基于5-FU开发抗肿瘤药物的最新进展

2024年3月31日发(作者：十二生肖操)

基于5-FU开发抗肿瘤药物的最新进展

王妮妮;陈婷婷;张学鹏;钟光祥

【摘 要】5-Fluorouracil and its derivatives are a kind of effective

antimetabolic drug ud in clinic and have a broad antitamor spectrum.

The arch for highly effective, lowly toxic, highly lectivity and targeting

activity 5- fluorouraeil derivatives has become a hot point in the field of

antitumor drugs rearch now. In this paper, varied structure modification

of 5-fluorouracil derivatives and their biological activity studies were

reviewed, which will accelerate the further rearch of 5-fluorouracil

derivatives.%5-氟尿嘧啶及其衍生物是临床上一类抗瘤谱广、效率高的抗代谢药

物。寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物是目前抗肿瘤药物

研究领域的一个热点。本文对5-氟尿嘧啶的各种结构修饰及其生物活性研究进行

了总结，将为5-氟尿嘧啶衍生物的研究产生较大的促进作用。

【期刊名称】《浙江化工》

【年(卷),期】2012(043)005

【总页数】6页(P11-15,21)

【关键词】5-氟尿嘧啶;结构修饰;抗肿瘤活性：进展

【作 者】王妮妮;陈婷婷;张学鹏;钟光祥

【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭

州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭州

310012

【正文语种】中 文

【中图分类】TQ464.7

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简写:5-FU，CAS: 51-21-8，化学名:5-氟-1H-嘧啶-

2,4-二酮)，是尿嘧啶的氟化物，1957年由Heidelberger[1]合成，对增殖细胞各

项均有杀伤力，是药典收藏的经典抗肿瘤药物。

5-FU本身并无生物学活性，必须在体内转化为活性代谢产物。其抗肿瘤作用机制

表现为两方面：一方面由于5-FU稳定的C-F键结构和酸性的增强，能更牢固地与

酶结合，被摄入细胞后，在分子水平上替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶，欺骗性地

掺入生物大分子，形成异常的RNA而影响核酸的功能，导致基因突变；另一方面，

5-FU作为胸苷酸合成酶(TS)抑制剂，阻断DNA复制的必需原料胸腺嘧啶的合成

而发挥抗肿瘤作用[2-4]。

近几十年来，5-FU始终在肿瘤内科治疗中占有重要地位，治疗消化道癌和其他实

体瘤等[5]疗效显著。然而，临床使用5-FU也存在诸多缺点，如骨髓抑制，体内

半衰期短，恶心呕吐等不良胃肠道反应。此外，5-FU给药不方便，口服生物利用

度低，临床静脉注射时间持久，给病人带来不便和痛苦[6]。

为了能更好的发挥5-FU的抑癌作用，一方面，科学家们研究了许多联合用药的方

法，如与有一定抑癌作用的碱类、喋呤、铂类、蒽环类等[7]联合使用，取得了较

好的疗效。国内学者把5-氟尿嘧啶制成不同的剂型，如微乳、脂质体、骨架片、

丝素蛋白膜等[8]，使其具有靶向性或缓释作用，成效显著。另一方面，对5-氟尿

嘧啶迸行化学修饰的研究也是抗肿瘤药物研究中最活跃领域之一，每年有关5-FU

衍生物的报道很多。如在其结构上引入氨基酸、短肽等小分子；与高分子键合或与

金属离子配位结合制成5-FU前药；用卟啉类化合物或含S、P原子基团修饰，在

其分子中引入稳定的氮氧自由基等等[9]。结果表明，将5-氟尿嘧啶适当衍生化可

克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性，降低毒副作用。

目前，已经应用于临床的5-氟尿嘧啶前体药物有：替加氟 (FT207)、卡莫氟

(HCFU)、卡培他滨(Capecitabine)以及5'-脱氧氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)等[10]，

疗效比 5-FU提高很多。其中，卡培他滨是FDA批准的第一个口服氟尿嘧啶药物，

也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药

物静脉给药的疗效[11]。本文中，笔者将对近年来基于5-FU开发的抗肿瘤衍生物

作一总结。

1.1.1用氨基酸、短肽类小分子进行修饰

在药物研究领域，将氨基酸作为氮芥载体修饰抗肿瘤药物，提高药物选择性的相关

报道已有很多。Lee[12-13]研究小组用烟酰胺、异烟酰胺修饰5-FU，合成了N-

烟酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D,L-甘氨酸(NFG)(Fig.2)和N-异烟酰胺-2-(5-氟尿嘧啶

基)-D, L-甘氨酸(INFG)，旨在获取治疗结肠癌的专用前药。石德清等[14]设想药物

进入细胞膜与金属离子配位可增强生物活性，合成了13个含氨基酸席夫碱的5-氟

尿嘧啶衍生物，初步的体外抗肿瘤试验结果显示，目标化合物对人肺癌细胞抑制活

性显著。此外，因杂氮硅三环特殊的分子结构和显著的生物活性，尤其是氨基烷基

杂氮硅三环具有明显的抑制肿瘤增长作用，张庆伟等[15]利用药物拼合原理设计合

成了氨基烷基杂氮硅三环与5-FU的结合物1-[3-[2-[1-(5-氟-尿嘧啶基)]乙酰氨基]

丙基]-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3,3,3,O1,5]十一烷，采用MTT法测试其对

Hela细胞、SW480细胞和A549细胞具有选择性抑制作用。

肽类化合物对细胞及核酸具有很好的亲和性，将短肽与5-FU键连，可增强与金属

离子的配位能力，增强药物靶向性。1994年，Nichifor[16]合成了含5-FU的二

肽、四肽及五肽衍生物。近年来，以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作为新的抗癌活性体引

入到短肽分子中改善药物性能成为研究热点。2006~2009年间，王卫东课题组

[17-21]以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸和二环己基碳二酰亚胺为主原料分别同L-丝氨酸、

L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸采用碳二亚胺法合成了五种5-氟尿

嘧啶短肽化合物。同时，文献[22]报道了2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-乙酸

异丙酯半水合物(1:1/2H2O)和2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-异丙基醋酸两

类肽复合物的晶体结构，体外生物活性数据显示两种化合物均有一定的抗癌活性。

1.1.2用葡萄糖醛酸类糖苷进行修饰

糖苷类物质因其特殊的生物活性而承担重要的生物功能，在精细化工和医药领域已

经受到相当重视，并为人类社会创造了巨大经济效益。Rachel[23]报道合成了一种

新型5-FU糖苷类化合物 (Fig.3)，该化合物经酶水解快速彻底，利于5-FU发挥抗

病毒作用，可发展为抗病毒前体药物。王建新等[24]合成了3',5'-二辛酰基-5-氟尿

嘧啶脱氧核苷(DO-FUdR)，是5-氟尿嘧啶脱氧核苷(FUdR)的前体药物，具有良好

的亲脂性，并测定了DO-FUdR对U251星型胶质瘤细胞体外增殖活性的抑制作

用，表现出与FUdR相似的抗胶质瘤细胞增殖活性，是值得进一步研究开发的前

体药物。2004年，於海情等[25]通过乙酰化、溴化、酯化、N-烷基化四步反应合

成了8个新型含糖苷的5-FU类衍生物，部分化合物对Bel-7402，HC7-8，A-

549细胞株抑制作用明显。

1.1.3用S、P原子基因进行修饰

含磷物质具有良好的生物相容性，能够准确将药物运载到靶位点增强药物选择性，

是首选的释药材料或药物载体。Zhang[26]以替加氟和核苷药物为原料在磷脂作用

下合成了脂核苷酸前药，此化合物具有缓释靶向作用，促进核苷药物与磷脂分子间

产生协同作用提高疗效。2001~2002年，刘学军等[27-28]人先后报道了5-氟尿

嘧啶-1-基磷-二肽和5-氟尿嘧啶-1-基磷-三肽类化合物，体外抗癌活性测试结果

表明，该类化合物具有一定的抑制癌细(BEL-7404和HL-60)作用，为进一步寻找

该类型抗癌药物奠定了基础。

噻二唑和噻吩类衍生物因N-C-S基团具有抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等广谱生物活

性，在医药领域广泛应用。郑开波等[29]制备了7个N1-乙酰氨基-(5-烃基/芳基-

1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟尿嘧啶衍生物，其中3个目标化合物有较好的低毒、高抗

瘤活性。Patiente[30]等人合成了5-氟尿嘧啶的噻吩衍生物，发现其对滤过性病

原体有非常高的生物活性。随后，Miao等[31]利用噻吩衍生物和磺胺类药物低成

本低毒性及高选择性的特点，依据 Schotten-Baumann反应原理，报道了以5-

FU和5-溴-2噻吩磺酰氯为原料合成了[(5-溴-2-噻吩)磺酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢

吡啶-2,4-二酮(Fig.4)，生物活性数据显示，此化合物表现出对HL-60和BEL-

7402细胞明显的抗癌活性。

1.1.4用卟啉类进行修饰

卟啉(Porphyrin)独特的结构对癌细胞具有特殊的亲合作用，选择性地滞留于癌组

织中。近年来，在靶向药物研究方面引起了科学家的极大兴趣。国内韩士田课题组

在卟啉化合物修饰5-FU的研究工作上取得很大进展。2001~2010年他们相继报

道了6种双(氯代苯基卟啉)5-氟尿嘧啶化合物、4种新型间氯苯基卟啉-5-氟尿嘧

啶化合物、3种吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物等，探索其药理，获得部分化合物显

示良好的生物活性[32-34]。Shi[35]将卟啉与5-氟尿嘧啶用特定官能团键连，合

成了一系列单卟啉修饰的5-FU化合物和双卟啉修饰的5-FU化合物，MTT法体外

抑瘤试验，表明此类化合物对宫颈粘膜原的类表皮癌细胞株(Hela)具有一定化学杀

伤力。

1.1.5用高分子进行修饰

高分子药物一般具有较高的被细胞内吞的特性，易被肿瘤细胞摄取而具有定向释放

的功能。1997年以来，韩国科研人员[36-37]将含有烯键的酰卤与5-FU相连合成

一系列单体，经均聚，或与丙烯酸、马来酸酐、乙酸乙烯酯等进行共聚，从而得到

具有较高抗肿瘤活性及较少毒副作用的高分子前体药物。

近年来，研究者们相继利用药物拼接原理，将5-FU与其他抗肿瘤药物键合，以期

得到更有研究价值的新型5-FU前体药物。文献[38]报道合成了新型肝靶向药物5-

氟尿嘧啶胆酸共轭物，该化合物在酸性条件下水解彻底快速，同时在小鼠体内试验

证明5-氟尿嘧啶胆酸共轭物有助于提高药物浓度，对提高肝靶向治疗有可行性帮

助。Liu[39]设计把细胞周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷(Etoposide)通过酯键与5-

FU键连，合成了5种新型依托泊苷类似物(Fig.5)，大多数类似物在小鼠的白血病

P-388细胞和人的的肺癌A-549细胞中显示良好的细胞毒活性，为长期致力研究

药物结构-活性关系的学者提出了新的思考方向。蛇葡萄素相继被报道可抑制人早

幼粒细胞白血病HL-60、K562细胞、人肝癌BEL-7402细胞以及人乳腺癌MCF-

7细胞增殖等。刘德育[40]利用药物拼合原理，将蛇葡萄素与5-氟尿嘧啶通过酯键

连接在一起(Fig.6)，制成水溶性较大的新衍生物作为前药，克服5-氟尿嘧啶吸收

差的缺点，两种药物在药理活性上又相互促进，达到了增强疗效减轻毒副作用的目

的。此外，向荣等[41]合成了5-FU-乙酸鬼臼酯，在体外对P-388、A-549和

Bel-7402肿瘤细胞表现出显著的抑制活性。

1.1.6与金属离子配位结合

多金属氧酸盐具有较强的接受电子的能力，能与含有N、S和O原子的有机基质

作用形成新型化合物。文献[42]报道了一种新的含有5-氟尿嘧啶的Keggin型磷钨

多金属氧酸盐C4H4FN2O2H2PW12O40· 8H2O的合成，指出该化合物具有较好

的热稳定性，在人肾胚胎细胞系HEK293细胞内其毒性低于5-氟尿嘧啶。由于某

些金属特别是稀土金属对抗肿瘤具有协同作用，Wang[43]报道了5-氟尿嘧啶与顺

铂加合物对黑素瘤B16-BL6的抑瘤作用。王志平等[44]合成5-氟尿嘧啶-1-乙酸

合铜(II)配合物，对其进行了抗菌活性研究表明，5-FU的衍生物与某些金属离子形

成的配合物的抑菌作用比配体强，并研究了该配合物与DNA的相互作用。

1.2.1对2位的O进行修饰

2010年，黄海涛等[45]在5-FU的2-位引入一个苄基，得到衍生物2-苄氧基-5-

氟-4(3H)-嘧啶酮(2-BF)。体外实验结果显示，在SW620细胞和HIEC细胞中，此

化合物不仅具有较好的抗肿瘤活性，且细胞毒性明显低于5-FU，具有潜在的临床

应用价值。钟光祥等研究小组对5-氟尿嘧啶的2位进行化学结构修饰，合成一系

列2-(芳)胺基取代-5-氟尿嘧啶衍生物 (Fig.7，R1=H、CH3，R2=o-C6H4CH3、

m-C6H4Cl、p-C6H4F et al.)，并且对此类化合物进行抗肿瘤活性测试，发现部

分化合物对于人子宫内膜癌Ishikawa细胞株具有非常显著的抑制作用，已经申请

了发明专利[46]，此发明为新药研究提供了基础，具有较好的应用前景。

1.2.2对6位的H进行修饰

为了寻找更多具有高效低毒的5-氟尿嘧啶的衍生物，1986年，Akiko等[47]报道

了一些5-氟尿嘧啶的6-位取代的衍生物，如：6-位烷氧基取代、6-位芳氧基取代、

6-位烷硫基取代，随后，游金宗[48]研究小组又合成了一类新型的6-烷基取代的

5-氟尿嘧啶衍生物。生理活性研究均表明，一些6位取代的5-氟尿嘧啶衍生物具

有较好的抗肿瘤活性。

目前，基于5-FU的化学修饰主要集中在N1，2-、3-等其他位置的取代修饰相对

较少。许多学者仍致力于5-氟尿嘧啶的结构修饰和生物活性研究，合成了许多具

有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶衍生物，为寻求新型的高效抗癌药物提供了方向。但

是，这些药物的抑癌作用仍处于实验阶段，还没有进行临床应用。同时，这些药物

作用于人体时是否具有高选择性、高靶向性和高效低毒等特点，仍有待深入研究证

明，所以仍然需要大量的研究工作。无论如何，基于5-FU开发抗肿瘤药物，应该

具有很好的前景。

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