反应停（具有中枢抑制作用的药物）

反应停（具有中枢抑制作用的药物）

反应停 （具有中枢抑制作用的药物） 次浏览 | 2022.09.05 12:00:00 更新 来源 ：互联网 精选百科 本文由作者推荐 反应停具有中枢抑制作用的药物

反应停（Thalidomide），学名沙利度胺，又名酞咪脉啶酮、沙利窦迈、撒利多胺，是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，投入使用后不久，即出现了大量由沙利度胺造成的海豹肢症（Phocomelia）畸形胎儿。自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。

别名

酞咪脉啶酮、沙利窦迈、撒利多胺

通用名

沙利度胺

商用名

反应停

英文名

Thalidomide

化学名

α-苯酞茂二酰亚胺

分子式

C13H10N2O4

性状

淡黄色结晶性粉末

药品类别

精神抑制剂

适应症

麻风病、肿瘤等。

用法用量

每日100-200mg，分4次服。

不良反应

有严重的致畸作用，可引起新生儿短肢畸形综合症。

历史反应停

1953年，瑞士诺华制药有限公司的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰（Chemie Grünenthal）开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应。

1957年10月，反应停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。在美国，反应停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得机会进入美国市场。

1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反应停的安全性产生怀疑，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。由于这一事件，Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿。这一事件被称作反应停事件，该事件对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了至关重要的推动作用。

1965年，一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用（在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身），此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。进一步的研究显示，沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。

1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。 

在中国，反应停21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗，而江苏某制药厂仍在生产反应停。[1]

性质反应停的两种手性结构分子

反应停的成分名为沙利度胺（Thalidomide、Distaval） ，为谷氨酸衍生物。

主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺

分子式：C13H10N2O4 

性状：片剂，原料为淡黄色结晶性粉末，无臭无味，微溶于水。

熔点：269~274℃

药理毒理药理作用沙利度胺的药理研究

沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。尚有抗前列腺素、组胺及5－羟色胺作用等。 [2]

沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 

严重的感染，如痳疯病会导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血中浓度上升。TNF-α是身体的化学调节物质，会增强罹癌病患的浪费过程。而Thalidomide 会减少 TNF-α 的血中浓度，而药物对于麻风结节性红斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的反应也可能是因为这个机转而起。 

药物相互作用

环孢素与沙利度胺对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用，发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。

毒理

据2010年3月12日的《科学》杂志报道说，在一项可能会带来较为安全的thalidomide另选药物开发的研究中，日本的研究人员如今发现了thalidomide是如何使发育中的肢体发生畸变的。尽管科学家们曾经提出过许多的假说，但该药的作用机制在此之前一直是一个谜。用斑马鱼和小鸡作为动物模型，Takumi Ito及其同僚发现，thalidomide会与蛋白质cereblon结合。这种相互作用会抑制cereblon的酶活性，而这种活性对肢体的发育是重要的。文章的作者提出，有可能设计出可避免这种效应的thalidomide的衍生物。

适应症痳疯结节性红斑痳疯结节性红斑反应停

沙利度胺（Thalidomide）有强力的抗炎作用，可以帮助 ENL 的病人。

日光性皮炎

沙利度胺也被发现对于日光性皮炎（actinic prurigo）这个自体免疫皮肤疾病有疗效。也曾被用于儿童慢性水疱性疾病（chronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周围神经炎（Peripheral neuritis）限制了它的用途。

黄斑退化

沙利度胺因为有抑制血管新生的能力，所以可能可以用于黄斑退化（macular degeneration）和其他相关疾病。虽然有更好且更便宜的药物可以对抗爱滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposi's Sarcoma），但 Thalidomide 对于此疾病还是有帮助。

多发性骨髓瘤

因为 Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的单一制剂已经在人体试验对抗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。有许多的研究已经证实 Thalidomide 跟地塞米松合用可以有效提高多发性骨髓瘤的存活率。目前被新诊断出来的多发性骨髓瘤病患，通常会用沙利度胺、Dexamethasone 跟Melphalan 的合并疗法来治疗，可以提高 60-70% 的反应率。

骨髓移植

20世纪末开始，由于发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。 

用法用量

口服：每日100-200mg，分４次服。

对严重反应者，可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。

对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。

不良反应

本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。

致畸作用

反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。

有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后34一38天（受孕第20一24天）服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一45天服药，可引起心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致；但在停经50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。

反应停事件因母亲妊娠期间服用反应停出生畸形的儿童

1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形。1961年10月，在原西德妇科学术会议上，有三名医生分别报告发现很婴儿有类似的畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的发生。

从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区（包括台湾省）共报告了海豹胎1万余例，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。反应停所造成的胎儿畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件，至21世纪仍有法律纠纷。反应停是第一个被明确为人类致畸的药物。根据统计，仅在德国，当时有约5000名新生婴儿因为母亲服用沙利度胺而导致先天畸形，只有约2800名幸存了下来。

2012年8月31号，德国西部城市施托尔贝格揭幕了一座名为“生病的孩子”的铜像，铜像造型是一个四肢畸形的儿童。制作铜像的约5000欧元费用由德国制药商格兰泰公司支付。格兰泰公司也借此机会50年来第一次向其产品沙利度胺的受害人道歉。

参考资料