一种哌柏西利杂质的制备方法与流程
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种哌柏西利杂质的制备方法。
背景技术：
2.哌柏西利，英文名为palbonix，由辉瑞(pfizer)公司开发的一种口服细胞周期素依赖性激酶(cdks)4和6抑制剂。cdks4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。在美国的获批适应证为用于激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌。其结构式如palbonix所示：
[0003][0004]
在哌柏西利的合成过程中会有杂质生成，杂质的存在会影响哌柏西利的纯度，还会带来非性的毒副作用。
[0005]
专利202010290291.8公开了一种帕布昔利布杂质，其结构如式i所示，其还公开了式i化合物的制备方法：步骤s1，准备2.0g帕布昔利布和50ml甲酸乙酯；步骤s2，将准备好的帕布昔利布加入甲酸乙酯中，搅拌下加热进行反应，反应温度为50℃～60℃，反应时间为20h～22h，在反应结束后，停止加热，使得反应溶液冷至室温；步骤s3，对反应溶液进行过滤，滤饼用40ml甲基叔丁醚淋洗，抽滤，滤饼于65℃减压干燥6h淡黄粉末状的帕布昔利布杂质。此工艺中甲酸乙酯的用量大，且甲酸乙酯的沸点54.70℃，在50℃～60℃
[0006]
下反应，蒸汽容易与空气形成爆炸性混合物，危险系数高，
[0007][0008]
因此，寻一条反应条件温和，操作过程安全、简便，且产品收率高、纯度高的适合工业化生产哌柏西利杂质的制备工艺仍是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
[0009]
鉴于现有技术的不足，发明人提供一种哌柏西利杂质的制备方法。
[0010]
该发明具体通过以下技术方案实现：
[0011]
一种哌柏西利杂质的制备方法，包括以下步骤：哌柏西利与甲酸溶液回流反应得哌柏西利杂质i，
[0012][0013]
优选地，所述哌柏西利与所述甲酸溶液的质量体积比为1:1～8，其中质量以g计，体积以ml计。
[0014]
进一步优选地，所述哌柏西利与所述甲酸溶液的质量体积比为1:2～5，其中质量以g计，体积以ml计。
[0015]
优选地，所述的甲酸溶液中甲酸含量范围为80％～99.5％。
[0016]
进一步优选地，所述的甲酸溶液中甲酸含量范围为88％～99％。
[0017]
优选地，所述反应时间为5～16小时。
[0018]
优选地，所述制备方法还包括后处理步骤，具体包括以下步骤：反应结束后降温，向反应溶液中加入水和二氯甲烷，萃取，收集有机相，水洗有机相至中性，有机相减压浓缩得哌柏西利杂质i粗品，用乙醇重结晶得哌柏西利杂质i精制品。
[0019]
优选地，所述的降温温度为10～30℃。
[0020]
优选地，所述的乙醇重结晶过程中哌柏西利杂质i粗品与乙醇的质量体积比为1：4～8，其中质量以g计，体积以ml计。
[0021]
优选地，所述的重结晶过程为哌柏西利杂质i粗品加入到乙醇中，加热回流，降温析晶，过滤干燥得哌柏西利杂质i精制品。
[0022]
优选地，所述降温析晶的温度为5～10℃。
[0023]
优选的，所述干燥的温度为50～60℃。
[0024]
经过核磁共振检测，哌柏西利杂质i具有如下结构：
[0025][0026]
表1核磁共振1h-nmr相关数据表
[0027][0028][0029]
表2核磁共振
13
c-nmr相关数据表
[0030][0031]
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
[0032]
1.工艺简单。本发明反应体系中仅有哌柏西利和甲酸溶液，制备工艺简单，易于后处理，利于工业应用。
[0033]
2.产品纯度高、收率高。本技术方案制备的哌柏西利杂质i的hplc纯度高达99.84％、收率高达96.35％。
附图说明
[0034]
图1实施例2制备的哌柏西利杂质i的hplc分析图谱。
具体实施方式
[0035]
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0036]
参考实施例：hplc分析检测方法
[0037]
谱柱：cshc18(4.6x250nm，5μm)
[0038]
柱温：35℃
[0039]
波长：220nm
[0040]
流速：1.0ml/min
[0041]
进样量：10μl
[0042]
流动相：a为0.03％高氯酸水溶液；b为0.03％高氯酸乙腈溶液
[0043]
洗脱梯度：
[0044]
时间a％b％08515207624256040402080452080468515558515
[0045]
实施例1
[0046]
将哌柏西利2g和甲酸溶液10ml(含量88％)加入到50ml反应瓶中，回流反应16小时，降温至10～15℃后加入20ml水和20ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用20mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体2.2g。向上述固体中加入10ml乙醇，加热至回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i 2.03g，总收率：95.62％，hplc纯度99.58％。
[0047]
实施例2
[0048]
将哌柏西利20g和甲酸溶液80ml(含量99％)加入到250ml反应瓶中，回流反应6小时，降温至15～20℃后加入150ml水和150ml二氯甲烷，搅拌25分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用200mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体22.5g。向上述固体中加入120ml乙醇，加热回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i 20.5g，总收率96.35％，hplc纯度99.84％。
[0049]
实施例3
[0050]
将哌柏西利10g和甲酸溶液10ml(含量95％)加入到100ml反应瓶中，回流反应10小时，降温至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用150mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体11.0g。向上述固体中
加入45ml乙醇，加热回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i10.17g，总收率95.71％，hplc纯度99.52％。
[0051]
实施例4
[0052]
将哌柏西利10g和甲酸溶液50ml(含量99.5％)加入到50ml反应瓶中，回流反应5小时，降温至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用150mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体10.8g。向上述固体中加入65ml乙醇，加热回流溶解后，降温至15～20℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i10.0g，总收率94.11％，hplc纯度99.47％。
[0053]
实施例5
[0054]
将哌柏西利10g和甲酸溶液80ml(含量90％)加入到250ml反应瓶中，回流反应5小时，降温至10～15℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用150mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体11.2g。向上述固体中加入80ml乙醇，加热回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i10.05g，总收率94.55％，hplc纯度99.31％。
[0055]
实施例6
[0056]
将哌柏西利10g和甲酸溶液100ml(含量80％)加入到250ml反应瓶中，回流反应10小时，降温至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用150mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体11.8g。向上述固体中加入120ml乙醇，加热回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i 9.85g，总收率92.65％，hplc纯度98.87％。
[0057]
实施例7
[0058]
将哌柏西利2g和甲酸溶液50ml(含量88％)加入到100ml反应瓶中，回流反应18小时，降温至30～35℃后加入50ml水和50ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，有机相再用50mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体2.2g。向上述固体中加入20ml乙醇，加热回流溶解后，降温至25～25℃析晶，抽滤，干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i1.94g，总收率91.36％，hplc纯度98.15％。
[0059]
对比实施例1
[0060]
将1.72g(0.009mol)edc、1.17g(0.009mol)hobt和0.83g(0.018mol)甲酸溶液(含量99％)加入到3.1g(0.007mol)哌柏西利的dmf溶液(8ml)中，室温搅拌反应，tlc检测哌柏西利反应完毕后，用制备柱分离得到哌柏西利杂质i 2.37g,收率71.95％，hplc纯度98.41％。
[0061]
对比实施例2
[0062]
将2.0g哌柏西利加入到50ml甲酸溶液(含量88％)，搅拌下加热进行反应，反应温度为50℃～60℃，反应时间为20h～22h，在反应结束后，停止加热，使得反应溶液冷至室温。对反应溶液进行过滤，滤饼用40ml甲基叔丁醚淋洗，抽滤，滤饼于65℃减压干燥6h，得1.47g淡黄粉末状的哌柏西利杂质，收率：69.31％，纯度93.47％。
[0063]
对比实施例3
[0064]
将哌柏西利10g和甲酸溶液100ml(含量50％)加入到50ml反应瓶中，回流反应5小时，降温至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分液，收集有机相，
有机相再用150mlх2次水洗，收集有机相，减压浓缩得到淡黄固体10.8g。向上述固体中加入65ml乙醇，加热回流溶解后，降温至5～10℃析晶，抽滤，50～60℃干燥得到淡黄固体哌柏西利杂质i 8.6g，总收率80.93％，hplc纯度98.26％。
技术特征：
1.一种哌柏西利杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：哌柏西利与甲酸溶液回流反应得哌柏西利杂质i，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述哌柏西利与所述甲酸溶液的质量体积比为1:1～8，其中质量以g计，体积以ml计。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述哌柏西利与所述甲酸溶液的质量体积比为1:2～5，其中质量以g计，体积以ml计。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲酸溶液中甲酸含量范围为80％～99.5％。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为5～16小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理步骤，具体包括以下步骤：反应结束后降温，向反应溶液中加入水和二氯甲烷，萃取，收集有机相，水洗有机相，有机相减压浓缩得哌柏西利杂质i粗品，用乙醇重结晶得哌柏西利杂质i精制品。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的降温温度为10～30℃。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇重结晶过程中哌柏西利杂质i粗品与乙醇的质量体积比为1：4～8，其中质量以g计，体积以ml计。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶过程为：哌柏西利杂质i粗品加入到乙醇中，加热回流，降温析晶，过滤干燥得哌柏西利杂质i精制品。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为5～10℃。
技术总结
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种哌柏西利杂质的制备方法，具体包括以下步骤：哌柏西利与甲酸溶液按照质量体积比1:1～8进行回流反应得哌柏西利杂质I，本工艺简单，本发明反应体系中仅有哌柏西利和甲酸溶液，制备工艺简单，后处理容易，利于工业应用；使用本工艺制备的产品纯度高，本技术方案制备的哌柏西利杂质的HPLC纯度高达99.84％；本工艺产品收率高达96.35％，适合工业生产。适合工业生产。
