维格列汀重要中间体合成工艺研究

2024年2月21日发(作者：走自己的路)

维格列汀重要中间体合成工艺研究

郭丽媛;董志艳;黄胜堂;吴诗

【摘 要】目的 重点考察不同的反应条件对目标化学物收率的影响.方法 以L-脯氨酸为起始原料,用氯乙酰酰化、二碳酸二叔丁酯催化酰胺化、三氟乙酸酐(TFAA)脱水三步反应,得到目标化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈.结果 在氯酰化反应中当n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反应时间2.5h时为最适条件,反应收率87%;在酰胺化反应中n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸]:n(NH4HCO3)=1∶4.5,且室温下反应为最适条件,反应收率76.5%;脱水反应时,n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]∶n(TFAA)=1∶2,反应时间为2h为最适条件,反应收率为89.2%.结论

优化后目标产物三步总收率为59.36%,效果较好.

【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》

【年(卷),期】2017(031)003

【总页数】4页(P185-187,190)

【关键词】维格列汀;(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;中间体;合成

【作 者】郭丽媛;董志艳;黄胜堂;吴诗

【作者单位】湖北科技学院药学院,湖北 咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北

咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北 咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北

咸宁 437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室

【正文语种】中 文

【中图分类】R963

维格列汀(vildagliptin，Galvus)是诺华公司研发的治疗Ⅱ型糖尿病的新型口服药，是一种高选择性的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂；阿格列汀(Anagliptin)则是日本开发的仿制药。它们可单用或与其他降糖药联合应用，控制血糖疗效好、不良反应低、安全且耐受性好[1-2]。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈为合成维格列汀和阿格列汀等DPP-IV类药物的重要中间体之一。因此，对其合成工艺进行研究有很大的市场价值。

目前，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈合成主要有四种：①以L-脯氨酸为原料，经N-保护，酰胺化，脱保护，N-氯乙酰化，酰胺脱水反应五步合成。此方法首先被Fucushima采用[3]，因路径长，保护后又脱保护比较复杂，成本较高，后续研究较少。②以L-脯氨酸为原料，先N-氯乙酰化，再用特殊的脱水试剂把羧基直接转化为氰基获得目标化合物[4-5]。此方法步骤简单，但一般需要特殊的试剂，或反应条件比较苛刻。③以L-脯氨酰胺为原料，经氯乙酰化和酰胺脱水二步反应合成。这种方法首先被Edwin采用[6]，诺华公司专利CN1329593A，印度专利WO2011101861也是采用了此方法，杨璐等对具体的反应条件进行了一些优化[7]。此方法的成本依赖于L-脯氨酰胺的工业化程度。④以L-脯氨酸为原料，经N-氯乙酰化，酰胺化，酰胺脱水反应三步合成目标产物。此方法经Singh首先报道[8]，国内也有一些改进的文献报道[9-10]。

方法四操作简单、反应条件要求不高、试剂常见，但该方法的合成工艺报道较简单[9-10]，有些反应条件对合成的影响没有考虑，仍有许多需要优化。本文参照文献[8]，采用方法四为基础，对反应条件进行了较全面的考察，获得了较为满意的结果。合成路线如图1。

1.1 试剂与仪器 L-脯氨酸(武汉格奥化学技术有限公司，纯度99%)、四氢呋喃(天津市博迪化工股份有限公司，AR，无水处理后，即用即蒸)、无水硫酸钠(天津市博迪化工股份有限公司，AR)、碳酸氢铵(同上)、三氟乙酸酐(武汉格奥化学技术有

限公司，纯度98%)、乙腈(天津市巴斯夫化工有限公司，SP)、乙酸乙酯(天津市博迪化工股份有限公司，AR)、氯乙酰氯(西亚试剂，AR/99%)、二碳酸叔丁酯(武汉格奥化学技术有限公司，AR)、吡啶(天津市科密欧化学试剂有限公司，AR)。

X-4数字显示显微熔点测定仪(巩义市予华仪器有限公司)、 IR Affinity-1红外光谱仪、PolAAr 3005旋光测定仪(上海凯来实验设备有限公司)、BrukersolariX质谱仪、Bruker AV-400核磁共振仪。

1.2 合成

1.2.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(3)的制备 在配有机械搅拌器和恒压滴液漏斗的100mL的四口瓶中投入L-脯氨酸(5.00g，43.4mmol)、四氢呋喃(重蒸，50

mL)，N2保护下缓慢滴加氯乙酰氯(6.0mL，79.6mmol)。滴加完毕后，加热回流2.5h，反应结束，溶液变澄亮。降至室温后，反应液加入10mL水搅拌20min，再加入10mL饱和食盐水和100mL乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浓稠油状物，加入无水异丙醚结晶(低温下效果更好)，得到白色固体粉末(重量7.24g，收率87.0%)，m.p.108℃～110℃(文献[9]值108℃～109℃)。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ1.95～2.28(m,4H)，3.63～3.73 (m,2H)，4.02(s,0.2H，CH2Cl)，4.07～4.14(m,1.8H,CH2Cl)，4.57～4.59(m,1H,CHCOOH)。

1.2.2 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(4)的制备 室温条件下，在配有机械搅拌器的100 mL四口烧瓶中加入化合物3(4.00g， 20.9mmol)、乙腈(40mL)、二碳酸二叔丁酯(5.00g，22.9mmol)和碳酸氢铵(8.00g,101.3mmol)，搅拌均匀后再加入吡啶1.0mL (12.4mmol)，继续反应2.0h，TLC[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=7∶1]监控，反应结束后，过滤，滤液减压蒸馏得黄色油状物，柱层析[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=10∶1]，进一步纯化，异丙醚重结晶，得白色粉末(重量3.03g，收率76.5%)。m.p.137℃～139℃(文献[9]值133℃～137℃)。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ

1.62～2.19(m,4H),3.55～3.57(m,1H)，3.62～3.65(m,1H)，4.01(s,0.2H,CH2Cl),4.07～4.13(m,1.8H,CH2Cl)，4.60～4.62(m,1H,CHCONH2),5.39 (s,1H，NH2),6.78(s,1H,NH2)。

1.2.3 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(1)的制备 在配备有温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三口瓶中投入化合物4(0.50 g，2.6mmol)和重蒸的四氢呋喃(6mL)，磁力搅拌10min，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸酐(0.6mL，5.2mmol)，控制温度在0℃～5℃，滴加完毕，慢慢升至室温搅拌2h，TLC 监测反应终点[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=10∶1]。反应结束后用饱和碳酸氢钠调反应液的pH至

8～9， 再继续搅拌20 min。反应液加入20mL乙酸乙酯，分离收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机层,饱和氯化钠洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂，浓缩物用正己烷重结晶，得棕色固体结晶(重量0.36g，产率79.2%)。m.p.53℃～55℃(文献[9]值53℃～57℃)。IR(KBr-,cm-1)∶3304,2991,2953,2888,2241,1654,1425。1H NMR(400 MHz CDCl3)∶δ

2.14～2.32(m,4H)，3.56～3.64(m,1H),3.73～3.76(m,1H),4.06～4.24(m,2H,CH2Cl)，4.76～4.87(m，1H,CHCN)。

2.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(3)合成的探讨 参照文献[9]，按照n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.5∶1的比例进行反应，产率为74.3%，不是很高。在加热回流过程中，发现仍有脯氨酸固体存在，分析认为氯乙酰氯的用量可能偏少了，于是重新考察了氯乙酰氯的用量和时间对反应的影响(结果见表1)。由表1可见，随着氯乙酰氯比例的增加，产率有一定的增加。当n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反应时间2.5 h时获得产率87.0%，为最适条件。

因为用到了氯乙酰氯，所以反应溶剂THF要进行干燥处理。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸在异丙醚中结晶时，需在低温放置1h以上，这样化合物3才能充分结晶。

2.2 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(4)合成的探讨 此步反应是羧基的氨基化，参照文献[9]，用二环己基碳二亚胺(DCC)做缩合剂，最后与铵盐反应生成酰胺。DCC活化羧基在反应完成后有N,N-二环己基脲(DCU)生成。此方法用到的溶剂是二氯甲烷，DCU为强极性化合物，在极性溶剂中的溶解度大，很难除去，需要将产物溶解在乙酸乙酯(EA)中，冰箱静置冷冻过夜后过滤，重复两三次，因此后处理比较麻烦。

参照文献[10]，用化合物3与BOC在吡啶的催化下形成活性的酸酐，再与碳酸氢铵(原料比为1∶5.5)反应最终生成了酰胺，此方法是在室温下进行，操作简便，但文献报道未见有无机碱用量的讨论。本实验考察了无机碱碳酸氢铵用量对收率的影响，结果见表2。从表2可看出，减少碳酸氢铵的用量对反应影响不大，考虑到产物的形状和经济条件，因此，选择n(3)∶n(NH4HCO3)=1∶4.5为最适条件。

2.3 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(1)合成的探讨 此反应为酰胺的脱水反应，脱水反应一般是用THF或二氯甲烷作溶剂，用三氟乙酸酐(TFAA)、三氯氧磷和三聚氯氰作为脱水剂，在室温或冰浴条件下进行的。

文献[8]报道以1.5倍摩尔比三氟乙酸酐(TFAA)作为脱水剂，反应2h，产率83%。在实验过程中发现，三氟乙酸的用量和反应时间对产率影响比较大。结果见表3。在摩尔比为1∶1.0时，产率非常低。随着三氟乙酸酐用量的增加，产率也不断升高。摩尔比为1∶2.5时开始下降。可能原因是此反应为脱水反应，随着反应的进行不断有三氟乙酸产生，具有抑制平衡进行的作用，降低了三氟乙酸酐的活性。因此需要增加三幅乙酸酐的用量。而三氟乙酸酐过高可能会与氯乙酰基官能团发生反应，降低产率。最后得出当反应物与TFAA的摩尔比为1∶2，反应时间为2h为最适条件，产率最高。

本实验优化了DPP-Ⅳ抑制剂维格列汀重要中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺，重点考察了不同的反应条件对目标化学物收率的影响，结果表明：

当n(氯乙酰氯):n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反应时间2.5 h时为最适条件，反应物收率87%；室温下，n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸]:n(NH4HCO3)=1∶4.5时为最适条件，反应物收率76.5%；n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]:n(TFAA)=1∶2，反应时间为2h为最适条件，反应物收率为89.2%，三步总收率为59.36%，优于文献[9]报道的42.3%。

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