槲皮素对肿瘤作用的研究现状

2024年4月2日发(作者：项目进展汇报)

实用医学杂志２０１０年第２６卷第１８期　

・

综述・　

槲皮素对肿瘤作用的研究现状　

林增海孟勇　马涛　

可　

２００８年４月２９日卫生部发布第　射槲皮素（５０　ｍｇ／ｋｇ），可减小肿瘤体　

治疗后的癌细胞普遍出现凋亡现象．

三次全国死因凋查结果表明．城乡居民　积，并减少肿瘤组织中ＨＳＰ７０水平。提　

能与其增加Ｂａｘ表达，但降低Ｂｃｌ一２表　

恶性肿瘤病死率属于世界较高水平，并　

呈持续增长趋势。防治肿瘤刻不容缓，　

而广泛存在于多种水果和蔬菜中的黄　

酮类化合物槲皮素与肿瘤发生发展关　

系密切。本文就槲皮素在抗肿瘤方面的　

实验及作用机制研究进展进行综述。　

１槲皮素对肿瘤作用的实验研究　

１．１消化系统肿瘤　

１．１．１结肠癌在槲皮素治疗人结肠　

癌ＳＷ４８０细胞研究中发现．槲皮素能　

减少Ⅱ型细胞角蛋白８、还原型辅酶Ｉ　

脱氢酶一Ｆｅ—ｓ蛋白一３的表达，另外又　

增加另一个属于钙依赖磷脂结合蛋白　

家族的蛋白表达．这些特殊蛋白表达水　

平的改变可能成为槲皮素防治结肠癌　

的基础。　

１．１．２肝癌槲皮素通过诱导细胞周　

期停滞和细胞凋亡而抑制肝癌ＨｅｐＧ２　

细胞增殖。槲皮素激发ｐ２１表达及抑制　

细胞周期蛋白Ｄ１表达，从而促使细胞　

周期停滞；槲皮素亦能提高Ｂａｘ／Ｂｅ１　２　

比率而促使细胞凋亡：槲皮素还可在　

ｍＲＮＡ和蛋白水平上稳定ｐ５３，而使　

ｐ５３依赖性肝癌ＨｅｐＧ２细胞的细胞周　

期停滞及凋亡。提示槲皮素促使肝癌细　

胞周期停滞及凋亡是经多个分子途径　

调节而实现的。　

１．１．３胰腺癌胰腺癌因其自身有抗　

凋亡作用而对化疗敏感性差。而　

Ａｇｈｄａｓｓｉ等…研究发现，与正常胰腺导　

管细胞比较，热休克蛋白７０（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　

ｐｒｏｔｅｉｎｓ　７０．ＨＳＰ７０）在胰腺癌中表达明　

显增加。经过每日定期给予裸鼠静脉注　

ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００６‘５７２５．２０１０．１８．０７９　

基金项目：２００９年广东省科技计划项　

目经费资助（编号：２００９Ｂ０３０８０１３２１）　

作者单位：５１５０４１汕头大学医学院第　

一

附属医院肝胆外科　

通信作者：马涛Ｅ．ｍａｉｌ：ＬＺＨ１９８４３３１　

＠ｓｏｈｕ　ｃｏｎ　

示ＨＳＰ７０在肿瘤凋亡中扮演着重要的　

角色，选择性去除ＨＳＰ７０可被应用于　

诱发胰腺癌细胞凋亡。　

１．２　白血病　Ｂｒｉｓｄｅｌｌｉ等报道ｌ２＿，２５　

ｍ的槲皮素能抑制白血病Ｋ５６２细胞　

生长，它是通过诱导细胞凋亡蛋白酶一３　

和细胞色素Ｃ表达而导致Ｋ５６２细胞　

凋亡，而且明显地使Ｋ５６２细胞在Ｇｚ／Ｍ　

期聚集。另外还发现，Ｋ５６２细胞对槲皮　

素反应敏感，可能与其细胞内含有更高　

浓度的谷胱苷肽有关。　

１－３乳腺癌　Ｃｈｏｉ等［，］研究发现，用　

槲皮素从不同浓度（１～１００　ｌａ，ｍｏｌ／Ｌ）、　

不同时间（３～２４　ｈ）治疗乳腺癌ＭＤＡ—　

ＭＢ一４５３细胞，细胞生长明显减少，并呈　

时间及浓度依赖性。槲皮素明显地增加　

了Ｇ０／Ｇ．期的细胞数量；膜联蛋白分析　

进一步提示，槲皮素还能够促使癌细胞　

凋亡。提示槲皮素对乳腺癌细胞生长有　

明显抑制作用。　

１．４卵巢癌Ｌｕｏ等［４］报道，槲皮素能　

抑制卵巢癌细胞ＯＶＣＡＲ一３生长，呈剂　

量依赖性。ＲＴ—ＰＣＲ和ＥＬＩＳＡ分析发　

现，槲皮素有效抑制ＯＶＣＡＲ　３细胞生　

长和血管内皮生长因子表达。提示槲皮　

素可有效预防卵巢癌发生。　

１．５肺癌Ｋａｍａｒａｊ等Ｉｓ］研究表明，在　

用槲皮素治疗苯并芘诱导的小白鼠肺　

癌模型中．槲皮素预防肺癌的效应比治　

疗肺癌效果更明显．因为它通过减少脂　

质过氧化反应、清除自由基和增强抗氧　

化剂效能而起抗癌作用。可以推测，槲　

皮素抗氧化作用也可能是其防癌的一　

个机制。　

１．６其他肿瘤研究还发现．槲皮素　

对前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、膀胱癌、　

鼻咽癌、胆囊癌、宫颈癌、成神经细胞瘤　

等不同肿瘤细胞均有抑制作用，并可促　

使其细胞凋亡。　

２槲皮素抗肿瘤作用机制　

２．１对细胞毒性的作用　

２．１．１　对细胞凋亡的作用　经槲皮素　

达有关：还可能与其增加细胞凋亡蛋白　

酶一３和聚（腺苷二磷酸一核糖）聚合酶　

表达有关［３］。此外，槲皮素抑制ＨＳＰ７０　

亦可诱发癌细胞凋亡…。说明槲皮素存　

在多种途径促使癌细胞凋亡，也说明其　

具有抗癌活性。　

２．１．２对细胞周期的影响低浓度槲　

皮素能明显抑制癌细胞增殖，它是通过　

使细胞周期阻滞于Ｇ　期而实现的。槲　

皮素诱导ｐ２１蛋白激酶抑制与减少Ｒｂ　

蛋白磷酸化。这一过程可通过捕获　

Ｅ２Ｆ１而抑制Ｇ　／Ｓ期细胞周期进展。低　

浓度槲皮素诱导温和ＤＮＡ损伤和使检　

查点激酶２激活，这是槲皮素主要调节　

ｐ２１表达的方式。另外，槲皮素下调细　

胞周期蛋白Ｂ１和周期素依赖性蛋白激　

酶１的表达，而这两者是调节Ｇｚ，／Ｍ细　

胞周期进展的主要成分。并且槲皮素通　

过抑制关键转录因子ＮＦ—Ｙ对细胞周　

期蛋白Ｂｌ基因启动子的复原而抑制转　

录过程。表明槲皮素可通过抑制细胞周　

期进程而实现对肿瘤化学预防作用。　

２．２对相关蛋白／酶的作用　

２．２．１　对ＨＳＰ７０的作用ＨＳＰ７０常在　

恶性肿瘤中过度表达，并防止癌细胞凋　

亡以适应各种应激反应，而槲皮素则能　

抑制ＨＳＰＴＯ表达并诱发癌细胞凋亡。　

Ｓｈｅｎ等［６］报道，槲皮素能抑制由热休克　

诱导的白血病Ｋ５６２／Ａ细胞ＨＳＰ７０和　

Ｐ—ｇＰ过量表达。有研究Ⅲ发现，槲皮素　

可能是在转录水平抑制ＨＳＰＴ０合成，　

它能抑制热休克因子（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　

ｆａｃｔｏｒ．ＨＳＦ）活性及抑制ＨＳＦ与热休克　

元件结合．并通过影响ＨＳＦ构象改变　

而抑制ＨＳＦ获得ＤＮＡ结合能力。　

２．２．２对间隙连接蛋白４３（Ｃｏｎｎｅｘｉｎ４３，　

Ｃｘ４３）的作用连接蛋白可能有抑制肿　

瘤生长的独立功能．而槲皮素能增加　

Ｃｘ４３，并抑制乳腺癌ＭＤＡ．ＭＢ一２３１细　

胞增殖。　

２．２．３对ＲＮＡ聚合酶的作用　文献［４］　

报道，槲皮素处理ＨＬ．６０细胞后，体外　

实用医学杂志２０１０年第２６卷第１８期　

核转录活性降低，总ＲＮＡ聚合酶活性　生长因子生成。白藜芦醇和槲皮素能分　

尤其是ＲＮＡ聚合酶Ⅱ活性受抑制，并　别诱导１０％～３０％和４０％～６０％的癌　

ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉ　Ｃａｎ，２００８，６０　

（６）：８００－８０９．　

呈时间和剂量依赖性。　

２．３对性激素的作用

报道．槲皮素和三苯氧胺都是通过与Ⅱ　

５］Ｋａｍ￣ａｊ　Ｓ，Ｖｉｎｏｄｈｋｕｍｅｒ　Ｒ，Ｎａｎｄａｋｕ—　

细胞凋亡。提示这种抗氧化作用可能是　

［

ｍａｒ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　ｏｎ　

Ｃａｈａｇｉｒｏｎｅ等ｌｌ２］　它们防癌主要特性之一。　

２．７抑制侵袭、转移作用　基质金属　

ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｔａｔｕｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　

ｔｈｅ　ｌｕｎｇ　ａｎｄ　ｓｅｒｕｍ　ｏｆ　ｍｉｃｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　

型雌激素结合部位特异性相结合而起　蛋白酶２和９参与肿瘤的侵袭和转　

抑制人肺癌细胞生长的作用。Ｈｕｉｑｉｎｇ　

移。槲皮素能抑制ＴＰＡ诱发的基质金　

ｗｉｔｈ　ｂｅｎｚｏ（ａ）ｐｙｒｅｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ　

Ｂｕｌｌ，２００７，３０（１２）：２２６８－２２７３．　

等　报道．槲皮素能抑制前列腺癌细胞　属蛋白酶一９（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅ一　

［６］Ｓｈｅｎ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｗ，Ｗｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　

遍在转录因子Ｓｐｌ对雄激素受体　

９，ＭＭＰ一９）活性和癌细胞转移。　

ｓｙｎｅｒｇｑ＂ｓｔｉｃ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｕｈｉｄｒｕｇ　

（ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）启动子的激活　

Ｖｉｊａｙａｂａｂｕ等Ｆ１２３亦报道，前列腺细胞　

作用及抑制Ｓｐｌ对ＡＲ转录激活功能　

的增强作用；但槲皮素对Ｓｐｌ表达却无　

明显影响。另外，槲皮素还能改变ＡＲ　

蛋白的翻译后修饰。　

２．４对抑癌基因ｐ５３的作用Ｔａｎｉｇａｗａ　

等［２］指出．槲皮素能通过稳定ｐ５３而抑　

制肝癌ＨｅｐＧ２细胞生长，槲皮素能诱　

导ｐ５３磷酸化和总ｐ５３蛋白表达，虽不　

能在转录水平上调ｐ５３　ｍＲＮＡ表达，却　

可在后转录阶段抑制ｐ５３　ｍＲＮＡ降解。　

提示稳定ｐ５３表达是槲皮素治疗癌症　

的一个有效方法。　

２．５对信号传导的作用　

２．５．１　对蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ　

ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ．ＰＴＫ）的抑制作用　Ｉｎｄａｐ　

等［９］报道。槲皮素可通过抑制ＰＴＫ的活　

性抑制乳腺癌细胞生长。故可认为，槲　

皮素可能通过抑制ＰＴＫ活性而发挥抗　

肿瘤作用。　

２．５．２　对蛋白激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ．　

ＰＫＣ）、细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　

ｓｉｇｎａ１　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）、激活蛋　

白一１（ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＡＰ一１）、激酶一１　

（ｋｉｎａｓｅ　１，ＭＥＫ１）、Ｒａｆｌ激酶的作用　

槲皮素能明显抑制１２一Ｏ一十四烷　

酰法波醋酸酯一１３诱发的乳腺癌细胞　

中ＰＫＣ／ＥＲＫ／ＡＰ一１信号级联放大的　

活性。Ｌｅｅ等＿ｌ０］报道槲皮素能抑制有　

丝分裂原激活蛋白／ＥＲＫ／ＭＥＫ１／Ｒａｆｌ　

激酶的活性，并减弱ＴＰＡ诱发的　

ＥＲＫ／Ｐ９０核糖体Ｓ６激酶磷酸化。总　

之，槲皮素通过抑制上述激酶活性　

而抑制癌细胞增殖并促使癌细胞凋　

亡，提示这可能是槲皮素的又一抗癌　

机制。　

２．６抗氧化作用Ｋａｉｎｄｌ等［１１］报道，　

白藜芦醇和槲皮素均能有效防止脂肪　

酸氢过氧化物引起的氧化应激损伤。这　

两种药物既能预防细胞内过氧化氢生　

成，又能抑制环氧化酶一２和血管内皮　

ＰＣ一３经槲皮素处理后．癌细胞ＭＭＰ．２　

和ＭＭＰ一９分泌下降，并且活性减低，　

体外侵袭、转移能力呈剂量依赖性下　

降。由此可推测，抑制癌细胞ＭＭＰｓ分　

泌是槲皮素抗癌功能的一个目标靶子　

之一。　

总之，槲皮素是一种低毒性的植　

物黄酮类化合物．它的药理学作用以　

及它对肿瘤细胞的生长抑制作用得到　

日益广泛的研究。但目前对槲皮素抑　

制恶性肿瘤侵袭和转移方面的研究仍　

较少。并且现在的研究主要集中在槲　

皮素对肿瘤临床前期模型的作用上．　

进一步研究是必需的，应该增加各种　

与人类肿瘤密切相关的能进行大量临　

床试验的动物临床前期模型研究，研　

究槲皮素对体内肿瘤细胞是否亦具有　

与其体外一致的或相似的生物学和药　

理作用．及其对人体应用的安全性及　

毒副作用。　

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Ｒａｆ　ｎａｄ　ＭＥＫ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｓ　ａｒｅ　ｄｉｒｅｃｔ　

ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　

ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，ａ　

ｍａｊｏｒ　ｆｌａｖｏｎｏｌ　ｉｎ　ｒｅｄ　ｗｉｎｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　

Ｒｅｓ，２００８，６８（３）：９４６－９５５．　

［１１］Ｋａｉｎｄｌ　Ｕ，Ｅｙｂｅｒｇ　Ｉ，Ｒｏｈｒ—Ｕｄｉｌｏｖａ　Ｎ，　

ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｄｉｅｔａｒｙ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　

ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｃｔ　ｃｅｌｌｓ　

ｆｒｏｍ　ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ｐｒｏ—ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｄａｍａｇｅ　

［１９］．Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００８，４６　

（４）：１３２０—１３２６．　

［１２］Ｖｉｊａｙａｂａｂｕ　Ｍ　Ｒ，　Ａｒｕｎｋｕｍａｒ　Ａ，　

Ｋａｎａｇ－ａｒａｊ　Ｐ，　ｅｔ　ａ１．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　

ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ　

２　ａｎｄ　９　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　

ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ（ＰＣ一３）　［Ｊ３．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　

Ｂｉｃｏｈｅｍ，２００６，２８７（１－２）：１０９—１　１６．　

（收稿：２００９—１１－２１编辑：李强）