_槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展

2024年4月2日发(作者：谢比尔)

国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

·

69

·

·综述·

槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展

*

杨英曹阳综述

【摘

张婷婷

△

朱焰曹霖审校

要】槲皮素是一种黄酮类植物雌激素。近年来，有关槲皮素的研究很多，其中在雌激素相关

性疾病研究最多,主要包括乳腺癌、骨质疏松、前列腺癌、宫颈癌等疾病。在这些疾病研究中，槲皮素主要表

现为诱导肿瘤细胞凋亡，调节破骨细胞分化，调控体内雌激素代谢，对肿瘤黏附、侵袭、血管形成各过程都

有影响。与其他黄酮类药物药理作用相比，槲皮素有其独特性。槲皮素在雌激素相关性疾病中的作用机制

呈多元化，大体概括为两方面：①抗氧化作用，诱导细胞凋亡，调控雌激素代谢。②雌激素受体（ER）调节作

用，调控ER下游许多底物及信号通路。

【关键词】槲皮素；雌激素类；受体，雌激素；抗氧化剂

ThePharmacologicActionsProgressionofQuercetinonEstrogenRelatedDiasYANGYing,CAO

Yang,ZHANGTing-ting,ZHUYan,yangHospitalofShanghaiUniversityofTCM,Shanghai

200437,China（YANGYing,CAOYang,ZHANGTing-ting）;ShanghaiInstituteofPlannedParenthood

Rearch，Shanghai200032,China（ZHUYan,CAOLin）

Correspondingauthor：ZHANGTing-ting,E-mail：tingting185@

【Abstract】ly,therehavemanyrearchesabout

quercetin,andmostofthemarerelatedwithestrogencorrelativedias,suchasbreastcancer,osteoporosis

andprostatecancer,edias,theremayhavemanyeffects,includingpromotingcellapoptosis,

controllingosteoclastsdifferentiation,regulationestrogenmetabolisminvivoandeffectingtumorcellgrowth

progression,involvingadhesion,ingwithotherflavones,quercetinhasits

chanismsmayexplainquercetinpharmacologicactions,mainlytosumupfor

twoaspests:①Expressionofantioxidation:inducingcellapoptosisandregulatingestrogenmetabolism.②

Regulationofestrogens:asaestrogenreceptor(ER)modulator,quercetinrestrainstumorcellgrowthby

influencingdown-streamsubstrateofERandimpactingsignalpathway.

【Keywords】QUERCETIN;Estrogens;Receptors,estrogen;Antioxidants

（

JIntReprodHealth蛐FamPlan

，

2011，30：69-72

）

槲皮素，化学名为3，5，7，3’，4’-五羟基黄酮，

分子式为C

15

H

10

O

7

，相对分子质量为302.23，是一些

中草药的有效成分，如菟丝子、桑寄生、筋骨草、毛

耳草、蒲黄、白花败酱草、葫芦巴、荔枝、鱼腥草等中

都含有丰富的槲皮素，药典记载槲皮素是瓦松、银

杏叶的主要成分。其分子结构见图1。作为植物雌激

素黄酮类的一种，其结构与哺乳动物雌激素——

—

17β-雌二醇（分子结构见图2）相似,包括一对羟

基,具有相似的距离,并存在一个酚环,后者对其吸附

于雌激素受体起决定性作用。用基质辅助激光解吸

电离-质谱技术（MALDI

-

MS）法结合化学交联测

定，发现槲皮素对雌激素受体α配体结合域

*基金项目：上海市重点学科建设项目资助（S30303）

作者单位：200437上海市中医药大学附属中西医结合岳阳医院

（杨英，曹阳，张婷婷）；上海市计划生育科学研究所（朱焰，曹霖）

△

[1]

（hERαLBD）有很高的亲和力（0.01%），是一种雌

激素受体（ER）调节剂。在0.5nmol/L17β雌二醇存

在情况下，高剂量槲皮素对乳腺癌MCF-7细胞表现

为雌激素受体拮抗作用，与染料木黄酮、黄豆苷元等

黄酮类作用截然相反

[2]

。同时，槲皮素在心血管、糖

通信作者：张婷婷，E-mail:tingting185@

·

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·

国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

尿病等疾病中研究较多，主要表现为抗氧化作用。

槲皮素抗氧化作用主要取决于羟基化的程度和羟

在抗氧化基的位置，其中B环的酚羟基活性最高，

作用中起到主导作用

[3]

。抗氧化作用为槲皮素抑制

肿瘤细胞增殖及促肿瘤细胞凋亡奠定了基础。因

此，就槲皮素在雌激素相关性疾病中的研究进展综

述如下。

槲皮素对乳腺癌的抑制作用

一、诱导乳腺癌细胞凋亡

在体内实验研究中，Akbas等

[4]

发现槲皮素可

增强化疗药物对乳腺癌细胞株MCF-7及MDA-MB

231的细胞毒性。100μg/L托泊替坎与槲皮素联合

作用，细胞毒性分别增加1.4倍和1.3倍，伴有活性

氧簇及亚硝酸盐水平的升高，二者联合通过氧化应

激反应促进细胞毒性。

细胞体外培养研究发现，槲皮素通过影响细胞

周期及细胞凋亡途径抑制乳腺癌MDA-MB-231细

胞增殖，不伴有活性氧簇的释放，而是通过Ca

2+

依

赖性降低线粒体膜电位促进凋亡诱导因子从线粒

Devipriya等

[6]

的研究补充体中释放而激活核转位

[5]

。

了Ca

2+

的可能机制，45mg/L槲皮素作用于

MDA-MB-231，48h产生最大毒性反应，并伴有胞浆

内Ca

2+

浓度迅速下降，胞内Ca

2+

蓄积减少，酪氨酸

激酶活性下降。

二、抑制缺氧诱导因子α（HIF-1α）

缺氧是肿瘤细胞生长、凋亡、转移等的主要驱

HIF-1α在此起关键作用，其作为肿瘤微环境动力，

中的一个至关重要的调节因子，在促进肿瘤血管生

成和肿瘤侵袭性方面起中心作用

[7]

。在乳腺癌SkBr3

细胞株中，槲皮素可抑制缺氧条件下HIF-1α的积

聚，并显著降低缺氧诱导引起的血管内皮生长因子

（VEGF）的表达。这种作用在26S抑制剂MG132及

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂LY294002存在的

情况下被抑制。缺氧（1%O

2

）条件下100mmol/L槲

皮素孵育8h后对蛋白合成的抑制率高达94%。

100μmol/L蛋白合成抑制剂cycloheximide作用于

1×10

5

个SkBr3细胞可重复出槲皮素在缺氧情况下

抑制HIF-1α的积聚，说明槲皮素抑制HIF-1α的

靶点可能在蛋白合成水平并与PI3K活性有关

[8]

。

三、抑制肿瘤侵袭

Phromnoi等

[9]

用酪蛋白酶谱法测定基质金属蛋

）-3活性，免疫印迹法测定MMP-3的分白酶（MMP

泌，发现槲皮素在体外可呈浓度依赖性抑制

MDA-MB-231细胞侵袭及MMP-3活性，两种作用

的50%抑菌浓度（IC

50

）分别为27mmol/L和30

但对MMP-3的分泌无影响。mmol/L，

四、调控雌激素代谢途径

随着雌激素相关性肿瘤发病率日益升高，对体

内雌激素代谢分化的研究也逐步深入。槲皮素对雌

激素代谢影响可表现为两种机制：①降调儿茶酚-O-

甲基转移酶（COMT）表达并抑制其活性，减少儿茶

酚雌激素4-羟雌二醇的产生，减弱雌激素代谢产

物对乳腺癌的影响，雌激素受体拮抗剂ICI182和

780可抑制此作用，说明槲皮素对COMT的降调可

能通过雌激素受体起作用

[10]

。②槲皮素可直接升调

乳腺癌T47D-β细胞的雌激素受体β表达，影响

雌激素受体（ER）α/ERβ的比率，抑制细胞生长增殖

[11]

。

五、诱导细胞生长各信号通路细胞因子的活性

HER-2属于受体酪氨酸激酶（RTK）类癌基因，

编码具有酪氨酸激酶活性的单链跨膜糖蛋白。

HER-2被异常激活后发生自身磷酸化，磷酸化其底

物，引起下游的信号传导，最终导致细胞的增殖甚

至癌变。槲皮素呈时间及剂量依赖性抑制Her-2/

neu表达，继而影响下游PI3K-Akt信号通路，促进

Her-2/neu聚泛素作用，抑制乳腺癌SK-Br3细胞增

（神经母细胞瘤癌基因及其殖。槲皮素对Her-2/neu

受体）降调作用机制包括：①槲皮素促使HSP90与

Her-2/neu解离，降低Her-2/neu稳定性，HSP90抑

制剂或耗尽胞内ATP可促使Her-2/neu与HSP90

解离，促进Her-2/neu泛素化，降低Her-2/neu蛋白

表达。②槲皮素抑制Her-2/neu酪氨酸激酶活性，其

机制是通过促进CHIP（E

3

泛素连接酶依赖性陪伴

分子）的募集束改变Her-2/neu的结构，并降调

Her-2/neu

[12]

。

在胰岛素样生长因子（IGF）-I联合雌二醇诱导

MCF-7细胞增殖研究中，槲皮素通过抑制有丝分裂

原蛋白激酶（ERKs）及c-jun氨基末端激酶（JNKs）信

号通路伴降调c-jun的表达，抑制MCF-7细胞增殖

[13]

。

Lin等

[14]

研究发现，槲皮素通过抑制PKCdelta/

ERK/AP-1信号通路影响肿瘤细胞侵袭。研究表明，

槲皮素可抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13诱

导的蛋白激酶delta/ERK/活化蛋白-1（PKC

delta/ERK/AP-1）信号级联激活金属蛋白酶-9的作

用，从而抑制MCF-7细胞侵袭作用，并指出羟基在

此信号通路中有重要意义，槲皮素结构式中C3及

C4上的羟基在其抑制此信号通路中起关键作用，而

C3,C5及C7在其抑制信号通路及细胞侵袭过程中

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·

发挥辅助作用。

槲皮素诱导前列腺癌细胞凋亡、抑制AR

一、通过TRAIL起作用

槲皮素可通过调节肿瘤坏死因子相关凋亡诱

导配体（TRAIL）作用，诱导前列腺癌细胞凋亡。在

TRAIL耐药性细胞株DU-145中，槲皮素可促进

TRAIL诱导的细胞凋亡，其机制主要通过增强

TRAIL诱导激活caspa-3途径实现细胞凋亡，且

伴有死亡受体5（DR5）表达升高，DR5在转录及蛋

白水平的稳态与槲皮素诱导细胞凋亡密切相关。异

常表达的DR5呈浓度依赖性促进TRAIL诱导的细

胞凋亡

[15]

。TRAIL与槲皮素联合作用，可使前列腺

癌细胞DU-145和PC-3通过caspa-3途径凋亡，

）表达。ERKs拮抗剂并降调生存素（Survivin

PD98059抑制槲皮素降调Survivin，并抑制组蛋白

H3脱乙酰作用。Survivin启动子活性测定表明转录

因子SP1可结合于Survivin启动子，槲皮素可通过

组蛋白H3脱乙酰作用抑制SP1与之结合。槲皮素

诱导激活有丝分裂原蛋白激酶及丝裂原和应激激

（ERK-MSK1）转导通路可解释组蛋活的蛋白激酶1

白H3脱乙酰作用

[16]

。

二、通过c-jun起作用

前列腺癌的发生发展与雌、雄激素密切相关。

槲皮素对前列腺癌细胞的影响主要体现在其对雄

激素受体（AR）表达及功能的影响，其中c-jun的

过度表达是其调控的关键。槲皮素呈剂量依赖性

升调前列腺癌细胞c-jun表达，促进其磷酸化。凝

胶移动检测发现c-jun磷酸化后具有特异性DNA

结合活性，瞬间转染表明c-jun过度表达可抑制

前列腺AR启动子的转录活性，从而抑制AR的

功能

[17]

。Yuan等

[18]

研究表明槲皮素通过c-jun过

度表达抑制AR的功能，此作用与其影响c-

Jun/Sp1/AR蛋白复合体有关，其中转录因子SP1

是AR下游调控分子。瞬间转染AR启动子或在

AR启动子内的SP1结合区3个复制子驱动中，

SP1诱导产生的萤光素酶活性可被槲皮素淬灭。

c-jun抑制AR介导的萤光素酶活性通过雄激素

作用元件中hK2基因实现，质粒转染SP1可部分

恢复萤光素酶活性。阻断JNKs通路可部分逆转

槲皮素对AR的抑制。

槲皮素对骨质疏松的诱导作用

更年期发生骨质疏松的根源是雌激素水平明

显下降，成骨细胞活性下降，破骨细胞分化升高，影

响骨吸收与骨生长之间的平衡。以槲皮素-3-O-葡萄

糖鼠李素为主要成分的芦丁，可抑制3月龄去势大

鼠股骨及干骺远端骨质丢失。研究表明，用药组大

鼠股骨抗压负荷高于去势组及空白组，在给药第90

天测定尿中脱氧吡啶诺林（骨吸收标记物）和尿钙，

去势组高于空白组和去势给药组，3组之间子宫质

量无显著差异。槲皮素可抑制大鼠去势诱导的骨小

梁丢失，对大鼠子宫不产生营养活性

[19]

。槲皮素对

骨质疏松作用机制主要包括两方面：①槲皮素可促

进TNF-α诱导成骨细胞MC3T3-E1凋亡，放大

TNF-α对c-jun-AP1信号通路的激活，呈线粒体介

导caspa依赖性诱导成骨细胞凋亡，但此作用不

引起原始成骨细胞凋亡

[20]

。②槲皮素通过影响破骨

细胞的分化抑制骨质吸收。槲皮素作用于RAW

264.7细胞6h后，呈剂量依赖性抑制核因子κB

（NF-κB）配体受体激活剂（RANKL）诱导原癌基因

c-Jos的表达。更长时间（3~5d）后，槲皮素可抑制

RANKL诱导的破骨分化标记物、NF-κB受体活化

因子（RNAK）及降钙素受体的表达

[21]

，此作用与其减

弱RANKL诱导的多核破骨细胞形成相一致

[22]

。

槲皮素诱导宫颈癌细胞凋亡

槲皮素在宫颈癌的研究中，最早是用大剂量

（剂量分别为1.5，3，6g·kg

-1

·d

-1

）槲皮素溶于0.1%

羧甲基纤维素钠，腹腔注射于小鼠体内，宫颈癌瘤

体质量和体积显著抑制，原位末端标记法测肿瘤细

胞凋亡指数升高，瘤体内组织微血管密度及

NF-κB的表达下降。与之相比，用低剂量的槲皮素

（分别为25，50，100mg·kg

-1

·d

-1

）作用于载瘤

BABL/C裸鼠，对宫颈癌的抑制率分别为13.4%，

30.4%和45.8%。在以6.25，12.5，25，50mmol/L体外

培养Hela细胞24h后，细胞增殖抑制率分别为

（13.4±2.2）%，（26.2±6.8）%，（39.8±11.4）%及

（48.5±9.1）%，用流式细胞仪测定凋亡率分别为

（9.0±1.4）%，（13.3±1.1）%，（22.5±2.3）%及

（44.7±4.2）%。通过激光共聚焦显微镜及特异性荧

光探针（Fluo-3/AM和JC-1）测定胞内Ca

2+

浓度及

线粒体膜电位，发现槲皮素诱导宫颈癌细胞凋亡是

通过Ca

2+

依赖性线粒体途径实现。任何浓度的槲皮

素都不影响Hela细胞活性氧簇的释放，但槲皮素可

）释放。在雌激抑制过氧化氢诱导的活性氧簇（ROS

素受体α阳性细胞中，槲皮素可激活p38有丝分

裂原蛋白激酶（p38MAPK），引起caspa-3激活，诱

·

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国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

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（收稿日期：2010－06－23）

[本文编辑孙东建]

导多聚合酶裂解，发生细胞凋亡

[22]

。

槲皮素对其他疾病的抑制作用

槲皮素在卵巢癌、子宫内膜癌及子宫内膜异位

症中的作用也有研究。在对卵巢癌OVCAR-3细胞

的研究中，槲皮素呈剂量依赖性抑制细胞的生长并

抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达

[23]

。槲皮素通

过细胞凋亡途径抑制体外子宫内膜癌细胞生长，

200μmol槲皮素作用于1×10个子宫内膜癌细胞,

生长抑制率高达50%以上

[24]

。

5

[9]

[10]

[11]

总结与展望

根据以上药理作用，槲皮素的特点可概括为：

①抗氧化作用，这可能是其引起细胞周期阻滞，诱

导细胞凋亡的重要机制，并在雌激素代谢过程中发

挥作用。②作为雌激素受体调节剂，槲皮素可结合

于雌激素受体相关部位，调控ER下游许多底物及

信号通路，但其在不同疾病中发挥受体拮抗还是激

动作用，目前尚无定论。

槲皮素是植物雌激素黄酮类的一种，是很多妇

科常用中草药的有效成分，大部分为补肾中药。从

其影响肿瘤细胞生长的特点来看，作为中草药有效

成份中的重要单体，槲皮素不但可以调节肿瘤细胞

生长的微环境，而且可通过作用于雌激素受体而影

响雌激素相关性疾病的发生与发展，使其用于治疗

雌激素相关性疾病成为可能。

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