氨基喹唑啉类化合物的制备方法与流程
1.本发明属于药物化学领域，涉及一种作为表皮生长因子(egfr)抑制剂的氨基喹唑啉类化合物的制备方法，具体涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其甲磺酸盐的制备方法。
背景技术：
[0002]
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如：vegfr、egfr、pdgfr、fgfr和erbb2)或非受体(如：c-src和bcr-abl)激酶。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有erbb-1(her1)，erbb-2(her2)，erbb-3(her3)，erbb-4(her4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括：ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白mapk的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白d1，从而导致dna合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。
[0003]
专利申请cn103102344公开了用于高增殖性疾病的氨基喹唑啉类化合物，其中，化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(式(ii)所示化合物)能有效抑制蛋白酪氨酸激酶，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。专利申请cn106588943公开了式(ii)所示化合物的二甲磺酸盐一水合物(式(i)所示化合物)。
[0004][0005]
上述专利同时公开了式(ii)所示化合物及式(i)所示化合物的制备方法：起始物料(a)在氢氧化钠作用下、在甲醇溶剂中经水解反应得到化合物(b)，然后经酚羟基亲核取代反应和氨基亲核取代反应得到式(ii)所示化合物，最后与甲磺酸成盐得到式(i)所示化合物；其合成路线如下所示。
[0006]
技术实现要素：
[0007]
发明人对上述式(ii)所示化合物的合成路线进行了研究，发现放大生产后，该路线方法的收率欠佳，且所述方法无法控制反应过程中具有基因毒性的1-溴-3-氯丙烷的残留量，导致产品不符合药品安全性的要求。
[0008]
为了解决上述问题，本发明对所述方法进行了优化，提供了一种更适合于工业化生产的制备方法。相比于cn 103102344和cn 106588943所公开的制备方法，本发明提供的制备方法，一方面，使化合物(ii)产率得到明显提高，且杂质含量可以控制在指定的质量标准范围内，如按照本发明的方法进行后处理，可以将具有基因毒性的1-溴-3-氯丙烷的残留量控制在规定限度以下；另一方面，本发明制备方法的后处理操作简便，对设备的要求低，生产过程更加安全可控，且简便。
[0009]
具体地，本发明涉及式(ii)所示化合物及式(i)所示化合物(即，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其磺酸盐)的制备方法。
[0010]
一方面，本发明涉及一种制备化合物(ii)的方法，
[0011][0012]
其中，所述制备化合物(ii)的方法包括如下步骤：
[0013]
在n-甲基吡咯烷酮溶剂中，化合物(iii)与化合物(iv)在催化剂1和碱2条件下进行取代反应，然后经过后处理得到化合物(ii)。
[0014]
在一些实施方案中，所述的催化剂1为碘化钾或四丁基碘化铵。
[0015]
在一些实施方案中，所述的碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或其组合。
[0016]
在一些实施方案中，所述的取代反应的温度为50℃～90℃；在另一些实施方案中，所述的取代反应的温度为70℃～90℃；在又一些实施方案中，所述的取代反应的温度为50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃。
[0017]
所述的取代反应的温度低于50℃时，反应时间过长、反应速率低、原料反应不完全，所述的取代反应的温度高于50℃时，反应时间大大缩短，且原料转化率高。
[0018]
在一些实施方案中，所述的催化剂1与化合物(iii)的投料摩尔比为1:1～3:1；在另一些实施方案中，所述的催化剂1与化合物(iii)的投料摩尔比为2:1～3:1；在又一些实施方案中，所述的催化剂1与化合物(iii)的投料摩尔比为1:1、2:1或3:1。
[0019]
在一些实施方案中，所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为1.5:1～6:1；在另一些实施方案中，所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为3:1～6:1；在另一些实施方案中，所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为3:1～4:1或6:1；在又一些实施方案中，所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为3.5:1～4:1；在又一些实施方案中，所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、5.0:1或6.0:1。
[0020]
在一些实施方案中，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.00:1～1.50:1；在一些实施方案中，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.15:1～3.0:1；在另一些实施方案中，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.15:1～1.50:1；在又一些实施方案中，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.00:1、1.05:1、1.15:1或1.25:1。
[0021]
在一些实施方案中，所述化合物(iii)与化合物(iv)在催化剂1和碱2条件下进行取代反应的反应时间为4～14h；在另一些实施方案中，所述化合物(iii)与化合物(iv)在催化剂1和碱2条件下进行取代反应的反应时间为4～6h；在另一些实施方案中，所述化合物(iii)与化合物(iv)在催化剂1和碱2条件下进行取代反应的反应时间为4h、6h、12h或14h。
[0022]
在一些实施方案中，所述的后处理包括：反应结束后，于反应液中加入水和丙酮使析出固体，然后经二氯甲烷溶解固体并水洗萃取，所得有机相浓缩后用丙酮打浆得到化合物(ii)。
[0023]
在一些实施方案中，所述的化合物(iii)由以下制备方法得到：
[0024][0025]
在n-甲基吡咯烷酮溶剂中，化合物(v)与1-溴-3-氯丙烷在碱1存在的条件下进行取代反应，得到化合物(iii)。
[0026]
在一些实施方案中，所述的碱1为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、七水合磷酸钾或其组合。
[0027]
在一些实施方案中，所述的取代反应的反应时间为14h～21h；在一些实施方案中，所述的取代反应的反应时间为14h,16h,17h,19.5h或21h。
[0028]
在一些实施方案中，所述的取代反应温度为0℃～20℃。在另一些实施方案中，所述的取代反应温度为5℃～15℃。在另一些实施方案中，所述的取代反应温度为5℃～10℃。在又一些实施方案中，所述的取代反应温度为0℃、5℃、10℃、15℃或20℃。
[0029]
在一些实施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比为2.0:1～3.5:1；在另一些实施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比为2.0:1～3.0:1；在又一些实施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比为2.0:1、2.5:1、3.0:1或3.5:1。
[0030]
在一些实施方案中，所述的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.0:1～3.5:1；在另一些实施方案中，所述的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.5:1～3.5:1；在另一些实施方案中，所述的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.5:1～3.0:1；在又一些实施方案中，所述的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1或3.5:1。
[0031]
在一些实施方案中，所述化合物(v)与1-溴-3-氯丙烷在碱1存在的条件下进行取代反应结束后，进一步包括后处理步骤：反应结束后，加水淬灭反应，搅拌并析出固体，所得固体用溶剂1，或溶剂2，或溶剂1和溶剂2的组合进行打浆得到纯化后的化合物(iii)。
[0032]
在一些实施方案中，所述的溶剂1和溶剂2各自独立地为乙醇或异丙醇。使用所述溶剂1和/或溶剂2进行打浆可控制基因毒性杂质1-溴-3-氯丙烷的残留量在规定限度以下。
[0033]
在一些实施方案中，所述的乙醇相对于化合物(v)的使用量为4ml/g～5ml/g。在另一些实施方案中，所述的乙醇相对于化合物(v)的使用量为4ml/g或5ml/g。在一些实施方案中，所述的异丙醇相对于化合物(v)的使用量为7ml/g～9ml/g。在另一些实施方案中，所述的异丙醇相对于化合物(v)的使用量为7ml/g,8ml/g或9ml/g。
[0034]
在一些实施方案中，所述打浆的次数为2次。
[0035]
本发明在研究中发现，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比小于2.0:1时，反应进行不完全；所述1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比》3.5:1时，1-溴-3-氯丙烷残留量增加，加大了去除难度。而通过对该步反应所得的粗品进行打浆，可控制1-溴-3-氯丙烷的残留量限度在28ppm以下，使产品符合安全要求。
[0036]
另一方面，本发明还涉及一种制备化合物(i)的方法，
[0037][0038]
其中，所述制备化合物(i)的方法包括如下步骤：
[0039]
在丙酮溶剂中，化合物(ii)与甲磺酸进行成盐反应，然后经过纯化得到化合物(i)。
[0040]
在一些实施方案中，所述的成盐反应是在加热条件下进行的，所述加热温度为45℃～65℃；在一些实施方案中，所述的成盐反应的加热温度为50℃～65℃；在一些实施方案中，所述的成盐反应的加热温度为50℃～56℃；在另一些实施方案中，所述的成盐反应的加热温度为50℃、56℃、60℃或65℃。在另一些实施方案中，所述的成盐反应是在回流条件下进行的，所述回流的温度为56℃。
[0041]
在一些实施方案中，所述的甲磺酸与化合物(ii)的投料摩尔比为2.3:1～2.9:1；在另一些实施方案中，所述的甲磺酸与化合物(ii)的投料摩尔比为2.4:1～2.9:1；在另一些实施方案中，所述的甲磺酸与化合物(ii)的投料摩尔比为2.4:1～2.6:1；在又一些实施方案中，所述的甲磺酸与化合物(ii)的投料摩尔比为2.3:1、2.4:1、2.5:1或2.9:1。
[0042]
在一些实施方案中，所述的丙酮溶剂相对于化合物(ii)的使用量为28ml/g～35ml/g；在另一些实施方案中，所述的丙酮溶剂相对于化合物(ii)的使用量为30ml/g～34ml/g；在又一些实施方案中，所述的丙酮溶剂相对于化合物(ii)的使用量为28ml/g、30ml/g、33.5ml/g或35ml/g。
[0043]
在一些实施方案中，所述的甲磺酸为稀释于丙酮溶液的甲磺酸丙酮溶液。
[0044]
在一些实施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮用量为3ml/g～7ml/g；在另一些实施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮用量为5ml/g～7ml/g；在又一些实施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮为3ml/g、5ml/g或7ml/g。
[0045]
又一方面，所述的化合物(i)可以通过以下步骤进一步纯化：
[0046]
步骤a)：在水中，所述的化合物(i)与活性炭进行脱得到脱的化合物(i)；
[0047]
步骤b)：在丙酮溶剂中，所述的脱的化合物(i)经重结晶得到纯化的化合物(i)。
[0048]
在一些实施方案中，所述的步骤a)的脱处理所需温度为55℃～70℃；在另一些实施方案中，所述的步骤a)的脱处理所需为60℃～70℃；在又一些实施方案中，所述的步骤a)的脱处理所需温度为55℃、60℃、65℃或70℃。
[0049]
在一些实施方案中，所述的步骤a)中水相对于化合物(i)的用量为2.5ml/g～4.0ml/g；在另一些实施方案中，所述的步骤a)中水相对于化合物(i)的用量为2.5ml/g、3.0ml/g、3.5ml/g或4ml/g。
[0050]
在一些实施方案中，所述的步骤a)中活性炭相对于化合物(i)的用量为0.05g/g～0.15g/g；在另一些实施方案中，所述的步骤a)中活性炭相对于化合物(i)的用量为0.08g/g～0.15g/g；在又一些实施方案中，所述的步骤a)中活性炭相对于化合物(i)的用量为
0.05g/g、0.08g/g、0.11g/g或0.15g/g。
[0051]
在一些实施方案中，所述的步骤a)中脱的时间为0～6h；在另一些实施方案中，所述的步骤a)中脱的时间为2～6h；在又一些实施方案中，所述的步骤a)中脱的时间为0h、0.5h、2h、3h、4h或6h。
[0052]
在一些实施方案中，所述的步骤b)中，丙酮溶剂相对于化合物(i)的用量为25ml/g～32ml/g；在另一些实施方案中，所述的步骤b)中，丙酮溶剂相对于化合物(i)的用量为25ml/g、30ml/g或32ml/g。
[0053]
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0054]
本发明的详细说明
[0055]
定义和一般术语
[0056]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0057]
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0058]
术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
[0059]
本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
[0060]
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0061]
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10～30℃；在一些实施方案中，室温是指15℃～35℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
[0062]
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/
‑”
是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，dl，和一个上限，du，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
[0063]
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(tlc)、高效液相谱法(hplc)、气相谱法(gc)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直
接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
[0064]
本发明中的术语“大约”是用于修饰一个上下相差10％的数值。在一些实施例中，“大约”用于修饰一个上下相差5％的数值。在另一些实施例中，“大约”用于修饰一个上下相差3％或2％或1％的数值。可以理解的是，“大约”修饰的数值误差范围是取决于其所修饰的数值的实际或合理的误差范围。
[0065]
本发明所述各步反应过程中，反应原料或其他试剂可以通过滴加的方式加入到反应体系中。所述各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度。
[0066]
本发明所述的“溶剂1”、“溶剂2”、“碱1”、“碱2”等表述，在“溶剂”或“碱”后面使用阿拉伯数字1、2、3
……
，仅仅是为了更好的区分各个步骤中使用的溶剂或碱，所使用的阿拉伯数字并无特殊含义。例如，溶剂1，包括所有适用于式(iii)所示化合物后处理的溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、环己烷或它们的任意组合。
[0067]
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
[0068]
本发明所述的各反应步骤的产物，在合适的条件下，可以通过重结晶的方式进行纯化。所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出结晶的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类，醚类，烷烃类，卤代烃类，酯类，酮类，芳烃类，乙腈，乙酸，水，dmf或它们的组合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，dmf，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氧六环，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它们的组合。
[0069]
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
[0070]
一般合成和检测方法
[0071]
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，以结构为准。
[0072]
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如阿拉丁试剂(上海)有限公司，上海凌凯医药科技有限
公司，上海德默医药科技有限公司，北京偶合科技有限公司，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从成都科龙化工试剂厂，台州海川化工有限公司，四川伟博科技发展有限公司，浙江普康化工有限公司购买得到。
[0073]
一般地，本发明所描述的方法能制备得到本发明如式(i)所示的化合物。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0074]
化合物的结构是通过核磁共振(1h-nmr、
13
c-nmr)来确定的。1h-nmr、
13
c-nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1h-nmr、
13
c-nmr的测定是用bruker ultrashield-400核磁共振谱仪和bruker avance iii hd 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)或者氘代dmso(dmso-d6)，用tms(0ppm)或氘代氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet of doubletof doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。
[0075]
ms的测定用agilen-6120 quadrupole lc/ms质谱仪；
[0076]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254硅胶板。
[0077]
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(shanghai accela company)、安耐吉公司(energy company)、百灵威公司(j&k)、成都艾尔泰公司(chengdu aiertai company)、天津阿法埃莎公司(alfa company)等公司，或者按照本领域已知的方法来合成。
[0078]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0079]
实施例中无特殊说明，反应温度为室温。
[0080]
实施例中的反应进程的监测用高效液相谱法(hplc)。其中，高效液相谱仪配备g1311b四元泵、g1329b自动采样器、g1316a tcc(柱温保持在30℃)和g1315d dad检测器。谱柱为agilentzorbax extend c18(规格为4.6
×
150mm,5μm)；流速为1.0ml/min；检测波长250nm；流动相及其梯度洗脱条件如表1-2所示：
[0081]
表1：hplc流动相及其梯度洗脱条件1
[0082][0083]
表2：hplc流动相及其梯度洗脱条件2
[0084][0085]
下面简写词的使用贯穿本发明：
[0086][0087]
具体实施方式
[0088]
本发明实施例公开了制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉及其甲磺酸盐的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，或者适当改进工艺参数来实现本发明的内容。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的保护范围中。本发明的方法已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明的技术。
[0089]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0090]
实施例
[0091]
实施例1：4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉
[0092][0093]
4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(原料1，即化合物(v))的合成方法参见专利cn103102344a实施例1步骤1～步骤6。
[0094]
示例1-18：
[0095]
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(投料量见表a)和适量1-溴-3-氯丙烷加入n-甲基吡咯烷酮(10ml/g)中，在一定温度下，加入适量七水合磷酸钾，反应一定时间。反应毕，取样送检hplc。经后处理得固体标题化合物。实验结果如表a所示。
[0096]
备注：其中所述的“10ml/g”是指每1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉中投入10ml的n-甲基吡咯烷酮。
[0097]
表a
[0098][0099][0100]
备注：表a中产物含量为反应毕，取样送检hplc显示的产物含量。
[0101]
示例19-23：
[0102]
考察不同溶剂的打浆后处理的影响。
[0103]
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(10g,31.28mmol)、1-溴-3-氯丙烷(2.0eq.)加入n-甲基吡咯烷酮(10ml/g)中，在10
±
5℃下，加入七水合磷酸钾(3.0eq.)，反应20h。反应毕，取样送检hplc。向反应体系中加入饮用水，加毕，控温25
±
5℃
搅拌30min后，离心得粗品。粗品经后处理得白固体，检测1-溴-3-氯丙烷含量(1-溴-3-氯丙烷含量需≤28ppm)。实验结果如表b所示。
[0104]
表b
[0105]
示例后处理方式1-溴-3-氯丙烷含量(ppm)示例195ml/g异丙醇打浆2次47.8示例207ml/g异丙醇打浆2次15.6示例219ml/g异丙醇打浆2次12.6示例224ml/g乙醇打浆2次4.7示例235ml/g乙醇打浆2次11.9
[0106]
备注：表b中所述的“x ml/g”是指相对于1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉，反应得到的粗品进行后处理所使用的溶剂量为xml。
[0107]
由表b可知，该实施例得到的粗品，经过4ml/g～5ml/g乙醇或7ml/g～9ml/g异丙醇打浆纯化处理，可控制该实施例纯品中的基因毒性杂质1-溴-3-氯丙烷的残留量在规定限度以下。
[0108]
示例24-33：
[0109]
考察不同碱的影响。
[0110]
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(2g,6.26mmol)和适量1-溴-3-氯丙烷加入n-甲基吡咯烷酮(20ml)中，在一定温度下，加入适量碱1，反应一定时间。反应毕，取样送检hplc。实验结果如表c所示。
[0111]
表c
[0112][0113]
备注：表c中产物含量为反应毕，取样送检hplc显示的产物含量。
[0114]
由表c可知，所述反应在碱存在的条件下进行。优选地，在碳酸碱如碳酸钾、磷酸碱如磷酸钾的存在，所述反应的产物含量可达80％以上。更优选地，使用k3po4·
7h2o在0～25℃室温条件下进行反应，产物含量可达到91％以上，且原料1剩余量少。
[0115]
示例34：
[0116]
向反应釜中加入n-甲基吡咯烷酮(1151.36kg)、1-溴-3-氯丙烷(115.36kg,732.72mol)，开启搅拌，再加入4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(111.95kg,350.17mol)，控制釜内温度10
±
5℃，投入七水合磷酸钾(355.04kg,1049.58mol)，反应20h后hplc监控至4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉
≤1.0％，反应结束。向反应体系中加入水(3360kg)，加毕，控温25
±
5℃搅拌30min后，离心得到标题化合物粗湿品1。
[0117]
后处理：向反应釜中加入无水乙醇(353.92kg)和标题化合物粗湿品1，控制温度在25
±
5℃搅拌3h后，离心、用无水乙醇(176.96kg)洗涤，得标题化合物粗湿品2。重复上述后处理得标题化合物湿品3，干燥至lod≤5.0％，得标题化合物121.73kg(收率：87.7％，纯度：98.59％)。
[0118]
实施例2：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉
[0119][0120]
示例1-22：
[0121]
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(5g,12.62mmol)、适量(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷盐酸盐(化合物(iv))、适量碘化钾和适量n,n-二异丙基乙胺加入n-甲基吡咯烷酮(3ml/g)中，在一定温度下，反应一段时间。反应毕，取样送检hplc。实验结果如表d所示。
[0122]
备注：其中所述的“3ml/g”是指每1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉中投入3ml的n-甲基吡咯烷酮。
[0123]
表d
[0124][0125]
备注：
[0126]
1)表d中产物含量为反应毕，取样送检hplc显示的产物含量；“/”表示不含有杂质。
[0127]
2)表d中杂质1在hplc中出峰时间为15.7min，rrt(杂质1的出峰时间相对产物出峰时间的比值)为1.36，hplc方法参照实施例中的反应进程的监测用高效液相谱法(hplc)。
[0128]
示例23-38：
[0129]
考察不同溶剂的影响。
[0130]
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(化合物(iii)5g,12.62mmol)、(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷盐酸盐(1.15eq)、碘化钾(2.0eq)和n,n-二异丙基乙胺(3.5eq)加入不同的溶剂(3ml/g)中，在75
±
5℃温度下，反应一段时间，取样送检hplc。实验结果如表e所示。
[0131]
表e
[0132][0133]
备注：1)表e中各物质含量为反应一定时间后取样送检hplc显示的各物质含量；“/”表示不含有。
[0134]
2)表e中杂质1在hplc中出峰时间为15.7min，rrt(杂质1的出峰时间相对产物出峰时间的比值)为1.36；杂质2表示rrt(杂质2的出峰时间相对产物出峰时间的比值)为0.94；hplc方法参照实施例中的反应进程的监测用高效液相谱法(hplc)。
[0135]
由表e可知，使用乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈作为溶剂，反应速率慢，原料转化率都比较低，反应杂质含量较高。使用n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，反应产生新的杂质2；使用n-甲基吡咯烷酮作为溶剂，反应时间较短，且原料转化率高，杂质含量少。且发明人进一步研究发现使用n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，所得产物在后续的成盐反应和精制过程中产生新的未知杂质3(杂质3的出峰时间相对产物出峰时间的比值为0.89)，且所述杂质3的含量大于0.1％，不符合未知杂质限度要求；而使用n-甲基吡咯烷酮作为溶剂则不会出现该杂质。
[0136]
示例39：
[0137]
向反应釜中加入n-甲基吡咯烷酮(352.00kg)、4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(110.00kg,277.64mol)、(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷盐酸盐(53.90kg,325.44mol)、碘化钾(92.40kg,556.63mol)、n,n-二异丙基乙胺(123.30kg,954.00mol)，升温至75
±
5℃开始计时，反应4h后开始hplc监控，待4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉含量≤1.0％时，反应结束。降温至25
±
5℃，加入水(3300.00kg)和丙酮(85.80kg)搅拌60min后离心、水洗涤、甩干得标题化合物粗湿品1。
[0138]
控制温度25
±
5℃，加入二氯甲烷(5247.00kg)溶解粗湿品1，搅拌30min后抽滤，控制温度25
±
5℃，滤液加入水(1320.00kg)继续搅拌30min，萃取分层得有机相，减压蒸馏至无明显馏分后，两次加入丙酮(103.40kg)蒸馏，控温50
±
5℃继续减蒸至无明显馏分后，检测二氯甲烷残留量≤1.5％，得标题化合物粗湿品2。投入丙酮(打浆)，继续搅拌，升高温度保持内温56
±
5℃回流开始计时，2h后，降至25
±
5℃，继续搅拌2h，离心、甩干，用丙酮(淋洗)洗涤，再离心、干燥得标题化合物112.59kg(收率：83.0％，纯度99.51％)。
[0139]
由前述内容可知，本发明制备工艺得到的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉的产率高，放大生产仍可达80％以上，而现有技术cn103102344中的方法为小试反应，且其产率仅为25％，可见，本发明的制备工艺显著提高了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉的产率。
[0140]
实施例3：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸盐一水合物
[0141][0142]
示例1-14：
[0143]
将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(2g,4.09mmol)加入适量的丙酮(溶剂a)中溶解，油浴锅加热升温至一定温度，溶解澄清后，滴加适量甲磺酸的丙酮(溶剂b)溶液，完毕后，继续油浴锅加热搅拌2h，然后降温至25
±
5℃，继续搅拌2h，离心、干燥，得粗品。实验结果如表f所示。
[0144]
表f
[0145][0146][0147]
备注：
[0148]
1)表f中产物含量为粗品送检hplc显示的产物含量。
[0149]
2)表f中所述的“x ml/g”是指每1g的原料4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉中投入xml的溶剂。
[0150]
示例15-34：
[0151]
将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环
[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(4g,8.18mmol)加入丙酮(33.5ml/g)中，56℃加热溶解澄清后，滴加甲磺酸(2.5eq)的丙酮(5ml/)溶液，完毕后，继续回流搅拌2h，然后降温至25
±
5℃，继续搅拌2h，离心、干燥，得粗品。将粗品加入适量纯化水中，升温至一定温度(脱所需温度)，溶解澄清后，加入适量活性炭脱一定时间，过滤，结晶，升温至60
±
5℃溶清后，滴加适量丙酮，滴加完毕后保温搅拌30min，然后梯度降温至25
±
5℃，保温搅拌2h，离心、干燥，得纯化后标题化合物。实验结果如表g所示。
[0152]
表g
[0153][0154]
备注：
[0155]
1)表g中所述的“x ml/g”是指每1g的粗品4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸盐一水合物中投入xml的溶剂。
[0156]
2)表中g所述的“y g/g”是指每1g的粗品4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸盐一水合物中投入yg的活性炭。
[0157]
3)表g中收率表示后处理步骤的目标产品相对于后处理前粗品的质量比例。
[0158]
示例35：
[0159]
向反应釜中加入丙酮(483.20kg)和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(18.20kg,37.2mol)，升温至56
±
5℃，溶解澄清后，滴加甲磺酸(9.18kg,95.5mol)的丙酮(71.00kg)溶液，完毕后，继续回流搅拌2h，然后降温至25
±
5℃，继续搅拌2h，离心、用丙酮(85.28kg)淋洗，干燥至lod含量≤2.0％，得粗品25.33kg(收率：97.3％)。
[0160]
向反应釜中加入纯化水(88.20kg)、粗品(25.20kg)，升温至60
±
5℃，溶解澄清后，加入活性炭(2.02kg)脱4h，经过滤器压滤到结晶釜中，用纯化水(12.60kg)洗管道并入结
晶釜，结晶釜内升温60
±
5℃溶清后，滴加丙酮(589.68kg)，滴加完毕后保温搅拌30min，然后缓慢降温至25
±
5℃，保温搅拌2h，离心、干燥至水分含量在2.5％～3.5％之间、丙酮含量≤5000ppm，得纯化后标题化合物为白粉末，21.98kg(纯化收率：87.2％；纯度：99.76％)。
[0161]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0162]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
技术特征：
1.一种制备化合物(ii)的方法，其中，所述制备化合物(ii)的方法包括如下步骤：在n-甲基吡咯烷酮溶剂中，化合物(iii)与化合物(iv)在催化剂1和碱2条件下进行取代反应，然后经过后处理得到化合物(ii)。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的催化剂1为碘化钾或四丁基碘化铵；所述的碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或其组合。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的取代反应的温度为50℃～90℃；优选地，所述取代反应的温度为70℃～90℃；更优选地，所述取代反应的温度为75℃。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的催化剂1与化合物(iii)的投料摩尔比为1:1～3:1；所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为3:1～6:1。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的催化剂1与化合物(iii)的投料摩尔比为2:1～3:1；所述的碱2与化合物(iii)的投料摩尔比为3:1～4:1或6:1。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.15:1～3.0:1；优选地，所述的化合物(iv)与化合物(iii)的投料摩尔比为1.15:1～1.50:1。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述取代反应的反应时间为4～14h；优选地，所述取代反应的反应时间为4～6h。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的后处理包括：反应结束后，于反应液中加入水和丙酮使析出固体，然后经二氯甲烷溶解固体并水洗萃取，所得有机相浓缩后用丙酮打浆得到化合物(ii)。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的化合物(iii)由以下制备方法得到：在n-甲基吡咯烷酮溶剂中，化合物(v)与1-溴-3-氯丙烷在碱1存在的条件下进行取代反应，得到化合物(iii)。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的碱1为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、七水合磷
酸钾或其组合。11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的取代反应温度为0℃～20℃；优选地，所述的取代反应温度为5℃～15℃；更优选地，所述的取代反应温度为5℃～10℃。12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比为2.0:1～3.5:1；优选地，所述的1-溴-3-氯丙烷与化合物(v)的投料摩尔比为2.0:1～3.0:1。13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.0:1～3.5:1；优选地，所述的碱1与化合物(v)的投料摩尔比为1.5:1～3.5:1。14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述取代反应结束后，进一步包括后处理步骤：反应结束后，加水淬灭反应，搅拌并析出固体，所得固体用溶剂1、溶剂2或其组合进行打浆得到纯化后的化合物(iii)，其中，所述的溶剂1和溶剂2各自独立地为乙醇或异丙醇。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的乙醇相对于化合物(v)的使用量为4ml/g～5ml/g；所述的异丙醇相对于化合物(v)的使用量为7ml/g～9ml/g。
技术总结
本发明属于药物化学领域，公开了一种氨基喹唑啉类化合物的制备方法，具体涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其甲磺酸盐的制备方法。本发明所提供的制备方法的原料成本低，条件温和，操作简单，安全可控，适合工业生产。适合工业生产。
