5-Fu在新一代结肠癌PDX模型中治疗剂量的研究

2024年3月31日发(作者：奇闻趣事)

10

［

文章编号

］

1000-2200(2021)01-0010-05

J

Bengbu

Med

Coll

,

January

2021

,

Vol.

46

,

No.

1

•

基础医学

•

5-Fu

在新一代结肠癌

PDX

模型中治疗剂量的研究

刘

靖

1

，

陈

战

1

，

李

鹏

2

，

李

迪

2

，

涂永久

1

［

摘要

］

目的

:

建立结直肠癌病人来源的异种移植

(

PDX)

模型

，

探讨氟尿嘧啶

(

5-fluorouracil,5-Fu)

的药效

、

毒性与给药剂量之

间的关系

。

方法

:

将新鲜的结直肠癌手术标本移植至免疫缺陷小鼠皮下

，

建立

PDX

模型并稳定传代

,

检测模型的溯源性

;

分别

给予

5

、

10

、

20

、

40

、

60

mg/kg

浓度的

5-Fu,

测量肿瘤体积

、小鼠体质量变化和死亡情况等

。

结果

:

成功建立

PDX

模型

，

溯源性高

达

99.

96%

。

5-Fu

5

、

10

、

20

、

40

、

60

mg/kg

剂量组对应的肿瘤抑制率分别为

33%

、

49%

、

68%

、

92%

,100%

。

其中

,40

mg/kg

剂量

组小鼠体质量剧减

,60

mg/kg

剂量组死亡率达

100%

o

结论

：

5-Fu

的体内抑瘤效果及毒性与剂量密切相关

,10

~

20

mg/kg

剂量

的

5-Fu

较适合

PDX

模型的药效评价。

［

关键词

］

结直肠肿瘤

;

氟尿嘧啶

;

病人来源肿瘤异种移植

［

中图法分类号］

R

735.

3

［

文献标志码

］

A

DOI

：

10.13898/.

issn.

1000-2200.

2021

.

01

.

003

Study

on

the

therapeutic

do

of

5-fluorouracil

in

a

new

generation

PDX

model

of

colon

cancer

LIU

Jing

1

,CHEN

Zhan

1

,LI

Peng

2

,LI

Di

2

,TU

Yong-jiu

1

(1.

Department

of

General

Surgery

,

Chenggong

Hospital

Affiliated

to

Xiamen

University

,

Xiamen

Fujian

361000

；

2.

Department

of

General

Surgery

,

Xiang

'

an

Hospital

Affiliated

to

Xiamen

University,

Xiamen

Fujian

361102

,

China)

［

Abstract

］

Objective

:

To

establish

the

patient-derived

tumor

xenografts

(

PDX

)

model

of

colorectal

cancer

(

CRC

)

,

and

explore

the

relationship

among

the

anticancer

effects,

toxicity

and

do

of

5-fluorouracil

(

5-Fu)

.

Methods

：

The

fresh

human

CRC

tissues

were

subcutaneously

transplanted

into

immunodeficient

mice

to

establish

a

PDX

model,and

the

traceability

of

the

test

model

was

detected.

The

mice

were

treated

with

5,10,20,40

and

60

mg/kg

of

5-Fu,

respectively,

and

the

tumor

volume

,

body

mass

and

mortality

were

measured.

Results

：

The

PDX

model

was

successfully

established,and

the

traceability

was

99.

96%

.

The

tumor

inhibition

rates

of

5,10,

20,40

and

60

mg/kg

of

5-Fu

were

33%

,49%

,68%

,92%

and

100%

,

respectively.

Among

them

,

the

body

weight

of

mice

significantly

lost

in

40

mg/kg

do

group

,

and

the

mortality

of

60

mg/kg

do

group

was

100%

.

Conclusions

:

The

efficacy

and

toxicity

of

5-Fu

are

cloly

related

to

the

dos

,

and

the

10

-

20

mg/kg

of

5-Fu

is

suitable

for

the

efficacy

evaluation

of

PDX

model.

［

Key

words

］

colorectal

neoplasms

；

5-fluorouracil

；

patient-derived

tumor

xenografts

结肠癌为临床常见的消化类疾病

，

属于恶性肿

瘤之一

，

发病率较高

［

l

］

o

早期结肠癌手术治疗后

5

性

、

分子多样性以及微环境

,

为评估药效

、

解决临床

治疗难题奠定研究基础

，

是新型的有效的肿瘤研工

具⑷

。

临床常用的抗结肠癌药物

，

如氟尿嘧啶

（5-

fluorouracil,5-Fu

）

、

奥沙利铂

、

吉西他滨和伊立替康

等都有一定的不良反应

。

其中

,5-Fu

常被用作阳性

年生存率可达

90%

~95%

,

而晚期仅有

5%

⑵

。

因

此

，

对于晚期结肠癌的病人

，

根治术治疗已经不再适

合

，

临床多用化疗药物来减小病灶

、

缓解症状

，

以达

到延长病人生存期

、

提高生活质量的目的

。

新型化

疗药物及靶向药物不断出现

，

但新药在进入芋期临

床试验过程中超过

95%

会被淘汰

［

3

］

，

因此

，

更精准

的临床前体内试验是必要的

。

新一代动物模型

—

—

药对照来间接评价新药的药效

，

但不同研究者采用

5-Fu

作为阳性药时使用的药物剂量不一

，

药效与毒

性差异很大

。

本研究对

5-Fu

在

PDX

模型中的药效

与毒性进行研究

，

评价

5-Fu

的药效和毒性与给药剂

病人来源肿瘤异种移植模型

（

patient-derived

tumor

xeno

grafts,PDX

）

应运而生

。

PDX

是将病人的肿瘤直

接接种到高度免疫缺陷小鼠体内而建立起来的动物

模型,该模型能够保持原代肿瘤的异质性

、

组织学特

［

收稿日期

］

2019

-09

-06

［

修回日期

］

2020

-05

-27

量之间的关系

，

以期为

5-Fu

在

PDX

模型中作为阳

性药对照时的剂量选择提供参考

。

现作报道

。

1

材料与方法

1

.

1

试剂与动物

5-Fu

为

Sigma

公司

（

美国

）

产

［

作者单位

］

1.

厦门大学附属成功医院普通外科

，

福建厦门

品

。

青霉素链霉素溶液

、

RPMI-1640

培养基为

Gibco

公司

（

美国

）

产品

。

实验动物选取

SPF

级雌性

NCG

小鼠

（

4

~6

周龄

,

体质量

15

~20

g

）

,SPF

级雌性

361000

；

2.

厦门大学翔安附属医院普通外科

，

福建厦

门

361102

［

作者简介

］

刘靖

（

1982

-

）

,

男

，

硕士研究生

，

主治医师

.

［

通信作者

］

涂永久

，

博士

，

主任医师

.

E-mail

:

707581

937@

qq.

com

BALB/c

裸鼠

（

6~7

周龄

,

体质量

22

~25

g

）

,

均购自

蚌埠医学院学报

2021

年

1

月第

46

卷第

1

期

11

南京大学南京生物医药研究院

:

SCXK(

苏

)2015-

后续实验

。

取各代组织

，

进行基因分型及组织病理

检测

，

分析肿瘤组织的溯源性

。

0001

]

,

饲养于厦门大学动物实验中心

SPF

级屏障

设施中

[

SYXK

(

闽

)

2018-0009

]

,

环境温度

23

~

25

益

，

相对湿度

40

%

,12

h

昼夜交替

,

饲料经辐照处

理

，

饮用水经高压灭菌处理

，

动物自由摄食和饮水

。

1.2

样本收集

肿瘤标本来自厦门大学附属成功

1.4

分组与给药

将选取的荷瘤鼠肿瘤剪切成均

匀的小块

，

分别接种于裸鼠皮下

。

当

3

代移植瘤

(

P3)

增长至约

150

mm

3

时

，

选取瘤体大小均一的裸

鼠

30

只

，

随机分为

6

组

(

n

=6)

。

空白对照组腹腔

医院接受手术的结直肠癌病人

，

经肠镜病理明确诊

断为结直肠癌

，

行手术切除结直肠癌病灶

。

经过病

人本人及家属同意

，

仅供实验研究

。

病人新鲜的肿

注射

0.9%

氯化钠溶液

，

另外

5

组分别腹腔注射

5

、

10

、

20

、

40

、

60

mg/kg5-Fu,

每天

1

次

，

连续

5

d

。

1.5

观察指标

治疗开始后

,

每天观察动物一般状

况并记录

，

间隔

2

d

测一次小鼠体质量

、

肿瘤体积

。

游标卡尺测量皮下肿瘤的长度记为

(L)

,

宽度记为

瘤组织命名为

P0

代

。

P0

代组织应在标本离体

30

min

内于手术室采集完成

，

避开液化坏死区域

，

将

肿瘤组织切成小块

，

置于含

1%

青霉素链霉素的

(W)

,

根据公式

1/2

x

(W

2

XL)

计算肿瘤体积

。

当

瘤体积达到约

2

000

mm

3

或饲养时间达到

48

d

，

无

论哪个数据先达到即终止该组实验

。

分离各组肿

RPMI-1640

培养基中

，

冰浴保存

，

用于构建动物

模型

。

1.3

PDX

模型的建立

于超净工作台

，

用无菌器

械去净肿瘤周围结缔组织和液化坏死区域

，

组织修

瘤

，

称量瘤体质量,计算抑制率

。

抑瘤率

(％)=(

对

照组平均瘤质量

-

实验组平均瘤质量)

/

对照组平

剪成

3

mm

X

3

mm

X

3

mm

左右小块

,

再用含

1%

青

霉素链霉素的

RPMI-1640

培养基洗涤

3

次

,

每次约

5

min

。

用

75%

乙醇消毒已麻醉的

NCG

小鼠侧部皮

肤

，

轻拉皮肤

，

套管针刺入皮下

，

轻推针心将组织塞

均瘤质量

X

100%

。

摘取肺

、

脾

、

胸腺

、

肝称量质量

,

分析各脏器变化

。

其中

，

脾

(

胸腺

/

肺

/

肝

)

指数

(

mg/

10

g)

=

脾

(

胸腺

/

肺

/

肝

)

质量

/

小鼠体质量

X10

。

1.6

统计学方法

采用方差分析和

q

检验

。

2

结果

2.1

PDX

建模情况

连续测定移植瘤体积

，

结果

入皮下

，

消毒穿刺点

。

种植部位发现明显肿瘤生长

为种植成功

(

命名为

P1

代

)

，

按照

V

=

1/2

X

长

X

宽

2

计算肿瘤体积

，

待肿瘤体积长至

1

000

mm

3

左右时

无菌条件下颈椎脱臼法处死实验动物并取肿瘤

。

病

人来源肿瘤组织移植成瘤率关键环节

,

P1

代实验动

显示

PDX

原代模型

(

P1

)

在接种后

20

d

左右成功形

成瘤体

，

在接种部位触及结节质硬

、

活动度差

,49

~

物选用高度免疫鼠

NCG

小鼠

,

有助于提高成瘤率

。

成瘤后

，

移植瘤的生长就相对稳定

，

后续实验则改用

BALB/c

裸鼠作为动物模型

。

同样方法种植于

56

d

肿瘤体积可以达到传代要求

。

肿瘤传代后

(P2)

生长速度明显快于

P1

代

(

P

<0.01)(

见表

1

、

图

1A),

符合肿瘤生长的特点

。

基因检测结果显示

,

经过传代后

,

肿瘤组织与病人术后

P0

代肿瘤组织同

源性为

99.96%

。

组织病理切片染色

，

也显示各代

BALB/c

裸鼠

，

每例

P1

代肿瘤种植

2

只小鼠

，

种植

部位发现明显肿瘤生长为种植成功

(

命名为

P2

代)

。

从

P2

代中选出生长良好的荷瘤鼠肿瘤

，

进行

肿瘤组织差异不大

(

见图

1B)

。

A

：

P1

代荷瘤小鼠

；

B

：

P2

代荷瘤小鼠

；

C

：

P1

代荷瘤小鼠肿瘤组织HE染色

；

D

：

P2

代荷瘤小鼠肿瘤组织

HE

染色

图

1

PDX

模型生长情况

2.2

5-Fu

抗肿瘤效果

与空白对照组比较

,5

mg/

死

，

有复发的趋势

。

40

mg/kg

剂量组与空白对照组

相比差异显著

(

P

<0.01),

较早出现坏死

，

与

20

mg/

kg

剂量组肿瘤体积增长变缓

(

P

<0.01)

。

10

mg/kg

剂量组肿瘤体积抑制较

5

mg/kg

组更加明显

(

P

<

0.01),

但瘤体未出现坏死

。

20

mg/kg

剂量组肿瘤

kg

剂量组比较坏死周边无残留瘤组织

，

继而出现结

痂

，

在

39

d

时出现治愈情况

。

60

mg/kg

剂量组的肿

瘤体积基本没有增长的趋势

，

抑制效果最显著

,

但同

细胞主要聚集于肿瘤块周围

，

中央的细胞大部分坏

12

J

Bengbu

Med

Coll

,

January

2021

,

Vol.

46

,

No.

1

时不良反应也大

，

小鼠日渐消瘦

，

10

d

内出现死亡

（

见表

2

、

图

2

）

。

实验终止时

，

剥离肿瘤称质量

，

计

算抑制率

,5、

10

、

20

、

40

、

60

mg/kg

剂量组对应的肿

质量变化率逐渐降低

（

P

<0.01

）

（

见表

3

）

。

40

mg/

kg

剂量组小鼠体质量先下降

，

小鼠状态较差

、

消瘦

、

活动能力减弱

，

但后期有逐步恢复的趋势

。

60

mg/

瘤抑制率分别为

33%

、

49%

、

68%

、

92%

和

100%

。

表

1

P1

和

P2

代小鼠不同时间点移植瘤体积变化情况

（

n

=6

；

x

士

s

）

分组

------------------

小鼠移植瘤体积/讪

3

kg

剂量组小鼠体质量急剧下降

，

出现严重便秘现

象

，

在

12

d

就开始出现死亡

，

在

21

d

全组小鼠均死

亡

，

死亡率为

100%

。

2.4

5-Fu

对荷瘤小鼠各组织毒性

5

、

10

mg/kg

组

小鼠肺

、

脾

、

胸腺和肝指数与空白对照组差异均无统

7

d

21

d

35

d

340.99

±31.88

49

d

P1

代

26.

91

±0.67116.76±17.45

839.07

±54.83

—

—

计学意义

（

P

>0.

05

）

；

20

mg/kg

组小鼠脾指数明显

巴

代

t

86.32

±1.65

360.26±18.81

1243.39

±45.86

39.

58

<0.01

高于空白对照组

，

胸腺指数明显低于空白对照组

（

P

<0.01

）

；

40

mg/kg

组小鼠肺

、

脾

、

胸腺和肝指数

与空白对照组

、

20

mg/kg

组差异均有统计学意义

81.

72

23.

25

<0.

01

P

<0.01

—

2.3

5-Fu

对荷瘤小鼠体质量和存活率的影响

随

（

P

<0.05

~

P

<0.01

）

（

见表

4

）

。

5-Fu

剂量增加

，

10

、

20

、

40

、

60

mg/kg

剂量组小鼠体

表

2

各组小鼠不同时间点的肿瘤体积比较

（

n

；

=6

;

x

士

s

;

mm

3

）

分组

3

d

288.47

±6.03

213.95

±3.93

*

*

217.71

±7.06

*

*

9d

507.

25

士

26.

13

371.45

士

15.09

*

270.84

士

12.04

*

*##

*##

15

d

876.

60

士

29.

22

580.38

士

13.24

*

*

21

d

空白对照组

1

349.46

±43.02

831.03

±43.42

*

*

594.35

±10.45

*

*##

5

mg/kg

组

10

mg/kg

组

20

mg/kg

组

436.64

士

17.29

*

*##

190.

71

士

4.

61

*

168.62

±4.08

*

*

##▲银

*

##▲▲△△

*

##▲▲△△

257.

85

士

6.

31

*

234.

29

士

7.

29

*

356.50

士

31.95

*

278.75

士

15.07

*

—

*

##

▲银

*

##▲

▲△吟

482.66

±53.68

*

373.10

士

22.90

*

—

*##▲

*##▲▲△

40

mg/kg

组

60

mg/kg

组

*

##▲

*

##▲▲△△

▽

160.73

±2.69

*

262.

00

<

0.

01

192.

43

士

4.

38

*

204.

60

<

0.

01

39

830.

000

F

322.

70

<

0.

01

310.

70

<

0.

01

P

MS

组内

分组

6

408.

000

27

d

1

715.05

±74.87

1

272.22

±45.63

*

*

821.81

±29.29

*

583.

33

士

28.

91

*

166

300.

000

33

d

1

966.

49

士

82.

70

1

620.73

±36.82

*

*

1

087.

14

士

85.

19

**##

668.52

±34.50

*

*##

▲银

—

—

450

600.

000

39

d

空白对照组

2

384.

00

士

67.

37

1

823.

92

士

53.

7

**

1

269.

14

士

27.

59

**##

733.05

±35.43

**##▲▲

—

—

5

mg/kg

组

10

mg/kg

组

20

mg/kg

组

*##

*

##▲银

*

##

▲▲吟

40

mg/kg

组

60

mg/kg

组

439.71

±37.46

*

—

F

382.

20

<

0.

01

237.

00

<

0.

01

642.

50

<

0.

01

P

MS

组内

824

300.

000986

100.

000

1

517

000.

000

q

检验

：

与空白对照组比较

*

*P

<0.01

；

与

5

mg/kg组比较

##

P

<0.01

；与

10

mg/kg

组比较

▲

”

<0.05

，银

▲P

<0.01

；

与

20

mg/kg

组比较

△

P

<0.05,AAP

<0.01

；

与

40

mg/kg

组比较

▽

P

<0.05

空白对臆组

5

mg/kg

组

10

mg/kg

组

20

mg/kg

组

40

mg/kg

组

60

mg/kg

组

图

2

各组小鼠瘤体典型图片

蚌埠医学院学报

2021

年

1

月第

46

卷第

1

期

表

3

各组小鼠体质量变化情况比较

（

n

：

=6

;

x

±

s

)

分组

13

小鼠体质量变化率

/%

6

d

12

d

18

d

120.66±4.20

24

d

30

d

空白对照组

106.28

±5.42

110.19±2.76

116.21

±3.70

119.41

±2.58

126.

97

±4.53

131.53±3.25

*##

*##

133.29

±6.18

5

mg/kg

组

10

mg/kg

组

125.51

±2.81

*

*##

134.69±4.22

*##

*##

104.53

±3.16

##

102.70±2.52

##

97.80

±2.16

*

*##

银▲△吟

106.34±3.83

*

106.67

±2.69

*

111.30±3.41

*

110.28±2.44

*

117.17±3.63

*

113.54±2.26

*

120.76

±4.57

*

*

##

20

mg/kg

组

*

##

▲银

*

##▲▲△△

118.80±2.34

*

*

##

40

mg/kg

组

60

mg/

kg

组

87.91

±2.04

*

_

91.89±2.08

*

*

:##

▲▲△△

▽▽

82.48

±1.54

*

*##

▲▲△△

▽▽

75.57

±2.08

*

*

##▲

▲△吟

▽▽

95.98

±2.45

*

90.17±2.14

*

*

##▲▲△△

*

##▲▲

△△

g]

65

±

1

91

*

*##▲▲△△

—

F

24.31

<0.01

1

042.

00

146.

50

161.60

<0.

01

160.60

P

MS

组内

<0.01

7

606.

000

<0.01

<0.01

10.457

1

370.

000

1

734.

000

2

762.

000

q

检验

:

与空白对照组比较*

P

<0.05,

*

*P

<0.01

；

与

5

mg/kg

组比较##

P

<0.

01

；

与

10

mg/kg

组比较

银银

卩

<0.01

；

与

20

mg/kg

组比较

吟吟

卩

<0.01

；

与

40

mg/kg

组比较

▽

▽

P

<0.

01

表

4

各组小鼠各脏器质量指数比较

（

x

±

s

）

分组

n

6

6

6

6

肺指数

脾指数

胸腺指数

0.21

±0.02

0.19±0.03

肝指数

1.26±0.

12

1.24±0.

10

空白对照组

0.19±0.02

0.18

±0.02

0.18

±0.03

1.2±0.09

5

mg/kg

组1.2±0.11

1.4±0.15

2.

1

±0.

18

**##▲▲

10

mg/kg

组

20

mg/kg

组

0.18

±0.03

1.32±0.15

1.37

±0.120.19±0.01

0.12±0.02

*

*

##

▲银

40

mg/kg

组

F

P

4

—

—

—

0.14±0.01

…

##

▲

▲△吟

4.

34

4.4±0.12

*

*

##

▲

▲△吟

441.

40

<0.01

0.06±0.01

**##

▲

▲△吟

27.

19

<0.01

1.04±0.09

*^▲△吟

5.14

<0.01

0.

01

0.

002

MS

组内

△

吟

P

<0.01

8.

161

0.

187

0.

073

q

检验

：

与空白对照组比较

*

P

<0.05,

*

*P

<0.01

；

与

5

mg/kg

组比较

##

P

<0.01

；

与

10

mg/kg

组比较

银银

尸

<0.01

；

与

20

mg/kg

组比较

3

讨论

PDX

模型较好地保持了原发性瘤中大多数的

模型中采用

5-Fu

作为阳性药

，

其剂量为

33

mg/kg,

腹腔注射

，

每周

2

次

,

周期为

32

d

。

CIOMEI

等

［

9

］

在

人结肠癌细胞株

HCT-116

裸鼠肿瘤模型研究中采

用了

50

mg/kg

的剂量

。

HARRIS

等

［

10］

在人结肠癌

关键基因和信号通路活性

，

能够更好地模拟肿瘤病

人亲本基因学特征

，

且不同肿瘤病人来源的

PDX

模

型其生物学和遗传学特性会有所不同

,

恰好满足靶

细胞株

HT29

裸鼠肿瘤模型研究中采用了

65

mg/kg

的剂量

。

不同文献报道的剂量

、

给药方式

、

给药周期

等都各有差异

。

但是

,

在新一代模型一

PDX

模型

上尚未有研究

。

向药物筛选和个体化治疗的要求

［

5

］

。

因此

,PDX

模

型的应用具有独特优势

。

传统评价新药药效的体内试验

,

模型常选用肿

本研究首次探讨

5-Fu

在

PDX

模型中的适宜用

瘤细胞株异种移植模型

，

化疗方案的阳性对照药物

量

，

结果显示

，

模型动物的抑瘤效果与

5-Fu

的剂量

关系密切

，

毒性也是如此

。

60

mg/kg

高剂量表现为

常选用

5-Fu

。

但是

，

不同剂量的

5-Fu

所表现的药效

与毒性差异很大

,

若试验中选用的剂量不合适

，

可能

会因药效不好或毒性过大引起动物死亡率过高进而

高毒性

，

模型动物出现死亡

，

不适合应用

。

40

mg/kg

抑瘤效果好

,

但毒性也较大

，

预测动物需要有一段时

间的机体机能恢复期

。

20

mg/kg剂量抑瘤效果好

,

毒性小

，

模型动物体质量

、

组织变化小

，

尤其是对免

发挥不了阳性药的对照效果

。

已有报道

［

6

］

对

5-Fu

在小鼠结肠癌模型中的药

效与毒性做了研究

，

为该药作为阳性药时的剂量选

疫系统一脾

、

胸腺及肝脏等组织影响小

。

根据本

择提供参考

。

朱磊等

［7

］

在人结肠癌细胞株

CT26

裸

研究结果

，

推测在用药疗程上做细致研究

，

有望达到

治愈疗效

。

而

10

mg/kg

剂量有抑制效果

，

但较

鼠结肠癌模型中采用

5-Fu

作为阳性药

，

其剂量为

20

mg/kg,

灌胃给药

，

每天

1

次

，

周期

10

d

。

CLSACK

等

［

8

］

在人结肠癌细胞株

LoVo

裸鼠结肠癌

20

mg/kg

剂量疗效弱

。

（

下转第

17

页

）

蚌埠医学院学报

2021

年

1

月第

46

卷第

1

期

17

Anesthesiology

,2012,116(5)

：

1104.

[9]

WL

J,

YAN

Z,

SCHWARTZ

DE,

et

al. Activation

of

NLRP3

inflammasome

in

alveolar

macrophages

contributes

to

mechanical

stretch-induced

lung

inflammation

and

injury

[

J].

J

Immunol

,

综上

，

丙泊酚对

LPS

诱导的急性肺损伤的保护

作用可能与抑制

NLRP3

信号通路有关

。

[

参考文献

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[10]

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NLRP3

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activation

:

[2]

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，

余剑波

,

宫丽荣

，

等

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活化蛋白

-1

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损伤时血红素加氧酶

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HA

,

CESLR

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of

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，

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.Nrf2

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,2013,29(9)

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1286.

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JJ,CANNING

BA

,

KALBITZ

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role

for

antioxidant

and

radical

scavenging

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of

propofol[

J]

.

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(3)

：

281.

[12]

KOBAYASHI

K,

YOSHINO

F,

TAKAHASHI

SS,

et

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Direct

the

NLRP3

inflammasome

during

acute

lung

injury

[

J

] .

J

asssments

of

the

antioxidant

effects

of

propofol

medium

chain

triglyceride/long

chain

triglyceride

on

the

brain

of

stroke-prone

Immunol

,2014,192(12)

：

5974

.

[5]

LLO

G,

ZHL

G,

YLAN

D,

et

al.

Propofol

alleviates

acute

lung

injury

following

orthotopic

autologous

liver

transplantation

in

rats

spontaneously

hyperternsive

rats

using

electron

spin

resonance

spectroscopy[

J]

.

Anesthesiology,2008,109(3)

:423.

[13]

via

inhibition

of

the

NADPH

oxida

pathway

[J]

.

Mol

Med

Rep

,

XL

JJ

,

WANG

YL.

Propofol

attenuation

of

hydrogen

peroxide

­

2015,11(3)

：

2348.

[6]

mediated

oxidative

stress

and

apoptosis

in

cultured

cardiomyocytes

involves

haeme

oxygena-1

[

J

]

.

Eur

J

ZHOL

R,

TARDIVEL

A,

THORENS

B,

et

al.

Thioredoxin

­

interacting

protein

links

oxidative

stress

to

inflammasome

activation

[

J

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Nat

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,11(2)

:

136.

Anaesthesiol,2008,25(

5)

:395.

[14]

LLO

G,

ZHL

G,

YLAN

D,

et

al.

Propofol

alleviates

acute

lung

injury

following

orthotopic

autologous

liver

transplantation

in

rats

[7]

DOLINARY

T

,

KIM

YS,

HOWRYLAK

J,

et

al.

Inflammasome-

regulated

cytokines

are

critical

mediators

of

acute

lung

injury[

J]

.

via

inhibition

of

the

NADPH

oxida

pathway[

J]

.

Mol

Med

Rep,

2015,11(3)

:2348.

Am

J

Respir

Crit

Care

Med,2012

,185(11)

:

1225.

[8]

KLIPERS

MT,ASLAMI

H,JANCZY

JR,et

al.

Ventilator-induced

lung

injury

is

mediated

by

the

NLRP3

inflammasome

[

J

]

.

(

本文编辑卢玉清

)

(

上接第

13

页

)

[6]

唐雪莲

，

付京划

,

杨新颖

，

等

.5

-氟尿嘧啶在小鼠结肠癌模型中

的药效与毒性评价研究

[J].

华南农业大学学报

,2012,33

综上

，

10

~20

mg

/kg

剂量的

5-Fu

较适合于

PDX

模型的药效评价

，

可为其他

PDX

模型应用

(4)

:535.

[7]

5-Fu

治疗时提供用药参考

。

[

参考文献

]

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朱磊

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.5

-

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9

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(

本文编辑卢玉清

)