一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法与流程
1.本技术涉及有机物合成的技术领域，更具体地说，它涉及一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法。
背景技术：
2.尼古丁广泛存在于茄科植物中，是烟草中含氮生物碱的主要成分，在烟叶中含量3-4％，可作为天然杀虫剂，也可用于戒烟药。另外,经过临床研究证明，尼古丁有望成为老年痴呆症、抑郁症等疾病的药物。
3.目前尼古丁主要来自于废烟草提取，从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物；同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁还会受到原材料，气候，土地资源以及周期等多方面因素的影响。
4.相关技术中,有的是以3-溴吡啶为原料来制备尼古丁,其反应式(1)如下:上述反应式(1)是以3-溴吡啶为起始原料，而3-溴吡啶的价格昂贵，且需要超低温(-78℃)的条件，实验条件苛刻，不适合工业化生产，且其产物是消旋体尼古丁。
5.有的以甲基锂为甲基源与尼古丁进行反应，可合成6-甲基尼古丁,其反应式(2)如下:上述反应式(2)中的反应需要无水条件，且在-70℃低温，条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不确定，难以分离得到高纯度的6-甲基尼古丁，实际生产价值不高。
6.还有的使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基尼古丁,其反应式(3)如下:上述反应式(3)中虽然可以获得不同位点的取代的甲基尼古丁,但是不同位点的甲基尼古丁仍然存在着相同的分离和选择性问题。
7.因此，为了提高合成尼古丁及其衍生物的产率和纯度，并降低工艺复杂性，提供一种全新的尼古丁及其衍生物的合成工艺路线是十分有必要的。
技术实现要素：
8.为了提高合成全新尼古丁及其衍生物的产率和纯度，降低成本，并且能够工业化生产，本技术提供一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法。
9.本技术提供的一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，采用如下的技术方案：一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，全新尼古丁的结构式p3所示化合物如下：其中，r为氢、甲基或乙基，且r在吡啶的2位、4位、5位或6位；包含一锅法合成化合物p2的步骤如下：将化合物p1溶解在第二溶剂中，加入第二碱和甲胺盐酸盐发生开环和亲核反应，然后加入还原剂还原得到化合物p2；所述化合物p2经过反应的到化合物p3。
10.通过采用上述技术方案，化合物p2合成中涉及了两步反应，中间无需进一步纯化，一锅法即可得到化合物p2；在本技术中，一锅法并不是简单的将多个反应进行合并的步骤，化合物p1能够实现开环、亲核加成及还原三步一锅法，且生成的亚胺中间体具有可控制终产物手性的潜力，为后续进一步优化目标产物p3提供底物，有利于提高目标产物的纯度；其中，一锅法是一种有机合成方法，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，在经济上和环境友好上较为有利。
11.优选地，所述第二碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或任意组合；所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂和亚胺还原酶中的一种；所述还原剂为亚胺还原酶时，在添加亚胺还原酶前，增加调节酸碱度到所述亚胺还原酶最适应ph值的步骤；所述化合物p1与甲胺盐酸盐的物质的量的比为1:(2-4)。
12.在一些方案中，所述第二碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合。
13.在一些方案中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或任意组合。
14.在一些方案中，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂和亚胺还原酶中的一种；所述还原剂为亚胺还原酶时，在添加亚胺还原酶前，增加调节酸碱度到所述亚胺还原酶最适应ph值的步骤。
15.在一些方案中，所述化合物p1与甲胺盐酸盐的物质的量的比为1:(2-4)。
16.通过采用上述技术方案，本技术以r取代得烟酸甲酯为原料，在第一碱的作用下与γ-丁内酯进行缩合反应得到化合物p1，然后化合物p1在第二碱和甲胺盐酸盐的作用下发
生开环，并被还原得到化合物p2，最后化合物p2发生卤代反应并在第三碱的作用下闭环，即可得到目标产物p3消旋尼古丁或其衍生物；相比于相关技术中的，消旋体尼古丁的生产条件苛刻，不适合工业化生产，并且其衍生物的甲基取代位置不确定，难以分离得到高纯度的消旋尼古丁衍生物，实际生产价值不高；在本技术中，本技术合成消旋尼古丁及其衍生物的路线中多个步骤产物不需要过多的纯化，简单处理即可进行下一步反应，操作简单，有多个步骤是采用一锅法的形式进行，且条件温和，无过高或过低温度反应，消旋尼古丁及其衍生物的产率和纯度都相对较高，降低了人力物力多方面的成本。
17.优选地，所述化合物p1添加在乙醇中，与甲胺盐酸盐和碳酸钾，在50-70℃反应7-9h后，低温条件下加入硼氢化钠，在室温下反应4-6h，得化合物p2。
18.在一些方案中，将1当量的所述化合物p1添加在乙醇中，与3当量的甲胺盐酸盐和4当量的碳酸钾，在50-70℃反应7-9h后，低温条件下加入1当量的硼氢化钠，在室温下反应4-6h，得化合物p2。
19.优选地，还包括一锅法合成化合物p3的步骤如下：将化合物p2溶于第三溶剂中与氯代试剂反应，反应完全后用第三碱调节ph，再加入ki发生环合反应得化合物p3。
20.优选地，所述第三碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合；所述第三溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃的一种或任意组合；所述化合物p2与氯代试剂的物质的量比为1:(3-5)。
21.在一些方案中，所述第三碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合。
22.在一些方案中，所述第三溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃的一种或任意组合。
23.在一些方案中，所述化合物p2与氯代试剂的物质的量比为1:(3-5)优选地，所述化合物p2在1,4-二氧六环中，与8n盐酸在90-100℃下搅拌反应2-4h，低温条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在90-100℃下，添加碘化钾反应得到化合物p3。
24.在一些方案中，将化合物p2在1,4-二氧六环中，与4当量的8n盐酸，在90-100℃下搅拌反应2-4h，低温条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在90-100℃下，0.1当量的碘化钾下反应得到化合物p3。
25.优选地，所述化合物p3的合成如下：所述化合物p1在乙醇溶剂中，在碳酸钾的作用下，与甲胺盐酸盐在50-70℃下反应完全后，在室温下与还原剂反应得的化合物p2；所述化合物p2在1,4-二氧六环中，与盐酸在90-100℃反应完全后，用碳酸钾调节
ph至8-10，再在碘化钾下，90-100℃反应得化合物p3。
26.优选地，所述化合物p1在乙醇中，与甲胺盐酸盐和碳酸钾，在60℃反应约8h后，约0℃条件下分批加入约1当量的硼氢化钠，在室温下反应约5h，得p2，无需进一步纯化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六环中，与8n盐酸，在95℃下搅拌反应3h，0℃条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在95℃下，添加碘化钾的条件下，反应得到化合物p3。
27.在一些方案中，约1当量的化合物p1在乙醇中，与约3当量的甲胺盐酸盐、和约4当量的碳酸钾，在约60℃反应约8h后，约0℃条件下分批加入约1当量的硼氢化钠，在室温下反应约5h，得p2，无需进一步纯化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六环中，与约4当量的约8n盐酸，在约95℃下搅拌反应约3h，约0℃条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在约95℃下，约0.1当量的添加碘化钾的条件下，反应得到化合物p3。
28.通过采用上述技术方案，化合物p2合成化合物p3的过程中同样涉及两个反应，中间无需进一步纯化，一锅法即可得到目标产物p3；且该步骤中，不容易发生两分子聚合产物，两分子聚合可能跟温度及投料量有关，聚合后就变成杂质了，降低了转化率及产率，即本技术有效的提高的化合物p3的产率。
29.优选地，还包括合成化合物p1的步骤如下：在第一溶剂中，r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯在第一碱的作用下发生缩合反应得化合物p1。
30.优选地，所述第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或任意组合；所述第一碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠一种或任意组合；r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯的物质的量之比为1:(1-2)。
31.在一些方案中，所述第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或任意组合；在一些方案中，所述第一碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠一种或任意组合；在一些方案中，r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯的物质的量之比为1:(1-2)。
32.除非特别声明或从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值均由术语约修饰。术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。
33.当一个化学基团通过一个键引向环的中心时，表示改化学基团可以再该环能够被取代的位置取代，如：
表示为式a、b、c、d：综上所述，本技术具有以下有益效果：1、本发明采用r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯为原料，廉价易得，同时将反应步骤浓缩成三步，提高产率和纯度的同时，缩短了工序，显著降低了消旋尼古丁及其衍生物的生产成本。
34.2、化合物p1能够实现开环、亲核加成及还原三步一锅法，且生成的亚胺中间体具有可控制终产物手性的潜力，为后续进一步优化目标产物p3提供底物，有利于提高目标产物的纯度。
35.3、本技术制备的目标产物p3的纯度不低于99％，且目标产物p3的产率不低于79％，具有合成步骤简单、易操作、高产率和反应条件温和的优点，产物纯度高，适用于工业化生产。
附图说明
36.图1是本技术实施例1中尼古丁的h-nmr谱图。
37.图2是本技术实施例1中化合物p1的ms谱图。
38.图3是本技术实施例1中尼古丁的ms谱图。
具体实施方式
39.以下结合附图和实施例对本技术作进一步详细说明。予以特殊说明的是：以下实施例中未注明具体条件者按照常规条件或制造商建议的条件进行，以下实施例中所用原料除特殊说明外均可来源于普通市售。
40.本发明消旋尼古丁及其衍生物的合成路线如下所示：实施例
41.实施例1本实施例的消旋尼古丁(p3)合成方法具体包括如下步骤：
步骤1)化合物p1的合成在0℃，n2保护下，称取8.61g的γ-丁内酯(100mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml四氢呋喃溶液，经搅拌使得γ-丁内酯溶解于四氢呋喃溶液中，待γ-丁内酯溶解后，再称取8.0g的60％含量的nah(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，nah经过五次分批添加；在0℃下反应0.5h；然后再称取13.71g的烟酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴锅，使得三口瓶升温至25℃反应4h，待反应完成后，将反应液过滤得到化合物p1。化合物p1的产量：17.68g，hplc纯度：96.5％；产率：92.5％。
42.ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0043]
步骤2)化合物p2的合成称取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分别加入16.20g的甲胺盐酸盐(240mmol)、44.23g的碳酸钾(320mmol)，加热至60℃反应8h；然后再冰浴降温至0℃，接着再向反应液中分批加入3.03g的硼氢化钠(80mmol)，其中，硼氢化钠经过五次分批添加；恢复室温下反应5h，最后将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，水洗，得化合物p2。
[0044]
ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；步骤3)消旋尼古丁(p3)的合成
将化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六环溶液中，然后再加入32ml的8n盐酸溶液，并在95℃下搅拌反应3h，反应完全后，再降温至0℃，添加k2co3溶液调节ph至9，然后再加入1.33g的碘化钾(8mmol)并在95℃下继续反应24h，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，再用饱和盐水洗，最后使得有机相浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化后得11.16g的目标产物p3，gc-ms检测纯度为99.5％。
[0045]
ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+；1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.50(d,j＝2.3hz,1h),8.46(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,2.0hz,1h),7.22(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),3.21(ddd,j＝9.7,8.1,2.2hz,1h),3.05(t,j＝8.4hz,1h),2.28(q,j＝9.1hz,1h),2.21
–
2.14(m,1h),2.13(s,3h),1.97
–
1.88(m,1h),1.80(dddd,j＝12.2,6.5,4.8,2.0hz,1h),1.73
–
1.65(m,1h)。
[0046]
其中，经计算，s2与s3两步骤合并收率为86％，s1、s2与s3三步总收率为79.55％。
[0047]
实施例2本实施例的尼古丁(p3)合成方法具体包括如下步骤：s1、在0℃，n2保护下，称取8.61g的γ-丁内酯(100mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml 1,4-二氧六环溶液，经搅拌使得γ-丁内酯溶解于1,4-二氧六环溶液中，待γ-丁内酯溶解后，再称取19.22g的叔丁醇钠(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，叔丁醇钠经过五次分批添加；在0℃下反应0.5h；然后再称取13.71g的烟酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴锅，使得三口瓶升温至25℃反4h，完成反应，将反应液过滤得到化合物p1，产量：17.62g，产率为92.2％；hplc纯度：96.3％。ms(esi,pos.ion)m/z:92.08[m+h]+；s2、称取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分别加入16.20g的甲胺盐酸盐(240mmol)、33.9g的碳酸钠(320mmol)，加热至60℃反应8h；然后再冰浴降温至0℃，接着再向反应液中分批加入氰基硼氢化钠(80mmol)，其中，氰基硼氢化钠根据反应剧烈情况添加，少量多次，经过五次分批添加；恢复室温下反应5h，最后将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，水洗，得化合物p2。ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+。
[0048]
s3、将化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六环溶液中，然后再加入32ml的8n盐酸溶液，并在95℃下搅拌反应3h，反应完全后，再降温至0℃，添加k2co3溶液调节ph至9，然后再加入1.2g的碘化钠(8mmol)并在95℃下继续反应24h，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，再用饱和盐水洗，最后使得有机相浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化后得11.16g的目标产物p3，gc-ms检测纯度为99.65％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+；其中，经计算，s2与s3两步骤合并收率为86.3％，s1、s2与s3三步骤总收率为79.52％。
[0049]
实施例3本实施例的尼古丁(p3)合成方法具体包括如下步骤：s1、在0℃，n2保护下，称取8.61g(100mmol)的γ-丁内酯添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml甲苯溶液，经搅拌使得γ-丁内酯溶解于甲苯溶液中，待γ-丁内酯溶解后，再称取10.80g的甲醇钠(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，甲醇钠经过五次
分批添加；在0℃下反应0.5h；然后再称取13.71g的烟酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴锅，使得三口瓶升温至25℃反4h，完成反应，将反应液过滤得到化合物p1，产量：17.78g，产率为93.04％，hplc纯度为96.6％。ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0050]
s2、称取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分别加入16.20g的甲胺盐酸盐(240mmol)、33.9g的碳酸钠(320mmol)，加热至60℃反应8h；然后再冰浴降温至0℃，接着再向反应液中分批加入氰基硼氢化钠(80mmol)，其中，氰基硼氢化钠经过五次分批添加；恢复室温下反应5h，最后将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，水洗，得化合物p2，ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；s3、将化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六环溶液中，然后再加入32ml的8n盐酸溶液，并在95℃下搅拌反应3h，反应完全后，再降温至0℃，添加k2co3溶液调节ph至9，然后再加入1.2g的碘化钠(8mmol)并在95℃下继续反应24h，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，再用饱和盐水洗，最后使得有机相浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化后得11.16g的目标产物p3，gc-ms检测纯度为99.58％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+。
[0051]
其中，经计算，s2与s3两步骤合并收率为86.3％，s1、s2与s3三步总收率为79.66％。
[0052]
实施例4本实施例的尼古丁(p3)合成方法具体包括如下步骤：s1、在0℃，n2保护下，称取12.92g的γ-丁内酯(150mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml四氢呋喃溶液，经搅拌使得γ-丁内酯溶解于四氢呋喃溶液中，待γ-丁内酯溶解后，再称取8.0g的60％含量的nah(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，nah经过五次分批添加；在0℃下反应0.5h；然后再称取13.71g的烟酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴锅，使得三口瓶升温至25℃反应4h，完成反应，将反应液过滤得到化合物p1，产量：17.72g，产率为92.7％；hplc纯度为96.1％；ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0053]
s2、称取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分别加入21.60g的甲胺盐酸盐(320mmol)、28.97g的碳酸钾(426.67mmol)，加热至60℃反应8h；然后再冰浴降温至0℃，接着再向反应液中分批加入3.03g的硼氢化钠(80mmol)，其中，硼氢化钠根据反应剧烈情况添加，少量多次，经过五次分批添加；恢复室温下反应5h，最后将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，水洗，得化合物p2，ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；s3、将化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六环溶液中，然后再加入32ml的8n盐酸溶液，并在95℃下搅拌反应3h，反应完全后，再降温至0℃，添加k2co3溶液调节ph至9，然后再加入1.33g的碘化钾(8mmol)并在95℃下继续反应24h，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂得到浓缩液，然后将浓缩液用ea萃取，再用饱和盐水洗，最后使得有机相浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化后得11.16g的目标产物p3，gc-ms检测纯度为99.6％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+。
[0054]
其中，经计算，s2与s3两步骤合并收率为86.4％，s1、s2与s3三步总收率为79.58％。
[0055]
本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。
技术特征：
1.一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，全新尼古丁的结构式p3所示化合物如下：其中，r为氢、甲基或乙基，且r在吡啶的2位、4位、5位或6位；其特征在于，包含一锅法合成化合物p2的步骤如下：将化合物p1溶解在第二溶剂中，加入第二碱和甲胺盐酸盐发生开环和亲核反应，然后加入还原剂还原得到化合物p2；和，所述化合物p2经过反应得到化合物p3。2.根据权利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合；任选的，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或任意组合；任选的，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂和亚胺还原酶中的一种；所述还原剂为亚胺还原酶时，在添加亚胺还原酶前，增加调节酸碱度到所述亚胺还原酶最适应ph值的步骤；任选的，所述化合物p1与甲胺盐酸盐的物质的量的比为1:(2-4)。3.根据权利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物p1添加在乙醇中，与甲胺盐酸盐和碳酸钾，在50-70℃反应7-9h后，低温条件下加入硼氢化钠，在室温下反应4-6h，得化合物p2。4.根据权利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，还包括一锅法合成化合物p3的步骤如下：将化合物p2溶于第三溶剂中与氯代试剂反应，反应完全后用第三碱调节ph，再加入ki发生环合反应得化合物p3。5.根据权利要求4所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述第三碱选自碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠的一种或任意组合；任选的，所述第三溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃的一种或任意组合；任选的，所述化合物p2与氯代试剂的物质的量比为1:(3-5)。6.根据权利要求4所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合
物p2在1,4-二氧六环中，与8n盐酸在90-100℃下搅拌反应2-4h，低温条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在90-100℃下，添加碘化钾反应得到化合物p3。7.根据权利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物p3的合成如下：所述化合物p1在乙醇溶剂中，在碳酸钾的作用下，与甲胺盐酸盐在50-70℃下反应完全后，在室温下与还原剂反应得的化合物p2；所述化合物p2在1,4-二氧六环中，与盐酸在90-100℃反应完全后，用碳酸钾调节ph至8-10，再在碘化钾下，90-100℃反应得化合物p3。8.根据权利要求7所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物p1在乙醇中，与甲胺盐酸盐和碳酸钾，在60℃反应约8h后，约0℃条件下分批加入约1当量的硼氢化钠，在室温下反应约5h，得p2，无需进一步纯化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六环中，与8n盐酸，在95℃下搅拌反应3h，0℃条件下用k2co3调节ph＝8-10，再在95℃下，添加碘化钾的条件下，反应得到化合物p3。9.根据权利要求1或4或7所述的方法，其特征在于，还包括合成化合物p1的步骤如下：在第一溶剂中，r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯在第一碱的作用下发生缩合反应得化合物p1。10.根据权利要求7所述的全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或任意组合；任选的，所述第一碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠一种或任意组合；任选的，r取代的烟酸甲酯和γ-丁内酯的物质的量之比为1:(1-2)。
技术总结
本申请涉及有机物合成的技术领域，具体公开了一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法，以R取代的烟酸酯和γ-丁内酯为原料，通过三步得到目标产物，目标产物的结构式如下：另外，本申请的制备方法具有合成步骤操作方便，且采用一锅法来制备，提高产率的同时，缩短了工序，显著降低了尼古丁及其衍生物的生产成本的优点。衍生物的生产成本的优点。
