骨髓增生异常综合征（异质性克隆性疾患）

骨髓增生异常综合征（异质性克隆性疾患）

骨髓增生异常综合征 （异质性克隆性疾患） 次浏览 | 2022.09.06 12:28:45 更新 来源 ：互联网 精选百科 本文由作者推荐 骨髓增生异常综合征异质性克隆性疾患

德胜门中医院血液科指出骨髓增生异常综合征是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。其具体临床表现为贫血，可伴有感染或出血，部分病人可无症状。部分患者可有肝，脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。多数MDS病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并最终都会发展成为AML，但是不同亚型转白率也不同，某些患者的生物学特征是相对惰性的，病程较长，转白率很低。在MDS定义明确后，诊断和分型中主要难点在那些外周血和骨髓原始细胞不增多病例上，尤其当病态造血不显著时，不能获得足够细胞分析可能的疾病过程。

中文名

骨髓增生异常综合征

英文名

Myelodysplastic Syndromes，MDS

主要症状

贫血，出血

主要病因

病因不明

传染性

无传染性

病症简介

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia)，导致无效造血以及恶性转化危险性增高，[3]主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化，MDS发病率约10/10万～12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50%～70%，男女之比为2：1。MDS30%～60%转化为白血病，其死亡原因除白血病之外，多数由于感染、出血，尤其是颅内出血。

疾病原因发病原因骨髓增生异常综合征

MDS发病原因尚未明了，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生，业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS，但从细胞培养，细胞遗传学，分子生物学及临床研究均证实，MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病，其发病原因与白血病类似，目前已经证明，至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致，亦有实验证明，MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变，抑癌基因缺失或表达异常等因素有关，涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因，Ras基因家族分为H，N，K三种，MDS患者中最常见的为N-ras基因突变，发生在12，13，61外显子处，突变后N-ras基因编码蛋白表达异常，干扰了细胞正常增生和分化信号，导致细胞增生和分化异常，亦有报告MDS患者p53，Rb抑癌基因表达异常，但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB，RAEB-T型患者中发生，在MDS早期RA，RAS中较少，提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

继发性MDS患者常有明显发病诱因，苯类芳香烃化合物，化疗药物尤其是烷化剂，放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生，此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

发病机制

MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干细胞损伤，用G6PD同工酶类型，X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化，X染色体失活分析等方法已确定大部分MDS是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病，因而不但髓系，红系，巨核系细胞受累，淋巴细胞系亦受影响，导致T，B细胞数量和功能异常，临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病，但在部分患者中其发病可仅局限在粒，红，巨核，巨噬祖细胞水平，仅有粒，红，巨核，巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累。

MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关，原癌基因活化包括基因过量表达，扩张，重排，易位，点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失，缺失，重排，突变，表达下降等，造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控，这种调控是通过其表达产物如生长因子，细胞表面受体，酪氨酸激酶类，ATP，胞质苏氨酸/丝氨酸类，核蛋白类等完成，这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤，如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常，会引起细胞增生分化的紊乱，导致MDS或其他疾病。

在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常，但仍可长期处于相对稳定阶段，此时患者临床病情稳定，仅有轻度贫血，白细胞，血小板减少，但当这一异常克隆进一步进展恶化时，此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血，染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常，生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血细胞进一步减少，反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生，形成骨髓过度增生伴有病态造血表现，过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径：一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡，骨髓可转为增生低下，临床表现为造血功能衰竭，为半数以上MDS患者死亡原因，另一种演变为急性白血病，由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病，仅极少数为急性淋巴细胞白血病，化疗效果差，常不易缓解，即使缓解，缓解期也短。

症状表现多见贫血

骨髓增生异常综合症的临床表现无特殊性，此病患者通常起病缓慢，少数患者具有起病急剧的特点，一般从发病开始转化为白血病，此病患者在一年之内约有50%以上会转化为白血病，其中有贫血患者占90%，此类型患者就会有面色苍白、乏力、活动后心悸、气短等特点；当老年人出现贫血后会使原有的慢性心、肺疾病加重，此时出现发热的患者会占50%，其中原因不明性发热占10%～15%，此时患者会表现为反复发生的感染及发热，其中感染部位会以呼吸道、肛门周围和泌尿系最多。

肢体部位出血

人们能够提前知晓骨髓增生异常综合症病人的症状表现，就会在自身有很多部位出血的情况及时来医院检查治疗，目前此病导致人们出血的患者就占20%，其中常见的出血部位包括呼吸道及消化道，有些患者也会有颅内出血，早期的出血症状较轻，大多是皮肤粘膜出血、牙龈出血或鼻衄;而女性患者就会有月经过多等表现，一旦病情到了晚期患者就会有出血趋势加重，而脑出血成为患者死亡的主要原因之一。

脾、肝肿大

提醒大家脾肝肿大几乎是每位骨髓增生异常综合症患者都会出现的症状，病人会偶尔发现左上腹有一肿块，有人认为脾大程度与病程有关，脾肋下每1CM代表一年病程;而且由于脾大，患者经常有腹部饱满或沉重压迫的感觉，对脾触之坚实，一般无压痛；但如脾增大太快，人们就会因脾局部梗死而发生局部疼痛，甚至可以听到摩擦音。

容易感染

人们得上骨髓增生异常综合症之后会因粒细胞减少和功能异常导致感染发生，病情初期比较稳定，患者多无严重的感染与发热，后期就比较容易合并感染;而且由于免疫力低下就会容引起潜在性脓疡以及化脓性关节炎、结核、绿脓杆菌性结膜炎、坏疽等不常见的感染；而且霉菌感染在后期较普遍，败血症也会成为疾病终末期的合并症和主要的死亡原因。

实验室检查骨髓增生异常综合征

一、血象

外周血全血细胞减少，其程度依不同分型而异。如难治性贫血（RA）以贫血为主，难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）或转变中的RAEB（RAEB－T）则常有明显的全血细胞减少。

二、骨髓象

大多数患者骨髓增生明显或极度活跃，少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红细胞体积大或呈卵园形，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。RA－S能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现Pelger-Huët 畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常，多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大，颗粒少。

骨髓活检在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，特别是粒系。若发现3～5个以上原粒与早粒聚集成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓“幼稚前体细胞异常定位”（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者，其向急性白血病转化可能性大，早期死亡率高。反之，则预后较好。

三、细胞遗传学研究

MDS是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。过去，采用标准的染色体技术，31～49％原发性MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有－7/del7q,+8,-5/del5q，和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得多，特别是－7／del7q和复合缺陷者，约72％转化为急性白血病，中数生存期短，预后差。[2]

骨髓增生异常综合征

四、体外骨髓培养的研究

MDS患者体外细胞培养中已发现的异常结果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生长；原始细胞祖细胞（BCP）部分病例生长，部分不生长；粒细胞－单核细胞集落（CFU－GM）生成率减少；CFU－GM之丛落／集落比例增加；液体与软琼脂培养中成熟障碍；幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位（BFU－E）和成熟红系祖细胞的集落形成单位（CFU－E）生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展，常可在体外骨髓培养中看到，如CFU－GM生成率进行性减少及丛落／集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。

五、其他

约20％血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。约80％患者抗碱血红蛋白（HbF）轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一，HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。

诊断

1986年全国关于MDS的讨论会提出下列诊断标准：

骨髓至少两系呈病态造血。外周血1系、2系或全血细胞减少，偶可白细胞增高，可见有核红细胞或巨大红细胞或其它病态造血现象。除外其他引起病态造血的疾病，如红白血病、M2b型急性非淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞贫血等。

FAB小组将MDS分为五型，标准如下：

一、难治性贫血（RA）

血象：贫血，偶有的患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血。网织红细胞减少。红细胞及粒细胞有病态造血现象。原始细胞无或＜1％。骨髓：增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞＜5％。

二、环形铁粒细胞性难治性贫血（RAS）：

骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所有有核细胞的15％以上，其他同RA。

三、难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）

血象：2系或全血细胞减少，多见粒系病态造血现象，原始细胞＜5％。

骨髓：增生明显活跃、粒系及红系都增生。3系都有病态造血现象，原始细胞Ⅰ型＋Ⅱ型为5％～20％。

四、慢性粒，单核细胞白血病（CMML）

血象：单核细胞绝对值＞1×109／L。粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞＜5％。

骨髓：同RAEB，原始细胞5％～20%。

五、转变中的RAEB（RAEB－T）：血象及骨髓似RAEB，但具有下述三种情况的任一种：①血中原始细胞75％；②骨髓中原始细胞20～30％；③幼稚细胞有Auer小体。

六、了解临床伤人病史，包括药物最后和化学试剂的接触史很重要，鉴别骨髓增生异常时尤其是原始细胞不高的病例，要考虑非克隆性疾病，若诊断困难可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。

治疗支持治疗

当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时，可输红细胞。RA和RA－S常因反复输血造成铁负荷增加。在有出血和感染时，可输入血小板和应用抗生素。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。

维生素治疗

部分RA－S对维生素B6治疗有效，200～500mg/日静滴，可使网织红细胞升高，输血量减少。[1]

肾上腺皮质激素

约10～15％MDS患者，应用肾上腺皮质激素治疗后，外周血细胞计数明显上升，但皮质激素治疗带来的易感染，血糖升高等副作用不容忽视。

分化诱导剂

MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，一些药物能诱导瘤细胞分化。目前常用的有1，25双羟维生素D3，2μg/d口服，用药至少12周。或用维生素D330～60万单位肌注，每日一次，8～28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙，故应严密监测血钙变化。13－顺式维甲酸在体外培养中有诱导分化作用，但临床应用不理想，国内多采用全反式维甲酸20mg每日三次口服。小剂量阿糖胞苷对髓性白血病有分化诱导作用，目前已用于MDS，特别是RAEB和RAEB－T，缓解率约30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视，约15％患者死亡与药物相关。[1]

雄激素

炔睾醇（danazol)是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持续2～4月，但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。

联合化疗

就多数MDS而言，常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗耐受性低，治疗疗效差，即使获得缓解，缓解期也短。若病人年龄小于50岁，处于RAEB－T临床状态好，可酌情用常规化疗。

骨髓移植

当年龄小于50岁，并处于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，医疗条件允许，可考虑进行同种异体骨髓移植。

预后

MDS是一种异质性疾病，各型间生存期差异较大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中数生存期常＜1年。感染、出血及向AML转化为主要死亡原因。

生活调理

1、注意营养：合理调配饮食，对肉类，蛋类，新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。

2、忌口，鸡属阳，动风。MDS虚实夹杂，邪毒内壅助火动风之品宜忌。特别是阴虚火旺，出血,痰湿交阻者尤要注意。

3、冬虫夏草炖鸭：冬虫夏草5g，鸭75g，生姜3片，黄酒5g，水200ml,适加盐油调味，文火炖两小时，饮汤食肉。治疗MDS气阴不足，神疲乏力，舌淡红，脉细者。

4、精神调理：肝气郁结与MDS的发病关系密切，有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激，因此提倡虚怀若谷，胸襟开阔，提高修养，在疾病调制的过程中易非常关键。

参考资料