一种α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法及其应用
一种
α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法及其应用
技术领域
1.本发明属于有机合成和药物合成技术领域，涉及一种α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法及其应用。
背景技术：
2.甘氨酸类衍生物广泛应用于医药、生物领域，在人类和动物体内中具有非常重要的生理功能，其不仅可参与蛋白质及与代谢有关的活性分子的合成，还具有包括肝脏解毒，胃肠道功能的紊乱，防止胃溃疡及预防关节炎等多重功效。然而，甘氨酸类衍生物在自然界中的含量及其有限，严重影响了其在药理学研究中的应用，因此通过化学方法合成甘氨酸类衍生物具有重要的研究意义。
3.醇在化学中无处不在，并且是许多天然产物和生物活性分子中的天然官能团。因此，利用含羟基化合物开发新的键断开和键形成过程的策略将实现分子多样性。在此，我们利用由醇制备的稳定的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺在可见光照射下通过自由基过程与甘氨酸衍生物偶联，提供多种非天然氨基酸和肽衍生物。该合成方法通过β-断裂对香紫苏内酯、β-蒎烯和樟脑等天然产物进行改造，对于从天然产物出发设计新型的防治植物真菌的药剂具有一定的启示。
技术实现要素：
4.发明目的：针对现有技术存在的上述技术问题，本发明旨在提供一种光催化的α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，以光催化代替格氏反应，实现在较温和条件下的自由基偶联反应。
5.为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案
6.本发明的技术方案之一，一种α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法，结构式为：
[0007][0008]
其中，ar为苯基、取代苯基或芳香杂环中的任何一种，r1、r2为各自独立的基团，r1为酯基、酰胺或多肽中的任何一种；r2为各种取代基。
[0009]
本发明的技术方案之二，上述α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法，将式(1)所示的甘氨酸类衍生物、式(2)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺以及光催化剂溶解于有机溶剂中，在可见光照射下，于60℃温度下反应6-10h，反应结束后，反应体系经分离纯化得到目标产物，即合成得到如式(3)所示α-取代的甘氨酸衍生物，反应式如下：
[0010][0011]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的甘氨酸
衍生物与式(2)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1∶0.5～1。
[0012]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于光催化剂为4czipn、ru(bpy)3cl2或ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)]pf6，优选为4czipn。
[0013]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于式(3)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺与光催化剂的摩尔比例为1∶0.05～0.1。
[0014]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于可见光为蓝光。
[0015]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于有机溶剂为二甲基亚砜。
[0016]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于反应体系进行分离纯化的步骤如下：反应体系中加入水及萃取剂二氯甲烷，萃取分层，分为水层和有机层，有机层用饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠进行干燥，干燥后的有机层进行减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸除溶剂，即制得目标产物。
[0017]
所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于洗脱剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10～50∶1。
[0018]
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种α-取代的甘氨酸衍生物在防治农业或林业的植物真菌的应用，所述植物真菌包括油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌。
[0019]
本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
[0020]
(1)本发明的合成方法具有原料稳定且易制备，反应条件温和，实验操作简单，化学选择性及官能团普适性好，是一种具有较好应用前景的绿化学合成方法。
[0021]
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌显示出较好的效果。
附图说明
[0022]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0023]
图1为α-取代的甘氨酸衍生物的结构式；
[0024]
图2-1为实施例制备的化合物3a的核磁共振氢谱图；
[0025]
图2-2为实施例制备的化合物3a的核磁共振碳谱图；
[0026]
图3-1为实施例制备的化合物3b的核磁共振氢谱图；
[0027]
图3-2为实施例制备的化合物3b的核磁共振碳谱图；
[0028]
图4-1为实施例制备的化合物3c的核磁共振氢谱图；
[0029]
图4-2为实施例制备的化合物3c的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0030]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例
对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0031]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0032]
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0033]
实施例1
[0034]
反应方程式如下：
[0035][0036]
将n-(4-甲苯)甘氨酸乙酯1(0.2mmol，2.0equiv.，38.6mg)，n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺2a(0.1mmol，39.7mg)、4czipn(5mol％，0.005mmol，4.0mg)和dmso(3ml，0.03m)依次添加到配有磁子的4ml透明玻璃小瓶中。用氮气鼓泡5分钟以去除氧气后，将小瓶密封并放置在蓝光下照射，于60℃的温度下反应。通过tlc监测反应混合物直到原料n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺2a被消耗。反应结束后，将反应用水(2ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，将干燥后的有机相真空浓缩，并通过柱谱纯化，得到产物3a。
[0037]
表征数据：黄油状物，(23.8mg，57％yield)；rf＝0.82(石油醚/乙酸乙酯，5∶1)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.99(d，j＝7.8hz，2h)，6.61(t，j＝7.8hz，2h)，4.28-3.90(m，4h)，2.25(s，3h)，1.80-1.50(m，6h)，1.49-1.33(m，4h)，1.27-1.19(m，3h)，1.07(s，3h)，1.04-0.96(m，2h)，0.94-0.87(m，6h)，0.84(s，3h)，0.83-0.77(m，2h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ173.9，173.7，145.6，145.3，129.8，129.7，127.6，127.5，114.2，114.2，65.3，64.1，60.4，60.3，56.0，55.9，50.1，47.0，41.9，41.9，40.6，40.5(2c)，38.3，38.2，34.8，33.3(2c)，33.1，21.7，21.6，20.4，19.3，18.6，18.3，18.2，18.1，15.7，15.4，14.3，8.7，8.3.hrms(esi，m/z)calcd for c
26h40
no2(m-h2o+h)
+
：398.3054，found：398.3044.
[0038]
实施例2：
[0039]
反应方程式如下：
[0040][0041]
将n-(4-甲苯)甘氨酸乙酯1(0.2mmol，2.0equiv.，38.6mg)，n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺2b(0.1mmol，29.9mg)、4czipn(5mol％，0.005mmol，4.0mg)和dmso(3ml，0.03m)依次添加到配有磁子的4ml透明玻璃小瓶中。用氮气鼓泡5分钟以去除氧气后，将小瓶密封并放置在蓝光下照射，于60℃的温度下反应。通过tlc监测反应混合物直到原料n-烷氧基邻苯二甲
酰亚胺2b被消耗。反应结束后，将反应用水(2ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，将干燥后的有机相真空浓缩，并通过柱谱纯化，得到产物3b。
[0042]
表征数据：黄油状物，(16.7mg，53％yield)；rf＝0.79(石油醚/乙酸乙酯，5∶1)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.00(d，j＝7.8hz，2h)，6.61(d，j＝7.8hz，2h)，5.69(s，2h)，4.12(m，3h)，2.25(s，3h)，1.98(m，7h)，1.24(t，j＝7.1hz，3h)，1.07(s，1h)，1.04(s，2h)，0.95(m，3h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ173.8，145.4，145.2，129.8，127.6，127.6，127.0，126.9(3c)，114.0(2c)，62.5，62.4，60.5，40.4，39.6，39.2，39.1，26.6(2c)，26.4，24.1，23.7，20.4，20.3，20.2(2c)，20.0，14.3(2c).hrms(esi，m/z)calcd for c
20h30
no2(m+h)
+
：316.2271，found：316.2270.
[0043]
实施例3：
[0044]
反应方程式如下：
[0045][0046]
将n-(4-甲苯)甘氨酸乙酯1(0.2mmol，2.0equiv.，38.6mg)，n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺2c(0.1mmol，31.5mg)、4czipn(5mol％，0.005mmol，4.0mg)和dmso(3ml，0.03m)依次添加到配有磁子的4ml透明玻璃小瓶中。用氮气鼓泡5分钟以去除氧气后，将小瓶密封并放置在蓝光下照射，于60℃的温度下反应。通过tlc监测反应混合物直到原料n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺2c被消耗。反应结束后，将反应用水(2ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，将干燥后的有机相真空浓缩，并通过柱谱纯化，得到产物3c。
[0047]
表征数据：黄油状物，(17.7mg，50％yield)；rf＝0.49(石油醚/乙酸乙酯，5∶1)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.07(m，1h)，7.00(m，2h)，6.61(m，1h)，4.17(m，j＝11.3hz，5h)，2.40-2.19(m，4h)，2.03-1.33(m，4h)，1.28-0.79(m，j＝18.3hz，12h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ174.0，173.7，173.5，173.4，161.2(2c)，144.5，144.3，144.2，129.9，129.8(2c)，128.0(2c)，127.8(2c)，114.3，114.0，113.9，66.7，66.4，66.1，66.0，62.1，62.0，61.7，61.4，60.6(2c)，60.5，51.4，50.9，49.1，48.5，47.7，47.6，46.9，46.4，46.2，46.1，45.9，44.7，36.1，35.8，35.3，31.9，26.9(2c)，26.4，25.2，24.4，24.0，23.9，22.1，20.7(2c)，20.4，19.8，18.5，18.2，17.4，16.9，16.4，14.3(2c)，14.2，14.1.hrms(esi，m/z)calcd for c
21h32
no4(m+h)
+
：362.2326，found：362.2329.
[0048]
实施例4：
[0049]
将实施例1-3制备的化合物3a-c进行生物活性测试实验，具体过程如下：
[0050]
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为草莓灰霉病菌、油菜菌核病菌、黄瓜病菌和水稻纹枯病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称pda)。pda培养基配方：马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000ml，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱
布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000ml，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
[0051]
实验方法：采用生长速率法。
[0052]
(1)先将2种植物真菌在pda平板上25℃培养3-6d左右待用；
[0053]
(2)将pda培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入250μl的10g/l浓度的待测化合物3a-c制成含50mg/l药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，啶酰菌胺(boscalid)作为阳性对照；
[0054]
(3)以无菌操作，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
[0055]
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
[0056]
(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)
×
100；
[0057]
(6)每个处理重复3次。
[0058]
测试结果见表1。
[0059]
表1α-取代的甘氨酸衍生物对四种农业致病真菌的抑制活性试验结果
[0060][0061]
实验组3a-c以及对照药剂啶酰菌胺的杀菌活性测定结果见表1。由表1的结果可见，50mg/l浓度时，化合物3a-c对4种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌有一定的抑制活性；其中化合物3c对油菜菌核病菌的抑制率为75.0％，部分化合物对水稻纹枯病菌抑制率在40％以上。
[0062]
本发明所述含有α-取代的甘氨酸衍生物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
[0063]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于将式(1)所示的甘氨酸衍生物、式(2)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺以及光催化剂溶解于有机溶剂中，在可见光照射下，于60℃的温度下反应6-10h，反应结束后，反应体系经分离纯化得到目标产物，即合成得到如式(3)所示α-取代的甘氨酸衍生物，反应式如下：2.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的甘氨酸衍生物与式(2)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1∶0.5～1。3.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于光催化剂为4czipn、ru(bpy)3cl2或ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)]pf6。4.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于式(2)所示的n-烷氧基邻苯二甲酰亚胺与光催化剂的摩尔比例为1∶0.05～0.1。5.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于可见光为蓝光。6.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于有机溶剂为二甲基亚砜。7.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于反应体系进行分离纯化的步骤如下：反应体系中加入水及萃取剂二氯甲烷，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠进行干燥，干燥后的有机层进行减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸除溶剂，即制得目标产物。8.根据权利要求6所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于洗脱剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10～50∶1。9.根据权利要求1所述的一种α-取代的甘氨酸衍生物在防治农业或林业的植物真菌的应用。10.根据权利要求9所述应用，其特征在于：所述植物真菌包括油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌。
技术总结
本发明公开了一种α-取代的甘氨酸衍生物的制备方法及其应用，所述α-取代的甘氨酸衍生物，其结构式为：其中，Ar为苯基、取代苯基或芳香杂环中的任何一种，R1、R2为各自独立的基团，R1为酯基、酰胺或多肽中的任何一种；R2为各种取代基。本发明以-烷氧基邻苯二甲酰亚胺为起始底物，通过可见光诱导的单电子转移(SET)过程，实现α-取代的甘氨酸衍生物的构建。本发明的合成方法具有原料稳定且易制备，反应条件温和，实验操作简单，化学选择性及官能团普适性好，是一种具有较好应用前景的绿化学合成方法。对所合成的部分化合物进行了生物活性测试，结果表明所制备的化合物对油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌有较好的抑制活性。菌核病菌和水稻纹枯病菌有较好的抑制活性。菌核病菌和水稻纹枯病菌有较好的抑制活性。
