槲皮素对肝脏的药理作用研究进展

2024年4月2日发(作者：感动为话题的作文)

102ChineJournalofInformationonTCMMay2008Vol.15Suppl.

槲皮素对肝脏的药理作用研究进展

辛秀,袁琳,王兴,雷磊

(西南交通大学药学院,四川峨眉山614202)

关键词：槲皮素；乙肝病毒；肝癌；肝纤维化；药理作用；综述

中图分类号：R285.5文献标识码：D文章编号：1005-5304(2008)S05-0102-03

TA102沙门氏菌落和IC203埃希氏菌属的测试,槲皮素显示出

了对过氧化氢物的抗诱变性,即显示了它有清除自由基的保护

作用。在酵母菌株缺乏线粒体或细胞溶质过氧化歧化酶情况下

的实验结果表明,槲皮素能通过诱导抗氧化来保护细胞。刘氏等

[7]

槲皮素(Quercetin,Que)作为一种具广泛生理作用的天然

生物黄酮类化合物,广泛存在于许多植物的花、叶、果实中。

多以苷的形式存在,如芦丁、槲皮苷、金丝桃苷等,经酸水解可

得到槲皮素。槲皮素是多种中药的活性成分,其来源广泛,约有

100种中药含有槲皮素。通过对槲皮素的实验研究,发现其具

有多种药理活性,如免疫增强功能、抗菌、抗病毒、镇痛、

抑制血小板凝集

[4]

、舒张血管

[5]

等。近年来,以槲皮素为其主要

活性成分的中药材,如赶黄草、瑞香狼毒、水芹和黄珠子草等

用来治疗各种肝脏疾病也取得了较好的疗效。笔者现就近年来

槲皮素对肝脏药理作用的实验研究进展综述如下。

1清除自由基,抗氧化

肝肺综合征(HepatopulmonarySyndrome,hps)为肝功能

不全,肺血管扩张和低氧血症综合征。肺内扩张导致肝硬化部

位血氧供应不足时就会发生肝肺综合征,自由基在肝肺综合征

进程中可能扮演了一个作用极其显著的角色。而经研究发现,

黄酮类化合物能够防止自由基的毒害作用。JTieppo等以

胆管结扎(bdl)引起的胆汁性肝硬化小鼠为模型,用槲皮素以

50mg/kg连续14d施给肝硬化小鼠,从小鼠身上抽取出骨髓

来对微核进行分析,对肺脏、肝脏活检和抽取的血液用慧核实

验来探明DNA的损害。结果显示,在bdl小鼠中肺脏和肝脏的

微核和DNA损害显著上升,而槲皮素对DNA没有产生损害,同时

还减少了骨髓中微核细胞的损害。通过对氧化特别敏感的

[6]

[1][2][3]

用经二步胶原酶技术分离培养大鼠原代肝细胞,用100mmol/L无

水乙醇染毒细胞8h,作为酒精损伤模型的方法观察槲皮素对

大鼠原代肝细胞酒精性氧化损伤的防护作用。乙醇染毒前经不

同剂量槲皮素(25～200mol/L)预作用不同时间(0～8h),观

察槲皮素干预对细胞培养上清液中乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转

氨酶(AST)活性,丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)水平和超氧化物

歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性的影响。结果显示,大鼠

原代肝细胞经100mmol/L酒精暴露8h后,LDH、AST活性,MDA、

GSH含量和SOD、CAT活性与对照组相比,均有非常显著性差异；

酒精暴露前1～4h经50～75mol/L槲皮素干预效果最明

显,LDH、AST、MDA和GSH、SOD、CAT水平分别较酒精组非常

显著性降低和升高。结论为槲皮素可能通过减少GSH耗竭、提

高抗氧化酶活性,抑制脂质过氧化来保护大鼠原代肝细胞抗酒

精性氧化损伤,保护作用呈剂量与时间效应关系。苏氏等

[8]

发

现,槲皮素灌胃后对大鼠缺血再灌注损伤的肝脏具有明显的保

护作用,其机制与增强肝脏抗氧化系统功能有关。但槲皮素在

细胞内的生物效应尚有争议。董氏等在槲皮素对运动训练大

鼠肝组织自由基代谢及运动能力影响实验研究中,通过对大

[9]

[18]董丽,王翔.固相微萃取和气相色谱-质谱联用分析罗汉果浸膏的挥

发性成分[J].新乡医学院学报,2004,21(1)：26.

[19]周欣欣,宋俊生.罗汉果及罗汉果提取物药理作用的研究[J].中医药

学刊,2004,22(9)：1723.

[20]戚向阳,陈维军,宋云飞,等.罗汉果提取物对糖尿病小鼠的降血糖作

用[J].中国公共卫生,2003,19(10)：1226.

[21]张俐勤,戚向阳,陈维军,等.罗汉果皂苷提取物对糖尿病小鼠血糖、

血脂及抗氧化作用的影响[J].中国药理学通报,2006,22(2)：237.

[22]王勤,李爱媛,黄荣奇,等.罗汉果保肝活性部位的研究[J].中药药理

与临床,1998,14(6)：32.

[23]陈全斌,沈钟苏,韦正波,等.罗汉果黄酮的活血化瘀药理作用研究[J].

广西科学,2005,12(4)：316.

[24]王勤,王坤,戴盛明,等.罗汉果甜苷对小鼠细胞免疫功能的调节作

用[J].中药材,2001,24(11)：811.

[25]张俐勤,戚向阳,陈维军,等.罗汉果提取物的抗氧化活性研究[J].食

品科学,2006,27(1)：213.

[26]穆静.罗汉果浸出液对变链菌致龋作用的实验室研究[J].中华口腔

医学杂志,1998,33(3)：183.

[27]黎海彬,王邕,白先放,等.微波辐射对罗汉果提取物中活性成分的影

响[J].精细化工,2006,23(3)：26.

[28]苏必忠.在南宁平地栽培罗汉果的体会[J].广西中医药,1981,(6)：

35.

[29]马成战.罗汉果育苗技术[J].林业科技通讯,1998,(6)：37.

[30]黄健君,钟仕强.罗汉果1年生植株提前结实研究[J].广西农业科学,

1997,(3)：123.

[31]陶莉,王跃进,尤敏,等.AFLP用于构建罗汉果DNA指纹图谱及其幼

苗雌雄鉴别[J].武汉植物学研究,2005,23(1)：77.

[32]韦弟,杨美纯,陈廷速,等.罗汉果性别的RA-PD标记研究[J].中药材,

2006,29(4)：311.

[33]李斐,王承南,周莹,等.罗汉果中重金属铜和镉的含量分析与评价[J].

微量元素与健康研究,2006,23(6)：3.

(收稿日期：2007-08-27,编辑：毕俊英)

2008年5月第15卷增刊中国中医药信息杂志103

鼠在安静状态、非力竭运动状态及力竭运动状态下肝组织中总

超氧化物歧化酶(T-SOD)、铜锌超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、

谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)活性及丙二

醛(MDA)含量的测定,分析了槲皮素对运动训练大鼠肝组织自

由基代谢及运动能力的影响。结果表明,槲皮素对运动训练大

鼠肝组织产生的自由基具有清除效果和保护作用,可减少运

动后因脂质过氧化产生的内源性自由基对机体的损伤,保护

细胞膜的完整性,从而增强抗氧化酶活力,提高大鼠运动能

力。

但槲皮素的清除氧自由基的作用是在一定的浓度范围内发

挥的,Johnson等

[10]

通过实验证实,低浓度槲皮素可以抑制氧

化应激所致的DNA损伤,高浓度槲皮素却表现出促氧化性而

诱导DNA损伤。Chow等

[11]

观察到10mol/L以下浓度的槲皮

素可明显减少H

2

O

2

导致的过氧化产物生成,但在浓度200mol/L

时则表现出一定的细胞毒性。实验结果显示,乙醇染毒肝细胞

用50～75mol/L槲皮素预处理出现最佳干预效果,但当剂量

达到100mol/L及以上时,CAT的水平与酒精组无显著性差

异。这说明槲皮素的防护作用有适宜的剂量范围,高剂量可能

发挥促氧化作用,对肝细胞存在一定的毒性。

2抗乙型肝炎病毒

乙型肝炎为常见病、多发病,据1992－1995年全国病毒性

肝炎血清流行病学调查显示,经统计,中国有6.9亿人曾感染

过乙型肝炎病毒,其中1.2亿是乙肝表面抗原携带者。目前对

乙肝的治疗多采取综合疗法,其中抗病毒治疗是主攻方向。

2.2.15细胞是乙型肝炎病毒基因组转染的人肝癌细胞HepG2

系,其染色体内整合HBV全基因,可表达乙肝病毒的表面抗原

(HBsAg)及e抗原(HBeAg),并可分泌有感染性的乙肝病毒颗粒,

故2.2.15细胞常用作抗HBV药物最初的体外筛选模型。杨氏

[12]

测定了瑞香狼毒(Stellerachamaejasme)中的槲皮素对HBV

的抑制作用,发现槲皮素对HepG22.2.15细胞分泌的HBsAg

的抑制率较高,为64.3%(拉米夫定为29.6%),但是对HBeAg的

抑制率较低,为25.8%(拉米夫定为35.4%)。

3抗肝癌

3.1抑制肝肿瘤细胞的增殖

王氏等

[13]

用联合四唑盐比色法研究槲皮素对肿瘤细胞生

长的抑制作用,使用流式细胞仪、电镜及免疫细胞化学等方法

观察槲皮素对肝肿瘤细胞株QGY、HepG2体外生长的影响。结

果证明,槲皮素对HepG2和QGY均有抑制作用,使G

0

/G

1

期细胞

增加,G

2

/M期和S期细胞减少,出现凋亡峰,电镜下可凋亡小

体。48、72h后对HepG2的作用更明显。免疫细胞化学显示

使用槲皮素后,2种细胞中增殖细胞核抗原(PCNA)的阳性表达

均减弱,而P21WAF1的表达均增强,Bax仅在HepG2细胞中表达

增强。实验结果表明,槲皮素对2种肝肿瘤细胞株都有一定的

抑制作用,可能主要通过增强2种细胞株的P21WAF1的表达及

减弱PCNA的表达诱导G

[14]

0

/G

1

期阻滞及细胞凋亡。宋氏等以

台盼蓝拒染法计数显示,槲皮素抑制肝癌HepG2细胞增殖的作

用明显,且呈浓度和时间依赖性,槲皮素处理48h后的半数抑

药浓度(IC

50

)为25.5mol/L。形态学检测显示出细胞凋亡的

特征变化,流式细胞仪检测表明,经10～20m/L的槲皮素处理,

肝癌HepG2细胞周期阻滞于G

0

/G

1

期,且HepG2细胞hTERT蛋白

和mRNA表达降低,端粒酶活性受抑制。结果提示,槲皮素能抑

制肝癌细胞的生长,呈时间、剂量依赖性,能诱导HepG2细胞发

生凋亡,其抑制增生与诱导凋亡的机制可能与下调hTERT基因

表达、抑制端粒酶活性、破坏端粒稳定性有关。

3.2抑制致癌剂、促癌剂的活性

人细胞色素P450是生物体内代谢的重要酶系,其中的

CYP1A1可被多环芳烃类诱导,能代谢活化多种环境致癌物(或

致突变物)使之成为最终致癌剂(或致突变剂),是多种肿瘤的

潜在危险因子

[15]

。ShiM等

[16]

通过对啮齿类动物的实验研究结

果提示,槲皮素具有抑制致癌剂、促癌剂的致癌、促癌作用,

发现槲皮素在浓度为50mmol/L时,抑制HCC细胞系BEL-7402,

HuH-7和HLE的扩散作用达到最大。朱氏等

[17]

发现当槲皮素作

用于人肝L-02细胞时,随着槲皮素作用浓度和作用时间的增

加,人肝L-02细胞的人肝组织的9-乙氧基-3-异吩嗒哇酮-o-

脱乙基酶(EROD)活性逐渐下降,呈显著的剂量依赖性。当槲皮

素作用于人肝组织时,随着槲皮素作用浓度的增加,人肝组织

的EROD活性逐渐降低,但当槲皮素作用浓度为20mol/L时,

其活性又开始回升。

4抗肝纤维化

4.1抑制肝星状细胞的活化和增殖

肝星状细胞(Hepaticstellatecells,Hsc)是肝纤维化中

细胞外间质(Extracellularmatrix,Ecm)的主要产生细胞,其

大量增殖在肝纤维化的发生中起核心作用,抑制其增殖是抗肝

纤维的重要对策。卢氏等

[18]

在槲皮素抑制离体大鼠肝星状细胞

增殖的研究中,用链酶蛋白酶和胶原酶原位灌流消化正常大鼠

肝脏,使用Nycodenz密度梯度离心分离肝星状细胞,采用MTT

比色法、流式细胞术检测细胞增殖水平。结果表明,槲皮素处

理组可显著地抑制Hsc由G

0

/G

1

期进入S期,抑制了Hsc的增殖。

在细胞水平上证明了槲皮素可抑制Hsc增殖,相应减少细胞外

基质的合成,从而阻断了肝纤维化的形成,表明槲皮素具有体

外抗肝纤维化作用。

4.2抑制胶原合成

无论是正常情况下还是病理条件下,Hsc都是肝脏Ⅰ型胶

原的主要产生细胞,Hsc激活后转化为肌成纤维细胞(myati-

broblasts),能合成和分泌转化生长因子β

1

(transforming

growthfactorβ

1

,TGFβ

1

),表达血小板源生长因子(platelet-

derivedgrowthfactor,PDGF)受体和TGFβ

1

受体等多种细胞

因子受体。PDGF和TGFβ

1

与相应受体结合后能促进Hsc大量

增殖及Ⅰ型胶原的表达和过度合成。因此,抑制或阻断PDGF

和TGFβ

1

等纤维化因子的产生和作用对纤维化的防治有重要

的意义。槲皮素能浓度依赖地抑制TGFβ

1

诱导的细胞内胶原

合成,同时伴有降低α

1

(Ⅰ)原胶原mRNA表达的作用,显著抑制

或阻断纤维化细胞因子PDGF及TGFβ

1

对肝星状细胞的作用,

具有体外抗肝纤维化的作用

[19]

。

徐氏等

[20]

进行的槲皮素抗小鼠日本血吸虫肝纤维化的实

验研究的结果提示,经槲皮素治疗后肝纤维化组织病理损伤减

104ChineJournalofInformationonTCMMay2008Vol.15Suppl.

轻,肝组织中即早基因c-fos与c-un及基质金属蛋白酶组织抑

制因子Ⅰ(TIMP1)和Ⅰ、Ⅲ型胶原含量均明显低于感染对照组；

与吡喹酮组相比,c-junmRNA、Ⅰ、Ⅲ型胶原含量明显降低,

而c-fosmRNA、TIMP1含量无显著改变,提示其远期抗血吸虫

肝纤维化效果优于吡喹酮。

5保肝作用

槲皮素还可减轻肝细胞的病理损害,如对于肝细胞空泡

样变性、线粒体肿胀、粗面内质网扩张等肝损伤达到保肝的

作用。何氏等

[21-22]

通过实验观察槲皮素对四氯化碳诱导大鼠

肝损伤的保护作用。结果提示,槲皮素组较模型组的ALT、AST

显著降低(P<0.05)；肝细胞变性、坏死及炎症反应明显减轻。

实验采用四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型,通过酪氨酸蛋

白激酶抑制剂,研究干扰血小板源性生长因子(PDGF)受体后

增殖信号传导通路的变化,观察肝功能及肝脏病理改变。实验

观察到,肝损伤期槲皮素预防组的ALT、AST较模型组明显减

低,说明肝细胞损伤程度轻于模型组。同时,病理学检查及炎

症分级也显示槲皮素预防组的肝细胞变性、坏死,及炎性细胞

浸润程度轻于模型组,说明槲皮素对肝损伤有一定的保护作

用。李氏等

[23]

在槲皮素对三硝基甲苯(TNT)染毒小鼠肝脏病理

形态学的影响研究中的实验结果表明,TNT染毒小鼠的肝脏

病理变化以肝细胞肿胀、嗜酸性变及肝瘀血为其突出特征。

在TNT染毒的同时,给予小鼠口服槲皮素,可见肝损伤程度明

显减轻,同时槲皮素还可促使病损肝组织的肝细胞再生。实验

结果提示,槲皮素对TNT染毒小鼠肝损伤具有一定的保护作

用。

6结语

槲皮素对肝脏具有清除自由基、抗氧化、抗乙肝病毒、抗

肝癌、抗肝纤维化、保护肝损伤等药理作用,是许多中药材治

疗肝脏疾病的有效活性成分。现在以槲皮素为主要活性成分的

中药材如赶黄草、黄珠子草、水芹等,被广泛开发为治疗黄疸

型肝炎、乙型肝炎等肝脏疾病的药物,并已通过各种体内外及

临床观察,研究结果证明具有确切的治疗效果。未来对槲皮素

治疗肝脏疾病的研究方向,主要是通过多种含有槲皮素和其他

具有治疗效果的活性成分的中药材联合治疗各种肝病,而随着

槲皮素抗肝癌的作用机制被逐渐阐明,其在肝脏肿瘤的防治上

将具有广阔的应用前景。

参考文献：

[1]KimataM,ShichiJoM,MiuraT,sofluteolin,

quercetinandbaicaleinonimmunoglobulinE-Mediatedmediator

releafromhumanculturedmastcells[J].Clinical&

ExperimentalAllergy,2000,30(4)：501－508.

[2]ralactivityofflavonesandpotentiationby

ascorbate[J].TheJournalOfGeneralVirology,1998,69(7)：1749－

1751.

[3]龚珊,张玉英,俞光第.槲皮素镇痛作用的观察[J].中草药,1996,27

(10)：612－613.

[4]顾振纶,谢梅林,钱曾年.槲皮素对花生四烯酸诱导人血小板化学发光

的影响[J].中国药理学报,1993,14(3)：263－265.

[5]周新妹,姚慧,夏满莉.槲皮素与芦丁对离体大鼠主动脉环的舒张作用

及机制[J].浙江大学学报(医学版),2006,35(1)：29－33.

[6]JTieppo,RVercelino,ASDias,tionoftheprotective

effectsofquercetininthehepatopulmonarysyndrome[J].Foodand

ChemicalToxicology,2007,(45)：1140－1146.

[7]刘爽,姚平,李珂,等.槲皮素对大鼠原代肝细胞酒精性氧化损伤的

防护作用[J].营养学报,2007,29(3)：288－291.

[8]苏俊锋,郭长江,韦京豫,等.槲皮素对缺血再灌注损伤肝脏的保护作

用[J].营养学报,2003,25(3)：282－285.

[9]董改宁,熊正英.槲皮素对运动训练大鼠肝组织自由基代谢及运动能力

影响实验研究[J].陕西师范大学学报(自然科学版),2005,33(1)：102－

104.

[10]JohnsonMK,sofepigallocatechingallateand

quercetinonoxidativedamagetocellularDNA[J].Mutation

Rearch,2000,459(3)：211－218.

[11]ChowJM,ShenSC,HuanSK,tin,butnotrutinand

quercitrin,preventionofH

2

O

2

-inducedapoptosisviaanti-oxidant

activityandhemeoxygena1geneexpressioninmacrophages[J].

BiochemPharmacol,2005,69(12)：1839－1851.

[12]杨国红.瑞香狼毒等三种药用植物的生物活性成分[D].上海：复旦大

学,2005.81－84.

[13]王朝杰,管小琴,杨炼,等.槲皮素对肝肿瘤细胞生长周期的影响[J].

中国新药与临床杂志,2004,23(10)：695－698.

[14]宋建宁,汤利华,康楷,等.槲皮素下调hTERT表达对肝癌HepG2细胞

生长影响研究[J].生物技术通报,2007,(4)：128－131.

[15]冷欣夫,邱星辉.细胞色素P450酶系的结构、功能与应用前景[M].北

京：科学出版社,2001.5.

[16]ShiM,WangFS,eticanticancereffectofcombined

quercetinandrecombinantadenoviralvectorexpressinghuman

wild-typep53,GM-CSFandB7-1genesonhepatocellularcarcinoma

cellsinvitro[J].WorldJournalOfGastroenterology,2003,9(1)：

73－78.

[17]朱燕萍,金念祖,周建伟,等.槲皮素在人肝微粒体和细胞株中对细胞

色素P4501A1活性的影响[J].中华肝脏病杂志,2005,13(3)：233－234.

[18]卢春凤,陈廷玉,王淑秋,等.槲皮素抑制离体大鼠肝星状细胞增殖[J].

中国病理生理杂志,2005,21(6)：1154－1155.

[19]齐荔红,张俊平.染料大素和槲皮素体外抗肝纤维化作用[J].药学学

报,2001,36(9)：648－651.

[20]徐标,韩春荣,何生松.槲皮素抗小鼠日本血吸虫肝纤维化的实验研

究[J].中国人兽共患病学报,2006,22(5)：423－427.

[21]HEYa-di,tioneffectsofquercetinoil

experimentalliverinjuryinrats[J].AmJChinClinMed,2003,

7(5)：105.

[22]何娅娣,艾明,阳学风.槲皮素对大鼠肝损伤保护作用的实验研究[J].

杭州师范学院学报(自然科学版),2005,4(3)：165－167.

[23]李中,史霖,杨建会,等.槲皮素对三硝基甲苯染毒小鼠肝脏病理形

态学的影响[J].中国工业医学杂志,1999,12(2)：88－90.

(收稿日期：2007-12-11,编辑：华强)