一种高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺研究

2024年3月31日发(作者：化学植筋)

一种高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺研究

陈小林

陈小林

研究生袁工程师袁研究方向为医药研

发袁上海旭东海普药业有限公司遥

22

摘要

以氟乙酸甲酯为起始物料，在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代丙

醛酸甲酯烯醇式钠盐

（化合物

IV），氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐与固体

甲异脲（起始物料III）环合得到2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（中间体V），

中

间体V在盐酸中水解为5-氟尿嘧啶粗品，粗品经过二甲亚砜和水两次

精制，得到符合EP标准的高纯度原料药。在n（氟乙酸甲酯）

：

n（甲醇

钠）：n（甲酸乙酯）

：

n（固体甲异尿）=1颐2.2颐2.25颐2、缩合温度30-40益、

缩

合时间9h、环合温度35-45益、环合时间9h、水解温度50益，酸浓度

4M）、二甲亚砜

（

5V）、水

（

10V）的最佳反应条件下，

目标化合物总摩尔

收率为：45.3%、HPLC纯度跃99.9%，其结构经过LC-MS、H-NMR确认。

关键词

5-氟尿嘧啶；合成；二甲亚砜；

氟乙酸甲酯；

2-甲氧基-5-氟尿嘧啶

中图分类号:C07D239/553文献标识码:A

DOI：10.19694/2095-2457.2020.26.08

0引言

物，也是氟代嘧啶类抗肿瘤药物的重要中间体。目前氟尿嘧啶的合成方法

5-氟尿嘧啶

（

5-FU）由Duschinsky等

[1]

于1957年首次合成，是一个重要的抗肿瘤药

（根据

Scifinder

以尿嘧啶为原料，

调研）可归纳为

与惰性气体

3种方法：

（N

直接氟化法，

稀释的氟气或活性含氟化合物反应直接合成目标产

缩合环合法及其他方法。直接氟化法是

2

）

物（5-氟尿嘧啶）

[2-4]

。此法工艺简单，收率高，

但因氟气来源少，

价格贵，

氟气毒性大、对设

备的要求高等原因，在产业化生产过程中应用较少。

其他方法主要是以含氮杂环化合物

的衍生物为起始原料，此法原料难得，成本高，不适宜产业化

[5-6]

。

目前主流工业化路线为缩合环合法，以氟乙酸甲酯为起始物料，

经与甲酸乙酯在甲

醇钠的催化下等到氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐，此中间体与甲异脲（

固体或者液体）环

合成2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，后经酸水解、

重结晶等过程得到

5-氟尿嘧啶

[7-10]

。此法路线

长，效率低，但原料廉价（国内有大宗商品），

反应条件温和（未见严苛的反应条件），

易于

产业化，总体成本低廉而得到国内生产厂家的青睐。

图1高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺反应路线示意图

2020年第26期/总第320期

（

作者以外购氟乙酸甲酯为起始物料，在甲醇钠的催化下与

甲酸乙酯缩合得到烯醇式钠盐（中间体IV），不纯化直接与固体

甲异脲硫酸盐环合成中间体V，然后在稀盐酸下水解得到粗

品，粗品经过二甲亚砜、

水

2步精制，

得到

HPLC纯度跃99.9%的

高纯度成品。反应路线如图1所示。

1试验

1.1试剂与仪器

上述合成路线中用到的试剂及仪器如下：

1.1.1起始物料

氟乙酸甲酯

（

）-上海国药-AR。

甲酸乙酯

（

）-南通市东欣化工有限公司-企业标准。

甲基异尿素硫酸单甲酯盐（）-上海凌凯-企

业标准。

1.1.2其他物料

固体甲醇钠

（

）-上海国药-AR。

甲醇钠甲醇溶液

（

）-上海凌凯-企业标准。

浓盐酸（HCl）-上海国药-AR。

1.1.3溶剂

甲苯

（

）-上海国药-AR。

无水甲醇

（

CH3OH）-上海国药-AR。

纯化水

（

H2O）-自制-中国药典2015年版。

二甲基亚砜

（

）-上海国药-AR。

1.1.4

药用活性炭

辅助材料

C-上海长兴活性炭有限公司-药用级。

1.1.5

天平

主要仪器及型号

（

Sartorious-型号：BSA4202S-CW）。

真空烘箱（上海禾气玻璃仪器有限公司：DZF-6020）。

带加热磁力搅拌器（上海禾气玻璃仪器有限公司：DF-

101S）

隔膜真空泵

。

（上海禾气玻璃仪器有限公司：M22CHT）。

高压液相仪（water-型号：e2695-2998PDA）。

液质联用仪

（

Q-Tofmicro-型号：Q-Tofmicro）。

核磁共振波谱仪

（

BRUKER-型号：BRUKER-400）

1.2合成方法

1.2.1

（1）

氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐

投料物料配比。

（化合物

IV）的合成

（2）合成步骤。

往干燥的三口反应瓶（3L）内加入甲苯，开始搅拌，氮气置换

三次；继续往反应瓶内加入固体甲醇钠，

然后内温降至

0耀15益；

往反应瓶内继续滴加甲酸乙酯液体，

控制内温

0耀20益，1h内滴

加完毕；滴加氟乙酸甲酯液体，控制内温不超过30益，1h内滴

完；继续搅拌升温至30耀40益，保温反应9h。此反应液无须处理

直接进行下一步。

表1化合物IV投料物料配比表

1.2.2

（1）

2-

投料物料配比。

甲氧基-5-氟尿嘧啶（

中间体

V）的合成

表2中间体V投料物料配比表

（2）合成步骤。

上述反应液转入另一个5L的三口瓶中，氮气置换三次，将

瓶内温度冷却至10益，开启搅拌，依次加入甲醇钠溶液、

固体甲异

脲，控制内温35耀45益。保温搅拌9h后，取样送中控，

检测含量，

若反应液中产物含量逸10.0%，则终止反应，进行下一步操作。若约

10.0%

后处理：

，则继续反应，

加入水

并每隔

1.6L，搅拌

3小时取样直至含量

30min使反应液溶清，

逸10.0%

停止搅拌，

。

静置分层，将下层水相转入至另外一个反应瓶中内。水相冷却至

20耀35益

温至10益

，滴加浓盐酸，

，继续搅拌30min

调节

后过滤。滤饼折干后约

pH至3耀4，析出大量淡黄色固体，

190.5g，摩尔

降

收率：60.6%。MSESI+=145.10（M+1）；1H-NMR（400MHZ，DMSO）

啄颐3.863

1.2.3

（s，3H），7.852-7.861（d，J=3.6，1H），12.853（s，1H）

（1）

粗品

投料物料配比。

（

VI）的合成

。

表3粗品渊VI冤投料物料配比表

（2）合成步骤。

往三口瓶

（

3L）中加入纯化水

（

200ml），搅拌下加入2-甲

氧基-5-氟尿嘧啶化合物；氮气置换3次后开始滴加盐酸溶液

4M）），1h左右滴完；内温升至50耀60益，保温反应3h；取样送

检（HPLC中控），当液相结果中环合物含量臆5%（面积归一法）

时，反应结束后，内温冷却至5耀15益，过滤，得粗品，

粗品折干重

月116.2g，摩尔收率：91.9%。

1.2.4粗品精制

Science&TechnologyVision

科技视界

23

（

1）投料物料配比。

表4粗品精致投料物料配比表

95.0%以上。

2.2粗品渊VI冤的条件优化

乙

此步水解反应主要考察不同的酸水解（

浓盐酸、硫酸、

溶剂体积（

10V、

（

35依5益、酸），5V、3V），反应温度45依5益、55依

5益）等工艺参数。

确定最佳工艺参数为：水解酸用浓盐酸，水体积为5V，反

这步反应摩尔收率：91.9%。

2.3精制的条件优化

积筛选（3V、5V、10V）；第二步精制溶剂主要筛选溶剂体

（

5V、

（

5%、积10V、15V），药用活性炭用量10%、15%）。

第一步精制溶剂选

5V的二甲亚砜重确定最佳工艺参数：

结晶；第二步精制溶剂选10V的水，活性炭选10%的量。两步

重结晶摩尔收率为：71.4%，HPLC纯度跃99.9%。

3总结

通过对本路线各中间体步骤的优化，总路线的摩尔收率

39.8%，HPLC纯度99.9%以上（面积归一法），整条反应路线未

且通过此路线得到

使用到特殊反应条件及试剂，适合工业化，

的产品质量超中国药典及欧洲药典标准。

参考文献

[1]nskyR，PlevenE，HeidelbergerC.

JournaloftheAmericanChemicalSociety，1957.

[2]Synthesisandpurifica-tionsof[2-13C]-laHS，，GiraldesJ

W，lofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals，2011.

[3]oT，4631342，

1986.

[4]S，IshiiS，

SuzukiN，4122251，1978.

[5]，2215

896，1972.

[6]nskyR，PlevenE，HeidelbergerC.

JournaloftheAmericanChemicalSociety，1957.

赵金龙等.5-

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54-56.

[8]徐建忠，孔诚，崔伟.o-甲基异脲醋酸盐的合成研究[J].辽宁化工，2003，32

（1）:7-8.

[9]刘艳营，李雨，宫本海，等.一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法[P].

CN103601686A.

赵奇，等.5-

氟尿嘧啶的制备方法[P].CN104447576A.[10]李珊珊，孙智源，

应温度为55依5益。

（1）二甲亚砜精制。

搅拌升温至内温

70耀将DMSO和粗品加入单口反应瓶内，

保温搅拌

1h；80益，反应液溶清，开始降温至内温降至20耀25益，

保温搅拌3h后过滤，得滤饼，滤饼无须干燥直接投下一步。

（2）水精制

将二甲亚砜精制得到的粗品加入纯化水中，搅拌升温至回

回流保温

30mins，

滤液

流，反应液溶清，加入活性炭；趁热过滤，

滤饼

50益真空干燥16h缓慢降温至T=10益，析晶2小时后过滤，

后，得成品64.3g，摩尔总收率：71.4%。m.p.284.1-284.4（药典：

（400MHZ，DMSO）啄颐7.721-7.736（d，J=6.0，1H），10.702（s，1H），

11.489（s，1H）。

2结果与讨论

2.12-甲氧基-5-氟尿嘧啶渊中间体V冤的条件优化

2.1.1缩合反应

由于化合物IV是烯醇式钠盐，目前没有很好的分析方法

282-286益）。MSESI+=131.10（M+1），153（M+Na）；1H-NMR

2）合成步骤。

（

DMF、

溶剂体

第一次精制溶剂筛选DMSO、H

2

O、丙酮），

来监控，故这步优化后直接做成中间体V，优化指标主要是通

过中间体V的收率及纯度来衡量。主要优化参数为：

、碱当量（

1.5eq、碱的种类（甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺）

（

25依5益、

甲

2.0eq、2.2eq、2.5eq）、缩合反应温度35依5益、50依5益）、

（

4h、酸乙酯当量（2eq、2.25eq、3.0eq）、缩合反应时间9h、16h），

甲醇钠（

2.2eq）

（

35依5益）确定这步最佳反应条件为：、反应温度、

（

9h）甲酸乙酯用量（2.25eq）、反应时间。

2.1.2环合反应

环合反应可以通过高压液相来监控，通过生成中间体V的

（

25依5益、环合反应温度40依5益、50依5益）、环合反应甲醇钠

当量（0.7eq、1eq、1.3eq）、固体甲异尿当量（1eq、2eq、3eq），确定

（

40依5益）

（

1.3eq）最优工艺参数为：环合温度、环合碱当量、固体

（

2eq）甲异尿当量。

此两步摩尔总收率：60.6%，中间体V的HPLC纯度为

含量及纯度两个指标来优化各参数。具体优化参数如下：

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2020年第26期/总第320期