2024年4月2日发(作者:开心快乐的经典句子)
中华临床营养杂志2010年2月第18卷第1期 Chinese Journal of Clinical Nutrition,Februa , !: 2 :
・
维生素与矿物质专栏・
槲皮素抗氧化作用的实验研究进展
董媛杨永宾
【摘要】槲皮素是人类膳食中主要的生物类黄酮,广泛存在于自然界中。研究发现槲皮素具有抗氧
化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性和药理作用。本文就近年来槲皮素的抗氧化作用机制、对氧化应激相
关疾病的保护作用及相关应用的研究进行综述。
【关键词】槲皮素;抗氧化;作用机制
【中图分类号】R151.3 【文献标志码】A 【文章编号】1674-635X(2010)01-0060—05
Advances in antioxidant property of quercetin DONG Yuan.YANG Yong一6 Department of Nutrition.
School fo Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China
Corresponding author:DONG Yuan.E—mail:carolyn+7@yahoo.conr,cn
【Abstract】Quereetin is the major bioflavonoid in the human diet and can be ubiquitously found in nature.
Studies have suggested that quercetin has many biological activities and clinical applications such as antioxidant,
anti—inflammation,anti-tumor effects This article reviews recent advances in its anti—oxidation mechanisms,pro—
tective effects on oxidative stress—related diseases,and other applications.
【Key words】Quercetin;Antioxidant;Mechanism
槲皮素(quercetin)及其衍生物是最常见的黄 收,且吸收率超过其糖苷配基形式,原因可能与去
酮类化合物,属于黄酮醇类,化学名为3,3’4’,5,7. 糖基化作用和载体转运有关。一些膳食因素可影响
五羟基黄酮。槲皮素广泛存在于蔬菜、水果及植物
槲皮素吸收率,如槲皮素在食物中的溶解性。有研
药中,如在槐米、洋葱、苹果、蓝莓、越橘、蜂蜜、 究指出,槲皮素与一些脂类(卵磷脂和大豆油)以
红茶、葡萄酒中含量丰富,且易于提取、分离和检
及乳化剂(蔗糖脂肪酸酯)合用,可提高大鼠血浆
测¨ 。近年来,许多研究发现槲皮素具有多种生
中槲皮素糖苷的吸收率 ̄3,5 J。
物活性及药理作用,例如清除氧自由基、抗炎、抗
小肠不仅是槲皮素的主要吸收部位,也是槲皮
肿瘤、抗病毒和心血管保护作用等,槲皮素的这些
素及其他类黄酮代谢转化的主要场所。槲皮素糖苷
生物学保护作用成为国内外研究的热点。本文就近
配基有过氧化作用,引起生物损伤,因而槲皮素在
年来关于槲皮素的抗氧化作用机制及相关应用的研
小肠的代谢转化可阻止其对机体的损害作用。而
究进行综述。
且,槲皮素与葡萄糖苷酸和/或硫酸盐结合反应的产
1槲皮素在体内的吸收与代谢
物仍然在一定程度上保留抗氧化活性 J。槲皮素代
谢物的半衰期长达1 1~28 h,多次重复补充槲皮素
槲皮素不溶于水,口服吸收差 。膳食中的槲
可使其达到较高血浆浓度(微摩尔范围) 。Dufour
皮素主要以糖苷形式存在,进人体内后大部分水解
等l6 发现人类血清白蛋白是膳食类黄酮在血浆中的
为糖苷配基。槲皮素的吸收部位主要在小肠,在肠
天然载体,通过再生有供氢作用的槲皮素氧化产
吸收之前和吸收过程中与葡萄糖苷酸和/或硫酸盐结
物,增强其抗氧化活性。
合,之后吸收进入血液循环,从尿中排泄 。槲皮
槲皮素在人体分布广泛,在血液、肺、肝脏、
素的糖苷形式更有利于吸收,Boots等 在回肠造口
肾脏、睾丸和胸腺中都检测到槲皮素及其氧位甲基
术志愿者中发现,槲皮素糖苷不仅可在小肠中吸
衍生物异鼠李亭(isorhamnetin)的存在 J。
DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-635X.2010.01.016
2槲皮素的抗氧化作用
作者单位:200025上海交通大学医学院营养系
通信作者:董媛,E-mail:caro}yndy7@yahoo.com.cn
研究发现,槲皮素是抗氧化能力较强的黄酮类
中华临床营养杂志2010年2月第18卷第1期Chinese Journal of Clinical Nutrition,February 2010,Vo1.18,No.1
61
化合物之一,可能与其分子结构中含有酚羟基有
关¨ J。体外研究证实,其抗氧化作用甚至超过经
典抗氧化剂——维生素c和维生素EL 。槲皮素的
抗氧化性主要表现在以下几个方面:(1)促进电子
只有在高剂量时才会发生,而这一浓度在血浆中难
以达到E 2]。
3槲皮素与氧化应激相关疾病
转移,清除自由基(活性氧/活性氮);(2)具有螯
合过度金属离子的能力,如Fe 、Cu¨; (3)对
一
3.1 槲皮素的抗肿瘤作用
近年来已经发现槲皮素对多种致癌、促癌物和
生育酚有维持和再生作用,从而保护维生素E。
Morales等 研究发现槲皮素处理组大鼠的总血
致突剂有抑制作用,而且对多种肿瘤细胞生长有抑
制作用¨ ,这可能与其抗氧化能力有关。国外已有
人将其作为抗癌药物应用于临床研究¨J。
浆抗氧化物,肾脏超氧化物歧化酶(superoxide dis—
mutase,SOD)和谷胱甘肽还原酶(glutathione re.
ductase,GR)的活性均高于对照组。Choi等 研究
了长期摄入槲皮素对于大鼠肝脏脂质过氧化和谷胱
甘肽(glutathione,GSH)浓度的影响,发现槲皮素
处理组大鼠血清和肝脏中 .生育酚的浓度增加,且
维生素E缺乏组的增加量与正常饮食组相比差异有
统计学意义;并且,槲皮素显著降低了肝脏中丙二
醛(malonaldehyde,MDA)水平,且在维生素E缺
乏组更为显著。
此外,槲皮素的抗氧化反应部分是由于它可以
激活神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide
synthase,nNOS),促进一氧化氮的生成,从而与内
源性活性氧反应。Liu等¨ 用乙醇建立胃黏膜细胞
增殖大鼠模型,同时喂养槲皮素100 mg/(kg・d)
可减少乙醇诱导的脂质过氧化和蛋白质氧化(P<
0.05),维持胃黏膜细胞中的硝酸根(P<0.O1)、
nNOS以及蛋白结合的硝基酪氨酸(protein—bound 3.
nitrotyrosine)水平,从而抑制了长期饮用酒精所致
的高增殖状态胃黏膜细胞的生成。
但近年一些研究发现,槲皮素在某些条件下可
表现出氧化性。Choi等 发现,槲皮素处理组(维
生素E缺乏饮食或正常饮食)大鼠肝脏GSH浓度和
GR活性显著降低。健康成人连续2周每天服用不同
剂量的槲皮素可呈剂量依赖性地增加血浆懈皮素浓
度,但不影响氧化还原状态、低密度脂蛋白(1ow—
density lipoprotein,LDL)氧化水平等¨ 。槲皮素可
能具有抗氧化和促氧化的双重作用,具体发挥哪种
作用、在何种情况下发挥抗氧化作用取决于细胞的
氧化还原状态和槲皮素的剂量 , 。关于槲皮素
氧化作用的一种解释是由于槲皮素在清除自由基的
同时生成了自身代谢产物槲皮素醌(quercetinqui.
none),它会与蛋白质硫醇发生反应,最终被GSH
清除,因而降低了GSH水平。但低剂量的槲皮素应
该是安全的,其诱导体外细胞调亡和遗传毒性作用
VOsquez—Garz6n等’ 在实验中发现槲皮素通过
提高酶学与非酶学抗氧化防御体系从而抑制致肝癌
物质的致癌作用。在二乙基亚硝胺(diethylnitro.
samine,DEN)诱导的氧化应激鼠模型中,槲皮素
(100 mg/kg)在DEN注射前2 h可发挥显著抗氧化
作用;DEN注射后24 d癌前病变的区域和数值可分
别下降70.3%和66.2%;DEN注射后12 h,槲皮素
可降低40%脂质过氧化水平。槲皮素还可升高GSH
水平以及GSH/氧化型谷胱甘肽(oxidizided glutathi—
one,GSSG)指数,并同时快速激活SOD,谷胱甘
肽过氧化物酶和过氧化氢酶。在癌前腺瘤细胞和脂
氢过氧化物(1ipid hydroperoxides,LOOH)诱导的
结直肠上皮细胞中均可观察到氧化应激现象 。
Kaindl等 利用结直肠腺瘤和癌细胞系来评价白藜
芦醇和槲皮素的抗氧化保护作用,结果显示二者对
于LOOH诱导的氧化应激都具有有效的保护作用。
在摄取植物性食物或食品补充剂后,肠腔内完全可
以达到二者作用的有效剂量(白藜芦醇10 p ̄mol/L,
槲皮素1 p ̄mol/L)。二者都可抑制LOOH诱导生成
细胞内H,0,,抑制LOOH激活环氧合酶一2和血管内
皮生长因子。一项小型干预实验中给5例有家族性
息肉病并已进行了结肠切除术的受试者每天口服3
次姜黄素(480 mg)和斛皮素(20 mg),6个月后
所有受试者息肉的数量减少,体积变小,提示了槲
皮素对人类息肉形成的预防作用 。
此外,槲皮素还可通过诱导细胞周期(G1期)
阻滞,抑制热休克蛋白的表达,抑制突变型P53基
因的表达,抑制基质金属蛋白酶活性,调节AMP激
酶/环氧合酶一2通路等机制共同发挥抗肿瘤作
用 ,1 3,17-20]。但由于目前缺乏足够的临床资料,应
用槲皮素预防和治疗肿瘤仍存在争议。
3.2槲皮素对心血管疾病的保护作用
槲皮素具有调节血压、防止心肌肥厚等心血管
保护功能/21 J,可能与其抗氧化活性,舒张血管,恢
2010年2月第l8卷第l期Chinese Journal of Clinical Nutrition,February 2010,Vo].18,No.1
复血管对缓激肽、乙酰胆碱和苯丙肾上腺素的敏感
性等作用有关。
在多种病理状态下,氧化应激是血管功能紊乱
的主要因素之一。流行病学调查显示膳食类黄酮摄
人量与心血管疾病的死亡率呈负相关性[22 J。Luan—
著降低,维生素C、尿酸和GSH水平降低,TNF.(It和
自细胞介素.8(interleukin-8,IL-8)水平升高。槲
皮素能以剂量依赖方式显著降低体外脂多糖诱导的
TNF.ot和IL_8生成。有趣的是与对照组相比,槲皮
素在结节病患者组的效果更明显。每天经口注人
garam等 利用苯肼诱导的氧化应激状态大鼠模型,
其血管对于缓激肽、乙酰胆碱和苯丙肾上腺素的反
应性均受到抑制,槲皮素可以恢复其反应性,且呈
剂量反应关系,并部分保护血中GSH水平,降低
200 mg/kg槲皮素15 d,幽门螺杆菌感染豚鼠的单核
细胞炎症渗透指数和幽门窦细菌定植显著降低,与
对照组相比,槲皮素处理组的中性粒细胞浸润和脂
质过氧化明显减轻。提示口服槲皮素可抵抗胃黏膜
MDA水平和一氧化氮代谢物以及超氧阴离子的生
成。此外,槲皮素通过增加内皮型一氧化氮合酶
(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)活性和下调
NADPH氧化酶介导的O,产物,恢复自发高血压大
鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的内皮功
能紊乱。Sdnchez等 发现槲皮素可降低SHR的血
压水平和心率,表现出内皮依赖性的动脉血管舒张
作用。与对照组相比,SHR组eNOS和p47蛋白表
达上调,NADPH诱导的过氧化物生成增加,而
eNOS活性下降。长期摄人槲皮素可预防大鼠的上述
变化,提示其保护血管内皮功能与预防高血压的另
一
种可能机制。Romero等 在内皮素.1诱导内皮
功能紊乱和过氧化物生成实验中发现,槲皮素及其
甲基化产物异鼠李亭可抑制NADPH氧化酶上调和
eNOS解耦联。Edwards等 进行的一项由19例高
血压前期和高血压1期患者参与的随机双盲对照交
叉研究中,治疗组患者28 d每天服用730 mg槲皮
素,结果显示治疗组高血压前期患者的血压无显著
性变化,而高血压1期患者的收缩压、舒张压以及
平均动脉压均显著下降(P<0.01)。但与之前动物
实验不同的是患者血浆和尿液中的氧化应激指标并
无改变。
3.3槲皮素的抗炎作用
氧化应激与炎症反应相互作用。活性氧不仅在
氧化应激时会产生,在炎症反应过程中,通过激活
转录因子、蛋白酶(可诱导肿瘤坏死因子),也会
产生活性氧。因此,清除活性氧不仅对氧化应激有
保护作用,并且有助于减轻炎症反应[2 。此外,槲
皮素可通过调节外周血单核细胞中的核转录因子
(nuclear factor kappa—light-chain—enhancer of activated B
cells,NF—KB),抑制肿瘤坏死因子一仅(tumor necro-
sis factor-ot,TNF-仪)的生成和基因表达以及炎症介
质基因的表达,从而减少炎症介质的释放 J。
Boots等 发现结节病患者的血浆抗氧化能力显
幽门螺杆菌感染,同时减轻炎症反应和脂质过氧
化 。另有报道槲皮素和 。生育酚能显著降低食
管炎指数和食管组织中胶原蛋白升高的水平,显著
抑制血浆中组胺含量的上升,提示抗氧化剂可减轻
返流性食管炎的严重性,防止食管黏膜的损伤 。
一
项前瞻性的随机双盲安慰剂对照试验中,30例患
有慢性骨盆疼痛综合征(慢性前列腺炎)(III a期
和III b期)的患者连续1个月每天服用两次500 mg
槲皮素或安慰剂。在实验开始和结束时分别采用美
国国立卫生研究院慢性前列腺症状评分对患者的症
状和对生活质量的影响进行分级。安慰剂组平均评
分由20.2降至18.8(差异无统计学意义),槲皮素
治疗组平均评分由21.0降至13.1(P:0.003)。
20%服用安慰剂的患者和67%服用槲皮素的患者的
症状至少改善了25%。与安慰剂组相比,槲皮素疗
法可以显著改善非细菌性慢性前列腺炎的症状,且
不良反应很小E 3ol。另一项人体试验中,受试者每天
服用不含酒精的红酒提取物和槲皮素(30 mg/d)
可以阻止LDL氧化,进一步支持了槲皮素等生物类
黄酮可以保护心血管疾病这一观点 。
3.4其他作用
由于槲皮素具有清除氧自由基的能力,其对多
种氧化损伤所致疾病都有一定的保护作用。近年来
研究显示糖尿病与氧化应激有密切关系,给糖尿病
患者服用含槲皮素的复合物可改善糖尿病神经病
变,提高患者的生活质量_1 。槲皮素干预对肝细胞
酒精性氧化损伤具有防护作用,其保护效应可能与
I型血红素氧化酶介导以及抑制NF—KB和TNF—Ot的
表达水平有关[31-32]。庆大霉素是常用的抗严重革兰
阴性菌感染的抗生素,但由于其肾毒性而限制了其
在临床上的应用,槲皮素与庆大霉素合用可减轻其
毒性 引。有报道柴油废气微粒会影响雄鼠精子的生
成,特别是影响精子的形态,槲皮素和洋葱可缓解
柴油废气微粒引起的生殖毒性,但具体作用机制有
2010年2月第18卷第1期Chinese Journal of Clinical Nutrition,February 2010,Vo1.18.No.1
待进一步研究 。另有报道槲皮素可通过抑制钙和
20(3):108—112.
钠的流人,维持氧化受损的晶状体的透明性,从而
减少发生白内障的风险 。
4槲皮素复合物与衍生物
l2 J
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[4]
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越引起人们的关注。
羟基黄酮类在碱性溶液中是很强的自由基清除
剂,槲皮素通过化学反应可生成单、双、三钠盐的
t昆合物。这些盐溶解于甲醇/乙酸乙酯溶剂后,可逐
步结晶析出。研究显示,在三种盐中,3,7一二钠盐
在生理pH 7.4的磷酸缓冲溶液中清除自由基的能力
最强 。Saija等 使槲皮素C一3位的羟基与适当
的脂肪族支链发生酯化反应,可产生3种新的槲皮
素衍生物(3.O.槲皮素醋酸酯、3.O.槲皮素丙酸酯、
3-O一槲皮素棕榈酸酯),这些衍生物是良好的抗辐射
剂。可以推测,槲皮素与短链脂肪酸发生酯化反应
后的产物不仅保持了抗氧化和防辐射的药理作用,
而且可以在亲水环境中转运,通过磷脂膜或与之反
应。
据报道类黄酮金属复合物具有更强的抗氧化能
力。Chen等 发现槲皮素的铬复合物[quercetin—
cr(III)]抗氧化性强于槲皮素,与其氢原子转移
能力和供电子能力增强有关。Bukhari等 通过测
定清除1,1一二苯基苦基苯肼(1,1一diphenyl一2一picryl—
hydrazyl,DPPH)自由基的方法评价新型槲皮素钴
复合物[c0。(Quercetin)(H:O。)]cl(H:O) 的抗氧
化活性。结果显示,这种类黄酮金属复合物与游离
的类黄酮相比,是更有效的自由基清除剂。
综上所述,槲皮素在自然界中广泛存在,多数
研究结果证实槲皮素具有较强的抗氧化能力,且氧
化应激与炎症反应的程度愈高,槲皮素的保护作用
越显著。槲皮素在医药、保健等方面的应用前景十
分广阔,例如槲皮素补充剂应用于与氧化应激和炎
症反应都相关的高血压和结节病可能会有良好效
果。目前,口服槲皮素应用于癌症患者是安全和有
效的… 。但目前有关槲皮素的研究多数仍处在动物
实验阶段,在构效、生物利用率、药代动力学、毒
理学等方面还需进一步的研究。
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(收稿日期:2009-11-11)
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