一种多氟代苯甲醛的制备方法与流程
1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种多氟代苯甲醛的制备方法。
背景技术：
2.三氟苯甲醛是重要的精细化工中间体，可用于合成各种医药合液晶材料。例如2，4，5-三氟苯甲醛可用于合成降压药西他列汀，2，4，6-三氟苯甲醛可用于合成吉利德公司开发的hiv的药物bicteravir，而2，3，4-三氟苯甲醛可以合成多种2，3，4-三氟二苯乙炔类液晶化合物，也可用于合成喹诺酮类抗菌药如氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星等广泛使用的沙星类抗生素。现有技术中三氟苯甲醛制备存在反应路线长，转化率低等缺点。
技术实现要素：
3.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种多氟代苯甲醛的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
4.为实现上述目的及其他相关目的，本发明的一方面提供一种如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
5.1)将式i所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0006][0007]
其中，r1、r2、r3其中一个为氟，其余为氢；
[0008]
2)将步骤1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；
[0009][0010]
3)将步骤2)所提供式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0011][0012]
4)将步骤3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0013][0014]
本发明另一方面提供一种如式iv所示的多氟代苯甲醛，采用本发明前述的制备方法制备获得。
[0015]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0016]
本发明提供了一种全新的多氟代苯甲醛的制备方法，采用易购得的化工原料，采用反应路线简短，经过一系列绿环保且安全的反应工艺，反应定位性好，反应安全简单易操作，三废少，转化率高，具有普遍的适用性。
具体实施方式
[0017]
本发明发明人经过大量研究，提供了一种如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法，通过氯甲基化反应、水解反应、氟化反应制备获得，本发明获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性，在此基础上完成了本发明。
[0018]
其中，r1、r2、r3其中一个为氟，其余为氢。
[0019]
本发明第一方面提供一种如式iv所示的多氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0020]
1)将式i所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0021][0022]
其中，r1、r2、r3其中一个为氟，其余为氢；
[0023]
2)将步骤1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯再进行氯化反应，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯，
[0024][0025]
3)将步骤2)所提供式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0026][0027]
4)将步骤3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0028][0029]
本发明的一种实施例中，当r1为氟，r2、r3为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为2，6-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，6-二氯-3-氯甲基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-3-氟苄氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的
二氯氟苯为2，4-二氯-3-氟二氯苄(也可以命名为1，3-二氯-4-二氯甲基-2-氟苯)。所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，6-二氯-3-甲酰基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-3-氟苯甲醛)，所述式iv所示的多氟代苯甲醛为2，3，4-三氟苯甲醛；
[0030]
本发明的另一种实施例中，当r2为氟，r12、r3为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为2，4-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-氯甲基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-5-氟苄氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-氟二氯苄。所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-甲酰基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-5-氟苯甲醛)，所述式iv所示的多氟代苯甲醛为2，4，5-三氟苯甲醛。
[0031]
本发明的再一种实施例中，当r3为氟，r1、r2为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为3，5-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为3，5-二氯-2-氯甲基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-6-氟苄氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-6-氟二氯苄，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为3，5-二氯-2-甲酰基氟苯(也可以命名为2，4-二氯-6-氟苯甲醛)，所述
式iv所示的多氟代苯甲醛为2，4，6-三氟苯甲醛。
[0032]
本发明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法中，步骤1)是将式i所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯；
[0033][0034]
其中，r1、r2、r3其中一个为氟，其余为氢。
[0035]
本发明步骤1)中，所述的氯甲基化反应在多聚甲醛存在的条件下进行。多聚甲醛的分子式为ho-(ch2o)
n-h，n＝10-100。在一些实施例中，所述多聚甲醛与式i所示的取代的二氯氟苯的摩尔比例如可以为1-5：1、1-1.2：1、1.2-2：1、或2～5：1等。优选的，所述的多聚甲醛与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比为1.2-2：1。
[0036]
本发明步骤1)中，通常情况下，所述氯甲基化反应需要在一定温度和一定时间下进行。例如，所述氯甲基化反应温度例如可以为10-80℃、10-20℃、20-50℃、或50-80℃等。优选的，所述氯甲基化反应温度例如可以为20-50℃。所述氯甲基化反应反应时间为2～10小时。
[0037]
本发明步骤1)中，所述氯甲基化反应在氯化试剂存在的条件下进行，所述氯化试剂选自氯化氢气体和/或等。在一些实施例中，所述氯化试剂用量与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比例如可以为0.9-4：1、0.9-1.5：1、1.5-2.5：1、或2.5-4：1等。进一步的，当氯化试剂选自氯化氢时，氯甲基化反应在酸存在的条件下进行，所述的酸选自硫酸。
[0038]
本发明步骤1)中，所述氯甲基化反应在催化剂的条件下进行，催化剂选自无水氯化锌、六水合氯化锌、四甲基氯化铵中的一种或多种的组合。催化剂与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比可以为0.01-0.1：1、0.01-0.02：1、0.02-0.05：1、或0.05-0.1：1等。催化剂与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比优选为0.02-0.05：1。
[0039]
本发明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法中，步骤2)是将步骤1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯再进行氯化反应，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯，
[0040][0041]
步骤2)中，所述的氯化反应在存在的条件下进行。氯化反应可以采用光引发的方法，光引发氯化反应时，反应温度可以是30-60℃、30-40℃、40-50℃、或50-60℃等。氯
所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为3-10：1、3-4：1、4-6：1、或6-10：1等。优选的，所述甲酸的用量与式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为4-6：1。
[0048]
本发明步骤3)中，通常情况下，需要在一定温度下进行，所述水解反应的温度为100-150℃、100-115℃、115-135℃、或135-150℃等。优选的，所述水解反应的温度为115-135℃。反应时间例如可以为3～10小时、3～5小时、5～8小时、或8～10小时等。
[0049]
本发明步骤3)中，所述水解反应可以在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合。一些实施例中，所述相转移催化剂的用量与式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比可以为0.05-0.3：1、0.05-0.1：1、0.1-0.15：1、0.15-0.2：1、0.2-0.25：1、或0.25-0.3：1等。
[0050]
本发明步骤3)中，所述水解反应在惰性气体保护的条件下进行。惰性气体例如可以是氮气、氖气、氩气、氪气等中的一种或多种的组合。
[0051]
本发明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法中，将步骤4)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0052][0053]
本发明步骤4)中，所述的氟化反应在惰性气体氛围下进行；惰性气体例如可以是氮气、氖气、氩气、氪气中的一种或多种的组合。
[0054]
本发明步骤4)中，所述氟化反应中，还包括氟化钾；所述氟化钾与所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的摩尔比可以为2-5：1、2-3：1、4-5：1、或4-5：1等。
[0055]
本发明步骤4)中，所述氟化反应通常在一定温度下进行，所述反应温度为100-180℃、100-120℃、120-150℃、或150-180℃等。
[0056]
本发明步骤4)中，所述氟化反应中，还包括催化剂。所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、peg中的一种或多种的组合。在一些实施例中，所述催化剂与所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的重量比可以为0.001-0.1：1、0.001-0.01：1、0.01-0.05：1、或0.05-0.1：1等。
[0057]
本发明步骤4)中，还包括溶剂，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自1，3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、dmac、dmf、dmso、nmp、环丁砜、mibk、咪唑烷酮等中的一种或多种的组合。在一些实施例中，所述溶剂为所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯重量的0.5-10倍、0.5-3倍、3～8倍、8-10倍、0.5-2倍、2-5倍、5-8倍、或8-10倍
等。
[0058]
本发明另一方面提供一种如式iv所示的多氟代苯甲醛，采用如本发明第一方面所述的多氟代苯甲醛的制备方法制备获得。
[0059]
综上，本发明提供了一种全新的多氟代苯甲醛的制备方法，采用易购得的化工原料，采用反应路线简短，经过一系列绿环保且安全的反应工艺，反应定位性好，反应安全简单易操作，三废少，转化率高，具有普遍的适用性。
[0060]
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0061]
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
[0062]
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
[0063]
实施例1
[0064]
1)氯甲基化反应
[0065]
在20
±
3℃、氮气氛围下，将10g多聚甲醛、100g 77％h2so4和5g无水zncl2依次加入到反应瓶中，搅拌加入165g 2，6-二氯氟苯，升温至30～35℃。开始通氯化氢气体。1h后，分批次加入剩余的40g多聚甲醛和400g 77％h2so4。反应结束后，停止通氯化氢气体，降温至20
±
3℃，静置分液，上层有机相用盐水洗涤后浓缩精馏得186.6g，gc99.92％，收率87.4％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.624-7.663＝(m,1h，ar-h)，δ＝7.520-7.545(m,1h，ar-h)，δ＝4.872(s,2h,ch2)
[0066]
2)氯化反应
[0067]
将2，4-二氯-3-氟苄氯180g与二氯乙烷100g混合，加入1g催化剂aibn，加热搅拌至70-80℃；缓慢通入至饱和体系，反应16小时后检测2，4-二氯-3-氟二氯苄含量为49.6％。降温至室温氮气吹扫30分钟，精馏得到2，4-二氯-3-氟二氯苄105.1g以及原料2,4-二氯-3-氟苄氯80g。(氯化反应中收率50.2％，还可以算一个折算收率，即回收原料80g后的
收率，折算收率90.5％)
[0068]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.765-7.782＝(m,1h，ar-h)，δ＝7.638-7.654(m,1h，ar-h)，δ＝4.877(s,1h，ch)
[0069]
实施例2
[0070]
1)氯甲基化反应
[0071]
20
±
3℃、氮气氛围下，将12g多聚甲醛、100g 77％h2so4和9g六水合氯化锌依次加入到反应瓶中，搅拌加入165g 2，4-二氯氟苯，升温至30～35℃。开始通氯化氢气体。反应开始后分批次加入剩余的48g多聚甲醛和400g 77％h2so4。反应结束后，停止通氯化氢气体，降温至20
±
3℃，静置分液，上层有机相用盐水洗涤后浓缩精馏得183.0g，gc98.89％，收率85.7％。
[0072]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝7.872-7.889(d,1h，ar-h)，δ＝7.766-7.790(d,1h，ar-h)，δ＝4.802(s,2h，ch2)。
[0073]
2)氯化反应
[0074]
将2，4-二氯-5-氟苄氯180g中，加入1g催化剂aibn，加热搅拌至40-50℃；紫外荧光开启，并缓慢通入至饱和体系，反应20小时后检测2，4-二氯-5-氟二氯苄含量为51.7％。关闭紫外灯，降温至室温氮气吹扫30分钟，精馏得到2，4-二氯-5-氟二氯苄108.9g以及原料2,4-二氯-5-氟苄氯74g。同上回收原料(氯化反应收率52.1％，折算收率88.5％)。
[0075]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝7.885-7.901(d,1h,ar-h)，δ＝7.787-7.808(d,1h,ar-h)，δ＝4.822(s,1h,ch)
[0076]
实施例3
[0077]
1)氯甲基化反应
[0078]
将165g 3，5-二氯氟苯和40g多聚甲醛(1.3eq)加入反应瓶中，搅拌冰却至20℃左右，开始滴加130g(1.1eq)控制温度在20～30℃之间搅拌反应2小时。反应结束后在不断搅拌下，将反应液缓缓倒入冰水中，搅拌后静置分层，下层为黄有机相，减压蒸馏得蒸馏份179.5g，收率84.1％，gc检测含量99.28％。
[0079]1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.509-7.613(m,2h,ar-h),δ4.807(d,j＝1.2hz,2h,ch2)。
[0080]
2)氯化反应
[0081]
将2，4-二氯-6-氟苄氯180g中，加入1g催化剂aibn，加热搅拌至40-50℃；紫外荧光开启，并缓慢通入至饱和体系，反应18小时后gc取样检测2，4-二氯-6-氟二氯苄含量为
51.2％。关闭紫外灯，降温至室温氮气吹扫30分钟，蒸馏，得到2，4-二氯-6-氟二氯苄108.3g以及原料2,4-二氯-6-氟苄氯71g。(氯化反应中收率51.8％，折算收率85.6％)
[0082]
1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.527-7.621(m,2h,ar-h),δ4.819(d,j＝1.2hz,1h,ch)
[0083]
实施例4
[0084]
水解反应：
[0085]
室温(20
±
5℃)加入171g 2，4-二氯-3-氟二氯苄与6g醋酸锌，开启搅拌，油浴加热至120～130℃，维持在该温度下缓慢滴加水。反应结束，体系降至25
±
5℃，加入30g水洗一遍，下层有机相再用10％碳酸氢钠水溶液洗涤至ph约7～8。分液得有机相，浓缩后提纯，得到120.4g，gc含量99.96％，收率90.4％。
[0086]
核磁：1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝10.392-10.395(d，j＝0.8hz，1h,cho)，δ＝7.685-7.709(m，1h,ar-h)，δ＝7.440-7.480(m，1h,ar-h)。
[0087]
实施例5
[0088]
水解反应：
[0089]
将171g 2，4-二氯-3-氟二氯苄与7g二水醋酸锌放入四口烧瓶，升温达到130℃以上时，开始缓慢滴加水，保持130℃以上内温，约30min滴完。搅拌1小时后降温至25℃，反应液中加入100ml二氯乙烷和100ml水，搅拌洗涤半小时。分液取下层有机相，减压蒸馏，冷却馏出物，得白固体116.3g，gc:99.57％，收率87.4％。
[0090]
实施例6
[0091]
水解反应：
[0092]
将2，4-二氯-5-氟-二氯苄(149g，0.6mol，1.00eq)、3.4g无水氯化锌(0.041eq)室温下投入反应瓶中，氮气保护下开启搅拌，加热至125℃，开始滴加水，控温125℃～135℃滴加水，反应非常迅速，约需2-3h反应完。可停止反应，降温。搭好减压蒸馏装置，将产品蒸馏出来，产品为白晶体，重98.8g，gc含量99.94％，收率85.3％。
[0093]
核磁：1h nmr(dmso-d6，400mhz):δ10.226～10.172(m，1h，cho)，δ8.020～7.822(m，1h，ar-h)，δ7.794～7.651(m，1h，ar-h)。
[0094]
实施例7
[0095]
水解反应：
[0096]
投2，4-二氯-5-氟-二氯苄(149g，0.6mol，1.00eq)，二水乙酸锌8g，甲酸100g，开搅拌升温反应至100℃，反应至原料≤2％时，停止加热，自然冷却至室温，加入二氯乙烷萃取，二氯乙烷相水洗后蒸馏，得产物101.6g，gc检测99.28％，收率87.7％。
[0097]
实施例8
[0098]
水解反应：
[0099]
投2，4-二氯-6-氟-二氯苄(171g，0.7mol，1.00eq)和3.9g无水氯化锌(0.041eq)于四口反应瓶内，氮气保护，搅拌加热至115-125℃，控制内温≥115℃，向体系内缓慢滴加水，反应5小时。反应结束后降至室温加入乙酸乙酯60g搅拌，然后蒸馏去除溶剂和水，继续蒸馏得到白晶体，112.9g，gc检测99.53％，收率83.6％。
[0100]
实施例9
[0101]
水解反应：
[0102]
干燥反应容器中，氮气保护下加入2，4-二氯-6-氟-二氯苄(171g，0.7mol，1.00eq)，甲酸160g，无水氯化锌6g，四丁基溴化胺1g，加热至85～95℃反应。约5小时反应完毕，降至t温度为20～30℃，加入二氯乙烷150ml萃取，分出有机相，用水洗涤有机相，再用nahco3溶液洗至ph为中性，分离出有机相，脱去二氯乙烷蒸馏得产品117.8g，gc检测99.64％，收率87.2％。
[0103]
1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ10.247(s,1h,cho),δ7.678～7.748(m,2h,ar-h)。
[0104]
实施例10
[0105]
氟化反应
[0106]
制备2，3，4-三氟苯甲醛
[0107]
氮气保护下向反应瓶中依次加入氟化钾80g，四甲基氯化铵3.5g，dmf500g，搅拌温度150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-3-氟苯甲醛123g，搅拌加热，回流2小时。反应结束后冷却至室温，过滤后滤液直接蒸馏，得到2，4，5-三氟苯甲醛，无透明液体91.9g，gc含量99.01％，收率90.1％。1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝10.284(s，1h,cho)，δ＝7.671-7.729(m，1h,ar-h)，δ＝7.124-7.185(m，1h,ar-h)
[0108]
实施例11
[0109]
氟化反应
[0110]
制备2，3，4-三氟苯甲醛
[0111]
氮气保护下向反应瓶中依次加入氟化钾80g，四丁基溴化铵5.5g，环丁砜600g，搅拌升温至150-155℃，分批加入2，4-二氯-3-氟苯甲醛123g，150-155℃反应。反应结束后冷
却至室温(20～25℃)，过滤除去不溶物，滤液蒸馏，得到2，4，5-三氟苯甲醛，无透明液体92.3g，gc含量98.78％，收率90.5％。
[0112]
实施例12
[0113]
氟化反应
[0114]
制备2，4，5-三氟苯甲醛
[0115]
氮气保护下向反应瓶中依次加入氟化钾80g，四甲基氯化铵3g，dmf 500g，搅拌升温至150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-5-氟苯甲醛123g，搅拌加热回流2小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液蒸馏，得到2，4，5-三氟苯甲醛，无透明液体91.6g，gc含量98.90％，收率89.8％。
[0116]
1h nmr(dmso-d6，400mhz):δ10.135(d，1h，cho)，δ7.912～7.845(m，1h，ar-h)，δ7.843～7.775(m，1h，ar-h)
[0117]
实施例13
[0118]
氟化反应
[0119]
制备2，4，5-三氟苯甲醛
[0120]
氮气保护下，反应瓶中依次加入氟化钾90g，四丁基溴化铵5g，dmf 550g，搅拌温度150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-5-氟苯甲醛123g，搅拌加热，回流2小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液进行水蒸气蒸馏，得到2，4，5-三氟苯甲醛和水的混合液，分层后得到无透明液体93.8g，干燥后得92.5g产品，gc含量99.17％，收率90.7％。
[0121]
实施例14
[0122]
氟化反应
[0123]
制备2，4，6-三氟苯甲醛
[0124]
氮气保护下，反应瓶中依次加入氟化钾80g，四丁基氯化铵5.5g，环丁砜550g，搅拌升温至150-155℃，分批加入2，4-二氯-6-氟苯甲醛123g，搅拌加热，150-155℃反应2小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液加水进行水蒸气蒸馏，得到2，4，6-三氟苯甲醛，冷却得白固体93.1g，gc含量98.73％，收率91.3％。
[0125]
1h nmr(dmso，400mhz):δ10.138(s，1h，cho)，δ7.439～7.368(m，2h，ar-h)
[0126]
实施例15
[0127]
氟化反应
[0128]
制备2，4，6-三氟苯甲醛
[0129]
氮气保护下，反应瓶中依次加入氟化钾85g，四甲基氯化铵3.5g，dmf 600g，搅拌回流，分批加入2，4-二氯-6-氟苯甲醛123g，搅拌加热，回流2小时。反应结束后冷却至室温(～25℃)，过滤，滤液加水进行水蒸气蒸馏，馏出物冷却得到2，4，6-三氟苯甲醛94.0g，gc含量99.31％，收率92.2％。
[0130]
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
[0131]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
技术特征：
1.一种如式iv所示的多氟代苯甲醛的制备方法，包括：1)将式i所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯；其中，r1、r2、r3其中一个为氟，其余为氢；2)将步骤1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；3)将步骤2)所提供的式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；4)将步骤3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的氯甲基化反应在多聚甲醛存在的条件下进行，所述多聚甲醛与式i所示的取代的二氯氟苯的摩尔比为1-5：1；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应温度为10-80℃；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应在氯化试剂存在的条件下进行，所述氯化试剂选自氯化氢气体和/或。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的多聚甲醛与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比为1.2-2：1；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应温度为20-50℃；和/或，步骤1)中，所述氯化试剂用量与式i所示的取代的二氯氟苯摩尔比为0.9-4：1。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中，当氯化试剂选自氯化氢时，氯甲基化反应在酸存在的条件下进行，所述的酸选自硫酸；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应在催化剂的条件下进行，催化剂选自无水氯化锌、六水合氯化锌、四甲基氯化铵中的一种或多种的组合。5.如权利要求1所述的方法其特征在于，步骤2)中，所述的氯化反应在存在的条件下进行；和/或，所述氯化反应为光引发氯化反应和/或热引发氯化反应；优选的，所述光引发氯化反应的温度为30-60℃；所述热引发氯化反应的反应温度为70-100℃；和/或，所述氯化反应还包括催化剂，所述催化剂选自aibn或bpo；优选的，所述催化剂的用量为式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的1
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1％；和/或，所述氯化反应在溶剂或无溶剂条件下进行；当氯化反应包括溶剂时，所述溶剂选自三氟甲苯、对氯三氟甲苯、硝基苯、3，4-二氯三氟甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯乙烷中的一种或多种的组合；优选的，所述溶剂用量为式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的0.5-10倍；和/或，氯化反应中，当检测到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯含量为45％～55％时，停止反应。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述的水解反应在锌试剂存在的条件下进行，所述的锌试剂选自氯化锌、醋酸锌、二水合醋酸锌中的一种或多种的组合；和/或，步骤3)中，所述水解反应在水存在的条件下进行；和/或，步骤3)中，所述水解反应在甲酸存在的条件下进行。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述锌试剂的用量与式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.02-1：1；和/或，步骤3)中，所述水的用量与式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.9-2：1；和/或，步骤3)中，所述甲酸的用量与ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为3-10：1；和/或，步骤3)中，所述水解反应的温度为100-150℃；和/或，步骤3)中，所述水解反应可以在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合；和/或，步骤3)中，所述水解反应在惰性气体保护的条件下进行。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述锌试剂的用量与ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.03-0.08：1；
和/或，步骤3)中，所述水的用量与ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为1-1.5：1；和/或，步骤3)中，所述甲酸的用量与ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为4-6：1；和/或，步骤3)中，所述水解反应的温度为115-135℃；和/或，步骤3)中，所述相转移催化剂的用量与ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.05-0.3：1。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述的氟化反应在惰性气体氛围下进行；优选的，所述惰性气体选自氮气、氖气、氩气、氪气中的一种或多种的组合；和/或，步骤4)中，所述氟化反应中，还包括氟化钾；所述氟化钾与所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的摩尔比为2-5：1；和/或，步骤4)中，所述氟化反应的温度为100-180℃；和/或，步骤4)中，所述氟化反应中，还包括催化剂；所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、peg中的一种或多种的组合；优选的，所述催化剂与所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的重量比为0.001-0.1：1；和/或，步骤4)中，还包括溶剂，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自1，3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、dmac、dmf、dmso、nmp、环丁砜、mibk、咪唑烷酮中的一种或多种的组合；优选的，所述溶剂为所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯重量的0.5-10倍。10.如权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，当r1为氟，r2、r3为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为2，6-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，6-二氯-3-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-3-氟二氯苄，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，6-二氯-3-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛为2，3，4-三氟苯甲醛；和/或，当r2为氟，r12、r3为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为2，4-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-氟二氯苄，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-5-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛为2，4，5-三氟苯甲醛；和/或，当r3为氟，r1、r2为氢时，所述式i所示的取代的二氯氟苯为3，5-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯为3，5-二氯-2-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4-二氯-6-氟二氯苄，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯为3，5-二氯-2-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛为2，4，6-三氟苯甲醛。
技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种多氟代苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括：1)将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯；2)将步骤1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式II’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；3)将步骤2)所提供的式II’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式III所示甲酰基取代的二氯氟苯；4)将步骤2)所提供的式III所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式IV所示的多氟代苯甲醛。本发明的采用反应路线简短，转化率高，具有普遍的适用性。的适用性。
