槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展

2024年4月2日发(作者：又见一帘幽梦)

第23卷第2期

2021年2月

5X

宁中医药大学学报

JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM

Vol. 23 No. 2

Feb., 2021

DOI

： 10.13194/

j

.

issn

. 1673-842

x

.2021.02.027

槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展

李珂珂1,葛春蕾1,张兴彩2

(1.山东中医药大学，山东济南250014:2.山东中医药大学附属医院，山东济南250014 )

摘要

：肺间质纤维化是一种慢性、进行性间质性肺疾病，以弥漫性肺泡炎及肺泡结构破坏为特征肺纤维化病

因复杂，发病机制尚不明确，尚未有明确、有效的治疗手段，为呼吸系统难治性疾病槲皮素是自然界广泛存在的天

然黄酮类化合物，具有多种生物活性各项研究表明，槲皮素能够对抗肺间质纤维化的形成，有安全性高、价格低廉、

简便易得等优点该文旨在整理、归纳近年来槲皮素治疗肺纤维化作用机制，以期能够为肺纤维化的治疗提供资料

关键词：槲

皮素；肺间质纤维化；作用机制；氧化应激；炎症因子；转化生长因子

P

细胞凋亡；基质金属蛋白

酶/基质■金属蛋白酶抑制剂体系

中图分类号：丨{563 文献标志码

：A

文章编号：1673-842

X

(2021) 02-0126-04

Mechanism and Rearch Progress of Quercetin on Pulmonary Fibrosis

IJ

Keke

1,

GE

(^

Imnlei

1,

ZHANG

Xingcai

'

(1.

Shandong

University

of

Traditional

Chine

Medicine

,

Jinan

250014,

Shandong

,

China

; 2.

Affiliated

Hospital

of

Shandong

University

of

Traditional

Chine

Medic

-

ine

,

Jinan

250014,

Shandong

,

China

)

Abstract:

Pulm(mary

fil

、

ro‘sis

is

a

rhronir

an(l

progressive

interstitial

lung

dia

(

liimuMerized

4

diffu

alveolitis

and

destruction

of

alveolar

struclure

.

The

etiology

of

pulmonary

fibrosis

is

complex

,

and

the

pathogenesis

is

not

clear

.

"Fliere

is

no

clear

and

effective

treatment

,

which

is

a

refractory

dia

of

respiratory

system

.

Quercetin

is

a

kind

of

natural

flavonoid

widely

existing

in

nature

,

which

has

a

variety

of

biological

activities

.

Various

studies

show

that

<|uercetin

ran

resist

the

formal

ion

of

pulmonaiy

interstitial

fibrosis

,

witli

the

advantages

of

high

safety

,

low

price

anrl

easy

access

.

This

paper

aims

to

summarize

the

mechanism

of

quercetin

in

the

treatment

of

pulmonarr

fibrosis

in

recent

years

,

in

order

to

provide

information

for

the

treatment

of

pulmonaiy

fibrosis

.

Keywords

：

quercetin

;

pulmonary

fibrosis

;

mechanism

;

oxiriative

stress

;

inflammatory

respon

;

TGF

-

p

,;

apoptosis

;

MMP/TIMP

system

我国人口老龄化问题日益突出.肺纤维化患者

数量也逐年增加。我国尚无肺纤维化流行病学资料，

在美国，肺间质纤维化的患病率和年发病率分別力

14~42.7/10万人口和6.8~丨6.3/10万人口⑴。其整体

病情呈不可逆性发展，中位数生存期(1|确诊之日仅

有2.5~3.5年|21。肺纤维化是一种®后极差的难治性

疾病，特发性肺纤维化

（IPF

)是其中最常见的形式。

有证据表明，在过去的20年里丨

PK

的病死率明显增

加|31。

IPF

主要症状是进行性加重的呼吸困难、千咳、

肺功能下降141,随着疾病的进展忠者活动能力大幅

基金项目

：W

家

丨

'

彳然科学基金（

81641

丨

90

);山东竹医药卫生科技发展计划项

0( 2015WS0139

);泰山学荇岗位专项褪金（

IS2017I20% )

作者

简介：李珂珂（

1994-

),女，山东济南人，硕

丨

:

研究生,研究方向：中

K

肺病专业研究

D

通讯作者：

张兴彩（

1974-

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23卷

辽宁中医药大学学报

度受限，生活质量明显下降，并容易在肺纤维化的基

础上变生他病，预后不良。

IPF

病理学改变是普通型间质性肺炎

（UIP

)，

以弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱最终导致弥漫性

肺纤维化为特征

。IP

F

的形成原因复杂，发病机

制尚不能完全明确，现仍没有临床疗效确切且不

良反应小的治疗手段，而中医中药在纤维化治疗

中有可以进一步挖掘的优势。经过历代医家经

验总结，肺间质纤维化从“肺痿”“肺痹”“咳嗽”

论治，并基于气虚、痰阻、血疲辨证论治，疗效显

著，使肺纤维化患者受益颇多。多种中药单体、

提取物及复方被研究证实具有抑制肺纤维化形

成的作用。槲皮素属天然多羟基黄酮类化合物，

广泛存在于自然界中，蔬菜、瓜果、中草药等均存

在，现已知逾百种中草药中含有此成分，如旋覆

花、鱼腥草、败酱草、车前子、槐花等；具有抗氧化

应激、减轻炎症反应、抗肿瘤、保护心血管、降压、

抗血栓、抗黏附、抗动脉粥样硬化作用等多种生

理活性|4_61。近年来有学者经实验研究证实，槲皮

素有明确治疗肺纤维化的作用，其作用是多靶点

的。现通过整理既往文献资料及研究进展总结槲

皮素治疗肺间质纤维化的主要作用机制，以期能

够找到新的药物应用于肺纤维化治疗。

1 改善氧化与抗氧化系统功能

氧化与抗氧化系统失衡在

IPF

的早期发挥重

要作用

m

。肺通气换气过程直接与外界相连，接

触氧浓度较其他组织器官要高，且受严重的大气

污染影响，更易被有害因素影响。各种致病因素

作用于机体，引起的免疫应答反应称为氧化应激。

氧化应激产生活性氧（

ROS

),具有强氧化性。同

时，体内具有多种抗氧化物质，如高超氧化物歧化

酶

（SOD

)、谷胱甘肽还原酶

（GR

)、脂质过氧化酶

(GPx

)和过氧化氢酶

（CAT

),能及时清除体内多余

的

ROS

。正常情况下，体内氧化与抗氧化能力趋

于平衡，则机体不至于受到损害。但当

ROS

过多

或抗氧化物质不足、活性下降均会打破这种固有

平衡，使机体受到氧化损伤。

ROS

可通过促进炎

症因子合成释放扩大炎症反应，使

DNA

断裂，促进

胶原合成沉积，加速肺纤维化形成|81。有研究发现，

肺纤维化患者病变肺组织氧化与抗氧化系统失

衡，同时肺泡上皮细胞凋亡严重，肺纤维化的程度

与氧化程度呈正相关的关系[91。有研究者观察43

例肺纤维化患者6个月后血清氧化标志物水平、用

力肺活量

（FVC

)和一氧化碳扩散量

（DLCO

)，发

现其氧化应激水平高于对照组，与

FVC

、

DLCO

呈

负相关，且未经治疗的患者氧化程度明显加重[1°]。

这些研究均证明氧化与抗氧化系统失衡是肺纤维

化发生的重要机制之一。

基于氧化与抗氧化的失衡能导致肺组织纤维

化，诸多研究者希望通过寻找有效的氧化药物来实

现治疗肺纤维化的目的。胳明旭等lm总结近年来

槲皮素相关药理研究，指出槲皮素具有良好的抗氧

化特性，并分析槲皮素抗氧化作用主要3种方式：直

接清除

ROS

,保护生物被膜；提高清除

ROS

的酶活

性；螯合金属离子

Fe

、

Cu

等抑制

ROS

产生。还有研

究人员发现槲皮素含量最高的物质具有明显的细胞

内抗氧化活性，可以抑制过氧化氢诱导的小鼠成纤

维细胞内

ROS

的产生，减轻氧化应激导致的疾病，

达到保健防病目的

M

21。

VERMA

等1131观察博来霉素

诱导大鼠肺纤维化模型发现其肺组织抗氧化能力显

著降低

，

使用槲皮素干预后病理学纤维化有明显转

好趋势。刘楠等〜1通过实验研究观察槲皮素对二

氧化硅致小鼠肺纤维化的作用，比较小鼠肺组织病

理及血清学抗氧化能力的变化，发现肺纤维化小鼠

肺组织的抗氧化酶作用明显受到抑制，而使用槲皮

素干预的小鼠纤维化症状较轻，且血清学抗氧化酶

作用得到良好保护。这些文献及研究证明槲皮素可

以恢复组织的氧化与抗氧化系统平衡来延缓肺纤维

化发展。

2 抑制炎症反应

IPF

炎症形成机制虽有一定争议，但仍有明确

的证据表明，慢性炎症在

IPF

中持续存在|15]。各

种致病因素作用于肺泡导致肺泡炎，多种炎性细

胞（如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒

细胞）浸润、肺泡巨噬细胞活化，并释放各种炎症

因子，炎症损伤造成毛细血管内皮和肺泡上皮细

胞脱落，上皮的异常修复导致胶原增生沉积发生

肺纤维化。同时大量炎症因子的合成及释放则使

炎症进一步恶化，并诱导各种促纤维化因子高表

达，催动纤维化发展

n61。

众多致纤维化的炎症因

子中，肿瘤坏死因子

a

(

TNF

-

ot

)的作用受到诸

多关注。

TNF

-

cx

主要由活化的单核巨噬细胞、成

纤维细胞、肿瘤细胞等产生，具有广泛的生物学效

应。

TNF

-

o

(贯穿了肺纤维化发生及发展的各个时

期。肺纤维化早期，大量

TNF

-

a

由聚集在损伤肺

组织周围的活化巨噻细胞分泌，加重炎症反应^71;

随后通过两种途径直接参与肺纤维化形成

，一

是促

进成纤维细胞增殖，分泌胶原增加；二是促进肺泡

上皮细胞凋亡和坏死并抑制修复；

TNF

-

a

还与抗

因子

-

k

B

(

NF-

k

B

)信号通路产生协同作用并相

互促进，分泌包括转化生长因子

（TGF

)、白细胞介

素（1

L

)在内的多种促纤维化因子刺激肺纤维化发

展谢鹏等H91发现肺纤维化大鼠肺组织中中性

粒细胞、淋巴细胞数量较健康对照组明显升高，证

明肺纤维化病程中炎症作用剧烈，而给予槲皮素

治疗可以减少胶原蛋白含量，镜下可发现肺纤维

化程度明显改善。有研究表明，当槲皮素达到治

疗浓度后可以大幅降低支气管肺泡灌洗液中性粒

细胞总数和巨噬细胞数量，并使

TNF

-

ot

、

IL

-丨（

i

、

IL

- 6等炎症因子显著降低，进而使促纤维化因子

TGF

- (3 ,表达减少，胶原沉积和肺纤维化改善12nI。

IM

PELUZZER

1等1211证实槲皮素在博来霉素诱导

的小鼠肺损伤中具有抗炎作用，能减轻炎性细胞浸

润所致损伤，炎症因子数量下降，对实验性肺纤维

化有保护作用。

VE

1

TH

等1221研究发现槲皮素能减

少

IPF

患者血液中炎症因子

TNF

-«

、

II

.-8产生，减

轻肺纤维化患者炎症所致损伤。上述研究证明了

槲皮素可以通过抑制肺纤维化组织中炎症细胞、因

子表达来减轻胶原蛋白的沉积，进而减轻肺纤维

化。

3

影响

TGF

-

P

,作用

各种致纤维化的细胞因子和生长因子在其发

辽宁中医药大学学报

23卷

生、发展过程中具有催化作用。

TGF

- (3 ,是被证明

的与肺纤维化发生密切相关的关键

W

子，是近年来

研究药物治疗的热门靶点=：

TGF-P

,主要由肺中肺

泡巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞等分泌|231。它

能够趋化成纤维细胞增殖，向肌成纤维细胞聚集

分化1M|,促进成纤维细胞过度合成分泌大量胶原

蛋白|251,加速细胞外基质沉积；同时抑制基质金属

蛋白酶

（MMPs

)等基质降解酶的产生，阻碍基质降

解同时还能协调启动其他细胞

W

子致纤维化，

例如通过与受体结合将信号传导至下游

SmaA

家

族1271,诱导结缔组织生长因子

（CTGF

)表达上调，促

进肺纤维化的发展|281。

吴微等1291通过研究发现槲皮素能减轻

TGF

- (3 ,

诱导的人脐静脉内皮细胞发生的内皮-间质转化

以控制纤维化。彭海兵等1

W

|的研究证实，槲皮素可

以减少人胚肺成纤维细胞

TGF

- (3 ,的表达从而减

轻肺纤维化。陈将等1311通过体外实验研究证明：槲

皮素可通过抑制

TGF

-(3 ,信号诱导的小鼠肺泡

II

型上皮细胞

N

丨

H

3

T

3细胞增殖，减少胶原蛋白与透

明质酸分泌，抑制肺纤维化进展。有研究者发现桷4

皮素可能通过影响

SphKl

或

SlP

3/

SPhK

信号通路抑

制

TGF

- (3诱导的

a

-平滑肌肌动蛋

A

(

SMA

)、纤维

连接蛋白和胶原蛋白的表达改善肺纤维化|121。魏

萍等1331研究证明，槲皮素可以使肺组织

TGF

- (3 ,和

〇

i

-

S

M

A

的表达下调并接近正常大鼠体内的表达水

平，同时大鼠肺纤维化的程度也明®缓解。上述研

究证明，槲皮素通过影响

TGF

-

p

,的作用达到延缓

肺纤维化的目的。

4 调节成纤维细胞凋亡与增殖

细胞凋亡与细胞增殖的不平衡参与肺损伤后

肺组织的重塑过程。成纤维细胞异常增生或凋亡不

足是肺纤维化的中心环节|M|。肺组织受到异常刺激

时，静息状态下的成纤维细胞被活化，数目骤增并发

生功能及表型的变化，转化为可以表达

a

-S

M

A

的

肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有成纤维细胞和平

滑肌细胞的特性，能取代正常组织，使肺组织顺应性

下降1351,失去原有的结构功能。

FAS

及其配体

FASL

是在细胞凋亡与增殖中具有双重调节作用的细胞

膜分子。有学者研究发现，

FasL

达到一定浓度时可

促进成纤维细胞增殖和胶原表达，而其凋亡受到抑

制％1。有研究表明，[

PF

患者成纤维细胞对

Fasi

•秀导

的凋亡存在抵抗，而槲皮素能上调

FasL

受体表达，

逆转纤维化细胞对凋亡的抵抗性，从而减轻博来霉

素诱导的小鼠肺纤维化|371。李雪莲等1 %研究发现，

槲皮素能抑制心肌细胞凋亡，阻止心肌纤维化。研

究表明，槲皮素能抑制人乳腺癌、肝癌细胞的增殖并

促进其凋亡|394nl。

5 影响MMPs/TIMP体系

肺纤维化以肺组织重构、细胞外基质

（ECM

)过

度沉积为基本特征。现代研究表明，

ECM

代谢与

基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制剂（

MMPs

/

TIMP

)系统失衡密切相关

D

MMPs

是一组

Zn

2+依赖

性内肽酶家族，目前共发现有23种

MMPs

，分为5个

亚型：胶原酶、明胶酶、熔解素、膜型基质金属蛋白

酶和其他类型基质金属蛋白酶|411,主要功能是降解

ECM

,减少胶原沉积，抑制纤维化。有研究者通过

分析74例丨

PF

患者、53例正常者外周血蛋白信号发

现，丨

PF

患者

MMP

-1、

MMP

-7较正常人明显升高，且

无症状患者

MMP

-7升高与

FVC

、

DLCO

呈负相关

|421,

卢灵灵等1431梳理

IPF

生物学标记物指出

MMP

-丨、

MMP

-7可作为诊断、鉴别诊断的标志物并能反映

1

PF

预后。任培中等1441发现肺纤维化大鼠肺组织中

存在

MIV

1

P

-9/

T

1

MP

-1分泌失衡。越质金属蛋白酶组

织抑制剂

（TIMP

)是

MMPs

的特异性抑制剂，现共发

现4个亚型，其中

T

1

M

P

-1活性最强，能抑制大多数

MMP

.

s

1451。杨润秀等1461研究发现百草枯致

IPF

形成

阶段是由于

TIMP

_ 1表达持续升高抑制

MMPs

降解

ECM

。故而，

MMPs

/

TlMP

体系平衡维持基质的正常

代谢保护机体正常修复过程，但当机体受到损伤时，

该体系失衡则

ECM

降解失调，造成基质反复积聚，

肺纤维化形成。

研究发现槲皮素可以降低

M

M

P

-2

、

M

M

P

-9蛋

白表达，从而抑制多种肿瘤细胞转移|47491。彭海兵

等15"1研究发现槲皮素促进人胚肺成纤维细胞分泌

MMPs

使

MMP

-

l

/

TlMP

-丨恢复平衡以减轻肺纤维

化。赵欣等1〜发现槲皮素能竞争性抑制

MMP

-9活

性促进肺癌细胞的凋亡。研究发现槲皮素治疗可以

降低小鼠肺组织

MMP

-9、

MMP

-12的表达阻止小鼠

肺气肿的进展|521。

6 结语与展望

肺间质纤维化是一种顽同的慢性进行性疾

病，发病机制尚不能完全明确，病死率高。但遗憾

的是到目前为止，除肺移植外尚无真正有效的治

疗手段。西药治疗不良反应大且患者长期生存

率、临床症状未见明显的好转。新晋的治疗药物

如吡啡尼酮、尼达尼布等临床效果不明显

1511，

并且

价格高昂，患者常因消化道不良反应剧烈而停止

服用

|M|,

目前未能广泛应用于临床。因此，新药物

的研发至关重要。中药提取物槲皮素存在于多种

抗肺纤维化的中草药中，来源广泛、药用价值高、

价格低廉，具有重要的研究和药用价值。本文总

结近年来的研究，槲皮素通过影响氧化应激、炎症

细胞因子、细胞凋亡与增殖、

TGF

- (3 ,、

MMPs/TIMP

等治疗纤维化可取得良好效果，可能会为肺纤维

化患者带来福音。但现有的研究仍较少，仍不能

直接完全明确槲皮素抗肺纤维化的具体疗效及作

用靶点，仍需进一步加大科研力度力求为肺纤维

化提供更多的理论支撑。♦

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