氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理

2024年3月31日发(作者：刘冬林)

氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理

1. 氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，

合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记

的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。目前在临床上，5-FU主

要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过

程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒

性。

1.1 5-FU的激活与分解途径

5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢

活动可能以以下两条途径中的一条为主：

①5-FU(

胸苷磷酸化酶

TP) FdUrd(

胸苷激

酶

TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（

参与DNA合成

）

②5-FU（

乳清酸磷酸核糖转移酶

OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(

参与RNA

合成

) (

尿苷磷酸化酶

UP)

FUrD(

尿苷激酶

UK)

其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径

（

Oxo？

），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了

5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。而且发现在一些种类的癌细胞

中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。不过虽然某一类癌细胞中某一

代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。

5-FU的分解途径如下：

5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（

二氢嘧啶酶

） FUPA

FBAL

（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）

DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始

限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利

用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的

DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。

1.2 5-FU的作用机制

1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用

FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是

生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。

功能性TS是由两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基上有一个核

酸结合位点和两个特殊的叶酸盐合成位点。FdUMP与dUMP竞争结合TS

催化位点，在正常由dUMP甲基化生成dTMP的过程中，叶酸（5，10-

CHFH4）上甲基基团转移到dUMP是伴随嘧啶第5个碳原子上氢原子丢

失过程而发生，但这个丢失过程不可能发生在FdUMP上牢固连接的F原

子上，并且 TS被局限在一个可逆性较慢的“三元复合体”中（TS、叶

酸、FdUMP），TS的生理功能受阻，随后的“胸嘧啶缺乏状态”对分裂

活跃的细胞产生毒性。