一种多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物及其应用
1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物及其应用。
背景技术：
2.阿尔茨海默病(alzheimer’s症，简称ad)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。研究表明ad患者的大脑内部发生了一系列变化，其中脑部主要的宏观变化是大脑皮质的普遍萎缩，神经细胞常出现神经原纤维缠结呈双股螺旋状丝，淀粉样蛋白在细胞外沉积而形成的老年斑常出现在海马回和额叶皮质以及基底节、丘脑、小脑也有发现，但准确的病因迄今未明。
3.抗肿瘤药物至少包含抗肿瘤细胞本身的特征和抗肿瘤血管新生作用，穿心莲内酯衍生物ags-30具有抗肿瘤细胞和抗肿瘤血管新生作用((1)zhuyun liu等phytomedicine 94(2022)153824.(2)jingjing li等biochem pharmacol 2020,171,113694.)，因此穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性是值得关注的，本发明希望在这些方面取得突破性进展。
技术实现要素：
4.本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
5.本发明提供一种多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：为式(i-1)、(i-2)、(i-3)所示的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，
[0006][0007]
其中，
[0008]
x1、x2、x3、y1、y2、y3可以为o、nr
16
、r
16n+r17
(季铵盐)、s(o)n、r
17s+
(锍盐)中的一种，n＝0,1,或2；
[0009]
r1可以通过n与x1中的o或n相连；
[0010]
r1可以通过o与x1中的n相连；
[0011]
虚线表示12，13，14，15-位之间可以有1个或2个双键；
[0012]
式(i-1)和式(i-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构，当y1、y2为空时，式(i-2)不
存在；
[0013]
式(i-1)和式(i-3)是beckmann重排，即当y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，即当y1、y2、y3＝o不同反应方向的产物；
[0014]
式(i-3)中x
2-r
12
可以与y3连接形成桥环；
[0015]
a环可以是六元环、七元环、或八元环；
[0016]
当a环是六元环(y1、y2、y3为空)，8,17-环外双键与3α-oh、3α-酰氧基和3-羰基不同时存在；
[0017]r1-x1可以和c15-h消除形成c14,c15之间双键，加上c12,c13之间的双键，形成两个双键的结构骨架，所述骨架为cas 1032910-41-0；
[0018]r1-x1可以和c11、c12、c13之间消除并双键迁移，形成c13,c14双键和c11,c12之间双键的结构骨架，所述骨架为穿心莲丁素cas 134418-28-3、42895-58-9骨架；
[0019]
14-位脱羟基双键迁移至c13-c14双键形成14-去氧穿心莲内酯骨架，所述结构骨架为cas 79233-15-1；
[0020]
r1可以为h、nr
16r17
、or
16
、烷烃基、含杂原子烷烃基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环，未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基；
[0021]
当r
1-x1是芳基醚，y1、y2、y3为空，且穿心莲内酯骨架其它位置不变时，8,17-双键与3α-羟基或3-羰基不同时存在；
[0022]r1-x1可以是氨基、胺基、肼基、基、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基、三唑(叠氮与烯或炔的产物)、四唑(叠氮与氰的产物)、胍、脒及其衍生物；
[0023]
当r
1-x1是氨基、胺基、无取代肼基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基，穿心莲内酯骨架其它结构不变时，3α-oh和19-oh不同时存在；
[0024]
当7,8-双键或8,9-双键，且穿心莲内酯骨架其它结构不变时，r
1-x1不是氨基、胺基、无取代肼基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基；
[0025]
r1可以和来源于x1的r
16
或r
17
成环；
[0026]r10
、r
11
、r
12
或r
10
、r
11
、r
15
可以和来源于y1、y2、y3或x2、x3的r
16
或r
17
成环；
[0027]
r2、r3、r
10
、r
11
可以单独或同时为h、or
18
(同碳上相同时为羰基或为o上取代基相同或不同的o-缩酮)、f、nr
19r20
(同碳上相同时为羰基或n上取代基相同或不同的n-缩酮)；
[0028]
当y1为空时，不存在(i-2)和(i-3)，r2、r3、或r2+r3可以与x2、r
10
、r
11
、r
12
或r
10
+r
11
形成环状结构；
[0029]
当y1为空时，r2+r3可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)碱；
[0030]
当r2+r3等于羰基、肟、腙，y1为空，式(i-2)和(i-3)不存在时，r1为芳基，x1为o、s、s(o)、s(o2)或n(r
16
)，r4、r
7-r
11
、r
13
、r
14
为h，r5和r6形成8,17-环外双键不会同时出现；
[0031]
当r2+r3等于肟、羰基和腙，不包括3-肟脱水穿心莲内酯，19-oh、19-硅醚和19-酰氧基(如吡啶-3-甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-硝基苯甲酰氧基、苯甲酰氧基、脯氨酰氧基、亮氨酰氧基、苯丙氨酰氧基、硫辛酰氧基)的3-肟脱水穿心莲内酯的beckmann重排产物，和3-氨基硫脲腙脱水穿心莲内酯；
[0032]r10
+r
11
可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)碱；
[0033]
当r
10
+r
11
等于羰基或肟，x
2-r
12
为h，y1为空，式(i-2)和(i-3)不存在时，式(i-1)中不包括19-醛脱水穿心莲内酯、19-肟脱水穿心莲内酯、和19-氨基硫脲腙脱水穿心莲内酯；
[0034]
r2、r3与r
13
、r
14
之间可以形成双键；
[0035]
r5可以和r6、r7或r8形成c8,c17双键，或r4和r5可以形成c7,c8双键，或r5和r9可以形成c8,c9双键；
[0036]
r5可以与r4，或r6、r7、r8，或r9之间成碳环、含氧杂环、含硫杂环、含氮杂环；
[0037]r17
是可以与s、n相连接的任意结构；
[0038]
r2～r
20
分别独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0039]
r4+r5为双键、穿心莲内酯骨架其它结构不变时，不能出现c12-c13双键和c14-c15双键；
[0040]
r4+r5为双键、穿心莲内酯骨架其它结构不变时，不能出现c11-c12双键和c13-c14双键；
[0041]
r4+r5或r9+r5为双键、17-位羟甲基或氨甲基或取代n-甲基时，不能出现14-去氧穿心莲内酯(即c13-c14双键、c11-c12是饱和键，cas 79233-15-1)骨架结构；
[0042]
r4+r5或r9+r5为双键时，穿心莲内酯骨架其它结构不变时，x1+r1不为14α-oh；
[0043]
当3-羰基形成肟时，脱水穿心莲内酯(cas 134418-28-3、42895-58-9)骨架的其它结构不变时，不能出现19-oh或19-otbs或19-酰氧基；
[0044]
当y1为nh，r2+r3、x2为o，r
10
、r
11
、r
13
、r
14
均为h时，且c14,c13为双键和c12,c11为双键时，式(i-1)中r5不与r6或r7或r8形成二取代环外双键；
[0045]
当y1、y2为空时，式(i-1)中r4+r5形成双键，同时x1+r1为oh，cr6r7r8为羟甲基或为取代氨/胺甲基时，a环的3-oh及其酰基化、19-羟甲基及其酰基化不能同时存在；
[0046]
当y1、y2为空时，式(i-1)中r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、或r8组成二取代环氧时，r
1-x1和r
12-x2不能为14-oh、14-otbs、14-oac、14-ocph3；
[0047]
对于式(i-1)，当c14,c13为双键、c12,c11为双键、c8,c17为二取代环外双键，a环是3-羰基形成的肟的beckmann重排产物时，y1为nh，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，x2+r
12
不为oh、otbs、三苯基甲基醚基、乙酰氧基；
[0048]
当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟时，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，不能同时出现r
12-x2为19-oh或19-otbs与r
1-x1为14α-oh或14α-otbs；
[0049]
当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟进一步与19-羟甲基形成五元环
异噁唑，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，r
1-x1不能为14α-oh或14α-otbs；
[0050]
当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟进一步与19-羟甲基形成n-乙酰化异噁唑五元环时，r2或r3与r
13
或r
14
形成双键，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，r
1-x1不能为14α-oh或14α-otbs；
[0051]
对于式(i-1)，当14-x
1-r1为β构型，x1为o，y1为nh，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2为oh、otbs、oac，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，a环发生的3-羰基的beckmann重排，r1不能为h、tbs、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；
[0052]
对于式(i-1)和式(i-2)，当x1、y1、y2为o，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2为oh、otbs、oac，r5与r6、r7、r8组成二取代双键或二取代8,17-环氧时，a环3-羰基发生的baeyer-villiger氧化，r1不能为h、tbs、4-硝基苯基、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；
[0053]
杂原子指的是o、n、s、p原子及其同位素；
[0054]
元素包括其所有同位素；
[0055]
c-c双键、c-n双键均可以有顺反异构；
[0056]
每个取代基自身可以有不同顺反异构和立体构型；
[0057]
手性中心存在r构型或s构型。
[0058]
作为本发明所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物的一种优选方案：为式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，
[0059][0060]
其中，
[0061]
(ii-1)和(ii-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构，当y1、y2为空时，式(ii-2)不存在；
[0062]
式(ii-1)和式(ii-3)是beckmann重排(y1、y2、y3＝nr
17
)或baeyer-villiger氧化(y1、y2、y3＝o)不同反应方向的产物；
[0063]
z环为喹啉环、异喹啉环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环、异噁唑环、异噻唑环或吡唑环、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基团；
[0064]r21
代表z环上1个或多个取代基；
[0065]r21
选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取
代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0066]r21
取代基内部或取代基之间或取代基与z环共同构成多环并环，这些环可以是芳香环或非芳香环，可以是杂环也可以是非杂环；
[0067]
与x1直接相连的环可以是碳环也可以是杂环，是芳香环或非芳香环。
[0068]
作为本发明所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物的一种优选方案：为式(iii-1)、(iii-2)和(iii-3)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，
[0069][0070]
其中，
[0071]
m,n为0～5的整数；
[0072]
w表示相邻位置引入两个取代基，当两个取代相连时形成并环的w环；
[0073]
w环可以是非芳香环或芳香环，非芳香杂环或芳香杂环；
[0074]r25
代表w环上0个或多个取代基；
[0075]
(iii-1)和(iii-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构；
[0076]
式(iii-1)和式(iii-3)是beckmann重排(y1、y2、y3＝nr
17
)或baeyer-villiger氧化(y1、y2、y3＝o)不同反应方向的产物；
[0077]
w环是芳香环时可以为喹啉环、异喹啉环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环、异噁唑环、异噻唑环或吡唑环、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基团；
[0078]r22
～r
26
分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基及其衍生物、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0079]r22
+r
23
、r
24
+r
25
独立或同时为o；
[0080]r26
取代基内部或取代基之间或取代基与w环共同构成多环并环，这些环可以是芳香环或非芳香环，可以是杂环也可以是非杂环；
[0081]
与n直接相连的环可以是碳环也可以是杂环，是芳香环或非芳香环。
[0082]
作为本发明所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物的一种优选方案：所述穿心莲内酯衍生物包括以下化合物中的一种或几种，
[0083]
[0084][0085]
本发明还提供所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备老年痴呆症药物中的应用。
[0086]
本发明还提供所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备癌症药物中的应用。
[0087]
本发明还提供所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在用于胆固醇或血脂代谢异常、糖尿病、肥胖症、心血管病变、免疫性疾病、炎症、parkinson症或神经障碍类疾病药物中的应用。
[0088]
本发明还提供包含所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0089]
本发明化合物的制备方法，包括如下关键步骤：
[0090]
(1)双键迁移
[0091][0092]
(2)14-位引入基团
[0093][0094]
(3)引入三元环
[0095][0096]
(4)3-羰基的beckmann重排或baeyer-villiger重排
[0097][0098]
(5)14位引入n、羟胺n、羟胺o
[0099][0100]
以上反应对穿心莲内酯及其衍生物的修饰可以独立进行或先后顺序进行。
[0101]
本发明的有益效果：本发明提供多个结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物及其新应用，特别是用于制备抗老年痴呆症的药物、抗肿瘤及其血管新生作用的药物。
附图说明
[0102]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0103]
图1为zaf系列化合物在sh-sy5y细胞中对sappα分泌激活，βapp蛋白量及其sappα/βapp比例的影响(图中数字与化合物编号关系：27＝zaf-22；28＝zaf-12；29＝zaf-21；30＝zaf-9；31＝zaf-19；32＝zaf-8；33＝zaf-24；34＝zaf-13；35＝zaf-23；36＝zaf-10；37＝zaf-20；38＝zaf-11；ct：对照；andro：穿心莲内酯)。
具体实施方式
[0104]
表1化合物的抗肿瘤活性
[0105][0106]
表2化合物的抗肿瘤活性
[0107][0108]
[0109]
scoreboard:0～10％inhibition rate:o；10％～20％:+；20％～40％:++；40％～60％:+++；60％～80％:++++；80％～100％:+++++；
[0110]
表3化合物的抗肿瘤活性
[0111][0112][0113]
scoreboard:0～10％inhibition rate:o；10％～20％:+；20％～40％:++；40％～60％:+++；60％～80％:++++；80％～100％:+++++；
[0114]
表4化合物对应的1h nmr数据
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125][0126]
图1为zaf系列化合物在sh-sy5y细胞中对sappα分泌激活，βapp蛋白量及其sappα/
βapp比例的影响(图中数字与化合物编号关系：27＝zaf-22；28＝zaf-12；29＝zaf-21；30＝zaf-9；31＝zaf-19；32＝zaf-8；33＝zaf-24；34＝zaf-13；35＝zaf-23；36＝zaf-10；37＝zaf-20；38＝zaf-11；ct：对照；andro：穿心莲内酯)。
[0127]
本发明提供多个结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物及其新应用，特别是用于制备抗老年痴呆症的药物、抗肿瘤及其血管新生作用的药物，并可以用于胆固醇或血脂代谢异常、糖尿病、肥胖症、心血管病变、免疫性疾病、炎症、parkinson症或神经障碍类疾病。
[0128]
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
技术特征：
1.一种多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：为式(i-1)、(i-2)、(i-3)所示的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，其中，x1、x2、x3、y1、y2、y3可以为o、nr
16
、r
16
n
+
r
17
、s(o)
n
、r
17
s
+
中的一种，n＝0,1,或2；r1可以通过n与x1中的o或n相连；r1可以通过o与x1中的n相连；虚线表示12，13，14，15-位之间可以有1个或2个双键；式(i-1)和式(i-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构，当y1、y2为空时，式(i-2)不存在；式(i-1)和式(i-3)是beckmann重排，即当y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，即当y1、y2、y3＝o不同反应方向的产物；式(i-3)中x
2-r
12
可以与y3连接形成桥环；a环可以是六元环、七元环、或八元环；杂原子指的是o、n、s、p原子及其同位素；元素包括其所有同位素；c-c双键、c-n双键均可以有顺反异构；每个取代基自身可以有不同顺反异构和立体构型；手性中心存在r构型或s构型。2.根据权利要求1所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：当a环是六元环，y1、y2、y3为空，8,17-环外双键与3α-oh、3α-酰氧基和3-羰基不同时存在；r
1-x1可以和c15-h消除形成c14,c15之间双键，加上c12,c13之间的双键，形成两个双键的结构骨架；r
1-x1可以和c11、c12、c13之间消除并双键迁移，形成c13,c14双键和c11,c12之间双键的结构骨架；14-位脱羟基双键迁移至c13-c14双键形成14-去氧穿心莲内酯骨架；r1可以为h、nr
16
r
17
、or
16
、烷烃基、含杂原子烷烃基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环，未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基；当r
1-x1是芳基醚，y1、y2、y3为空，且穿心莲内酯骨架其它位置不变时，8,17-双键与3α-羟基或3-羰基不同时存在；
r
1-x1可以是氨基、胺基、肼基、基、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基、三唑、四唑、胍、脒及其衍生物；当r
1-x1是氨基、胺基、无取代肼基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基，穿心莲内酯骨架其它结构不变时，3α-oh和19-oh不同时存在；当7,8-双键或8,9-双键，且穿心莲内酯骨架其它结构不变时，r
1-x1不是氨基、胺基、无取代肼基、哌嗪基、吗啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基；r1可以和来源于x1的r
16
或r
17
成环；r
10
、r
11
、r
12
或r
10
、r
11
、r
15
可以和来源于y1、y2、y3或x2、x3的r
16
或r
17
成环；r2、r3、r
10
、r
11
可以单独或同时为h、or
18
、f、nr
19
r
20
；当y1为空时，不存在(i-2)和(i-3)，r2、r3、或r2+r3可以与x2、r
10
、r
11
、r
12
或r
10
+r
11
形成环状结构；当y1为空时，r2+r3可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)碱；当r2+r3等于羰基、肟、腙，y1为空，式(i-2)和(i-3)不存在时，r1为芳基，x1为o、s、s(o)、s(o2)或n(r
16
)，r4、r
7-r
11
、r
13
、r
14
为h，r5和r6形成8,17-环外双键不会同时出现。3.根据权利要求1所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：当r2+r3等于肟、羰基和腙，不包括3-肟脱水穿心莲内酯，19-oh、19-硅醚和19-酰氧基的3-肟脱水穿心莲内酯的beckmann重排产物，和3-氨基硫脲腙脱水穿心莲内酯；r
10
+r
11
可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)碱；当r
10
+r
11
等于羰基或肟，x
2-r
12
为h，y1为空，式(i-2)和(i-3)不存在时，式(i-1)中不包括19-醛脱水穿心莲内酯、19-肟脱水穿心莲内酯、和19-氨基硫脲腙脱水穿心莲内酯；r2、r3与r
13
、r
14
之间可以形成双键；r5可以和r6、r7或r8形成c8,c17双键，或r4和r5可以形成c7,c8双键，或r5和r9可以形成c8,c9双键；r5可以与r4，或r6、r7、r8，或r9之间成碳环、含氧杂环、含硫杂环、含氮杂环；r
17
是可以与s、n相连接的任意结构；r2～r
20
分别独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；r4+r5为双键、穿心莲内酯骨架其它结构不变时，不能出现c12-c13双键和c14-c15双键；r4+r5为双键、穿心莲内酯骨架其它结构不变时，不能出现c11-c12双键和c13-c14双键；r4+r5或r9+r5为双键、17-位羟甲基或氨甲基或取代n-甲基时，不能出现14-去氧穿心莲内酯；
r4+r5或r9+r5为双键时，穿心莲内酯骨架其它结构不变时，x1+r1不为14α-oh；当3-羰基形成肟时，脱水穿心莲内酯骨架的其它结构不变时，不能出现19-oh或19-otbs或19-酰氧基；当y1为nh，r2+r3、x2为o，r
10
、r
11
、r
13
、r
14
均为h时，且c14,c13为双键和c12,c11为双键时，式(i-1)中r5不与r6或r7或r8形成二取代环外双键；当y1、y2为空时，式(i-1)中r4+r5形成双键，同时x1+r1为oh，cr6r7r8为羟甲基或为取代氨/胺甲基时，a环的3-oh及其酰基化、19-羟甲基及其酰基化不能同时存在；当y1、y2为空时，式(i-1)中r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、或r8组成二取代环氧时，r
1-x1和r
12-x2不能为14-oh、14-otbs、14-oac、14-ocph3。4.根据权利要求1所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：对于式(i-1)，当c14,c13为双键、c12,c11为双键、c8,c17为二取代环外双键，a环是3-羰基形成的肟的beckmann重排产物时，y1为nh，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，x2+r
12
不为oh、otbs、三苯基甲基醚基、乙酰氧基；当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟时，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，不能同时出现r
12-x2为19-oh或19-otbs与r
1-x1为14α-oh或14α-otbs；当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟进一步与19-羟甲基形成五元环异噁唑，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，r
1-x1不能为14α-oh或14α-otbs；当y1、y2为空时，式(i-1)中3-位羰基与羟胺形成肟进一步与19-羟甲基形成n-乙酰化异噁唑五元环时，r2或r3与r
13
或r
14
形成双键，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝h，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，r
1-x1不能为14α-oh或14α-otbs；对于式(i-1)，当14-x
1-r1为β构型，x1为o，y1为nh，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2为oh、otbs、oac，r5与r6、r7、r8组成二取代双键时，a环发生的3-羰基的beckmann重排，r1不能为h、tbs、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；对于式(i-1)和式(i-2)，当x1、y1、y2为o，r2+r3为羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2为oh、otbs、oac，r5与r6、r7、r8组成二取代双键或二取代8,17-环氧时，a环3-羰基发生的baeyer-villiger氧化，r1不能为h、tbs、4-硝基苯基、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：为式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，
其中，(ii-1)和(ii-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构，当y1、y2为空时，式(ii-2)不存在；式(ii-1)和式(ii-3)是beckmann重排，y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，y1、y2、y3＝o不同反应方向的产物；z环为喹啉环、异喹啉环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环、异噁唑环、异噻唑环或吡唑环、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基团；r
21
代表z环上1个或多个取代基；r
21
选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；r
21
取代基内部或取代基之间或取代基与z环共同构成多环并环，这些环可以是芳香环或非芳香环，可以是杂环也可以是非杂环；与x1直接相连的环可以是碳环也可以是杂环，是芳香环或非芳香环。6.根据权利要求1-4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：为式(iii-1)、(iii-2)和(iii-3)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种，
其中，m,n为0～5的整数；w表示相邻位置引入两个取代基，当两个取代相连时形成并环的w环；w环可以是非芳香环或芳香环，非芳香杂环或芳香杂环；r
25
代表w环上0个或多个取代基；(iii-1)和(iii-2)是当y1和y2为o、s、nr
17
时互变结构；式(iii-1)和式(iii-3)是beckmann重排，y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，y1、y2、y3＝o不同反应方向的产物；w环是芳香环时可以为喹啉环、异喹啉环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环、异噁唑环、异噻唑环或吡唑环、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基团；r
22
～r
26
分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基及其衍生物、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
环烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烃基、取代或非取代的c
3～6
环烯烃基、取代或非取代的c
3～6
杂环基、未取代或任意取代芳香烃基、未取代或任意取代杂环芳香烃基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代杂环芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烃基、未取代或任意取代杂环芳香烯基、羧基o连接的氨基酸、残基oh的o连接的氨基酸、α-氨基连接的氨基酸、β-氨基连接的氨基酸、其它位置氨基连接的氨基酸、s连接的氨基酸；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烃基，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸；r
22
+r
23
、r
24
+r
25
独立或同时为o；r
26
取代基内部或取代基之间或取代基与w环共同构成多环并环，这些环可以是芳香环或非芳香环，可以是杂环也可以是非杂环；与n直接相连的环可以是碳环也可以是杂环，是芳香环或非芳香环。7.根据权利要求1～4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物，其特征在于：所述穿心莲内酯衍生物包括以下化合物中的一种或几种，
8.要求1-4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备老年痴呆症药物中的应用。9.要求1-4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备癌症药物中的应用。
10.要求1-4中任一项所述的多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备胆固醇或血脂代谢异常、糖尿病、肥胖症、心血管病变、免疫性疾病、炎症、parkinson症或神经障碍类疾病药物中的应用。
技术总结
本发明一种多结构位置修饰的穿心莲内酯衍生物及其应用，特别是用于制备抗老年痴呆症的药物、抗肿瘤及其血管新生作用的药物，并可以用于胆固醇或血脂代谢异常、糖尿病、肥胖症、心血管病变、免疫性疾病、炎症、Parkinson症或神经障碍类疾病。神经障碍类疾病。神经障碍类疾病。
