中药新产品开发学

2023年12月28日发(作者：大学生慕课网官网)

中药新产品开发学

第一章 中药新药研究概述

主要内容：

（1）新药的概念

（2）中药新药的研究过程

（3）中药新药的分类

（4）申报资料项目

（5）与中药新药研发有关的法律、法规、规范和技术要求

一、新药的概念

新药是指未曾在中国境内上市销售过的药品。

已上市药品改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺的制剂按照新药管理。

二、中药新药的研究过程

三、中药新药的分类

（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物

质中提取的有效成份及其制剂。

（2）新发现的中药材及其制剂

（3）新的中药材代用品

（4）中药材新的药用部位及其制剂

（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物

质中提取的有效部位（群）及其制剂。

（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的

复方制剂。

（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

（9）已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）

（1）～（6）类为新药，（7）、（8）、（9）按新药申请程序申报，但不属于新药，不颁发新药证书。

特别说明

¡°（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂¡±包括：

◆中药复方制剂

◆天然药物复方制剂

◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

◆中药复方制剂应在传统中医药理论指导下组方，又分为：①来源于古代经典名方的中药复方制剂；②主治为证候的中药复方制剂；③主治为病证结合的中药复方制剂。

◆天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。

◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，包括中药和化学药品、天然药物和化学药品及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

（1）来源于古代经典名方的中药复方制剂

¡°来源于古代经典名方的中药复方制剂¡±是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍中所记载的方剂。（该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协同有关部门制定并颁布）

▲符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：

处方中不含毒性药材或配伍禁忌；

处方中药味均有法定标准；

生产工艺与传统工艺基本一致；

给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；

功能主治与古代医籍记载一致；

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适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。

▲该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源（出处），说明本方剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价。

（言外之意：本方有长期的临床应用基础，但尚未经过系统的现代药理学研究和临床试验验证）

▲该类中药复方制剂不发给新药证书。

（2）主治为证候的中药复方制剂

“主治为证候的中药复方制剂”是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂（现代医学的病名：如高血压、糖尿病、冠心病等。中医的病症名<相当于西医的病名>：如消渴、泄泻、伤风等；中医的证候：如气虚证、阳虚证、阴虚证、血瘀证、肝气郁结证等，同一种证候可表现出很多症状，如肝气郁结型胃脘痛可表现为胃痛及肋，嗳气，情志不遂等；中医的症状：如头晕耳鸣、腰膝酸软、遗精盗汗、咽喉肿痛、情志不遂等。）

每一种病症可分为不同的证型，每一种证型又可表现出很多临床症状。如胃脘痛有肝气郁结型、血瘀型等，前者表现为胃痛及肋，嗳气，情志不遂；后者表现为疼痛固定，舌质发紫，痛处拒按。其治法治则及疗效评价当以证候为主。

▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。

▲该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。

▲该类中药复方制剂的疗效评价应以中医证候为主。

▲具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。

▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料和药效学研究资料。药效学研究应采用中医证候的动物模型进行；如缺乏成熟的中医证候动物模型，鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

▲该类中药复方制剂的药品说明书【临床试验】项内容重点描述对中医证候的疗效，并可说明对相关疾病的影响。

（3）主治为病证结合的中药复方制剂

¡°主治为病证结合的中药复方制剂¡±中的¡°病¡±是指现代医学的疾病，¡°证¡±是指中医的证候。其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学的疾病与中医证候相结合的方式表述。

如祛痹消痛膏的¡°功能主治¡±描述为：祛风除湿，温经散寒，活血止痛，消肿散结。主治骨性关节炎风寒湿痹、痰瘀阻结证，症见关节疼痛、肿胀、活动不利、遇寒加剧等。

▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。

▲具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

四、申报资料项目

Ⅰ.综述资料

（1）药品名称。

（2）证明性文件。

（3）立题目的与依据。

（4）对主要研究结果的总结及评价。

（5）药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

（6）包装、标签设计样稿。整理为word格式

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Ⅱ.药学研究资料

（7）药学研究资料综述。

（8）药材来源及鉴定依据。

（9）药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

（10）药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。

（11）提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

（12）生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

（13）确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。

（14）质量研究工作的试验资料及文献资料。

（15）药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。

（16）样品及检验报告书。

（17）药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

（18）直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

Ⅲ.药理毒理研究资料

（19）药理毒理研究资料综述。

（20）主要药效学试验资料及文献资料。

（21）一般药理研究的试验资料及文献资料。

（22）急性毒性试验资料及文献资料。

（23）长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。

（24）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

（25）致突变试验资料及文献资料。

（26）生殖毒性试验资料及文献资料。

（27）致癌试验资料及文献资料。

（28）动物药代动力学试验资料及文献资料。

Ⅳ.临床研究资料

（29）临床研究资料综述。

（30）临床研究计划与研究方案。

（31）临床研究者手册。

（32）知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

（33）临床研究报告。

五、与中药新药研发有关的法律、法规、

规范和技术要求

（1）药品管理法（2001年12月1日起施行）

（2）药品管理法实施条例（2002年9月15日起施行）

（3）药品注册管理办法（2007年10月1日起施行

）（可对照2002年12月1日起施行的《药品注册管理办

法》试行版和2005年5月1日起施行的《药品注册管理

办法》正式版）

（4）中药新药研究的技术要求（技术指导原则）

中药新药制备工艺研究的技术要求

中药新药质量标准研究的技术要求

中药新药稳定性研究的技术要求

中药新药药效毒理研究的技术要求

中药新药临床研究的技术要求

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中药新药命名的技术要求

对照品研究的技术要求

大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求

中药注射剂研究的技术要求

其它新出台的技术要求和规定（注意SFDA网站）

（5）药品包装、标签和说明书管理规定

（6）濒危野生动、植物国际贸易公约及濒危野生动、植物国际贸易公约附录（¡°公约¡±于1973年3月3日签订于华盛顿；附录Ⅰ、附录Ⅱ于1983年4月16日生效，附录Ⅲ于1992年6月11日生效）

（7）药品非临床研究质量管理规范（GLP）

（8）药品临床研究质量管理规范（GCP）

第二章 中药新药研究选题

主要内容：

（1）中药新药的特点

（2）立题依据

（3）处方来源（处方依据）

（4）立题目的与依据的撰写（技术审评要求）

一、中药新药的特点

◆中医药理论的指导

◆多成份多靶点的综合作用

◆长期的人用历史，其功效多是长期人体用药经验的积累和总结。

◆大多来源于动、植物，成分十分复杂；基础研究薄弱，绝大多数成分不明确，或者含量极低。

◆中药新药的诞生过程:

人体用药经验（实践）→临床前研究（理论）→ 临床研究（实践验证）→ 新药（用于临床，又回到实践）

二、立题依据

立题时需要重点考虑的因素：

市场因素

政策因素

技术因素

选题依据之一 ¡ª¡ª市场因素：

●疾病的流行情况（患病率与发病率）

●疾病的治疗现状（中药的治疗优势）

●同类药物市场占有率

●销售模式（处方药与非处方药）

●营销策划

●本品的技术优势、临床优势及市场预期

选题依据之二 ¡ª¡ª政策因素：

●现行¡°药品管理法¡±、¡°药品注册管理办法¡±的

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●国家基本药物目录、非处方药目录（营销模式、定价）

●国家医保目录：A类、B类（定价）

●药品的招投标政策、药品的定价政策

●药品审评技术要求的最新动态

●现行版《中国药典》的有关内容（质控方法和指标）

●其它

选题依据之三 ¡ª¡ª技术因素：

●药物的实际疗效及安全性

●注册技术因素（处方中是否含有特殊规定的品种，如中西药复方、含关木通等特殊管理的中药）

●技术难点（制备工艺、质量标准、药效毒理等）

●注册类别因素（技术难度、实验成本及日后生产

成本）

选题的风险：

●市场风险

●政策风险

●技术风险¡ª¡ª给药途径问题（不同的给药途径，其技术要求不同）、 中西药复方问题、类同方问题、安全性和有效性问题、含马兜铃酸等毒性成分问题、实验成本及日后生产成本问题、制备工艺、质量标准及药效毒理方面的技术难点问题等等。

三、处方来源（处方依据）

●科研方---实验室筛选方、推理方、课题方

●老中医临床经验方

●经方、古方、传统名方及其加减方

●民间秘方（风险最大）¡ª¡ª缺乏系统而规范的临床验证基础

对中药新药处方的基本要求：

▼处方要精炼，且符合传统中医药理论。

▼安全、有效

▼功能、主治明确，主治病种集中。

▼要对处方组成进行检索，看其有无新颖性。

▼要避免配伍禁忌，如 ¡°十八反¡±、¡°十九畏¡±。

▼处方药味都要有法定标准(药典、部标和省级地方标准)，药源要丰富易得。

▼处方中的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量。

▼处方组成要能研制成中药新药，并能大生产。

四、立题目的与依据的撰写（3号资料）

撰写意义：论证课题的科学性，规避、减少研发

风险；明确研究目的和目标，制定合理的开发路线与策

略。

总的要求：

（１）要重点说明已有的基础背景资料对该新药安

全性和有效性的支持程度。

（２）要阐明研究目的、立题依据、研究过程和

完整的研究思路。整理为word格式

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具体撰写内容主要包括以下几方面：

(1)品种概述

（2）研究目的

（3）立题依据（科学性、创新性、可行性）

科学性¡ª安全性、有效性

创新性¡ª与目前同类品种相比的优势（包括工艺的科

学性、经济性、环保性；质控方法的科学性、合理性；剂

型的新颖性等）

可行性¡ª技术方案（药学、药效毒理和临床）的可操

作性。（如某治疗空调病的中药新药；用于儿科病的新药

设计成0号胶囊。）

(一)品种概述

包括处方组成、剂量（指一日剂量）、功能主治

（适应症）、用法用量、技术路线、研究内容等。

（二）研究目的

•适应病证的流行病学资料

•目前的治疗现状（包括目前治疗方面存在的问题）

•本品种的特点（剂型、疗效等方面）和立题意义

（从有效性、安全性、依从性、经济性、环保性等方面阐述）

•拟解决的关键问题

（三）立题依据

（1）处方来源 详细说明处方来源、应用、筛选

或演变过程及筛选的依据等情况。

（2）中医药理论论述 用中医药理论及现代化学、

药理学理论对主治病证的病因病机、治法治则、方解及组

成药味的化学成分、药理作用等进行阐述，以说明其组方

的科学性、合理性。

（3）古今文献资料综述 围绕研究目的，从主治病

证（适应症）、处方用药等方面对支持本产品开发的古今

中外文献资料进行综述，以进一步说明立题依据的科学性。

（4）相关品种现状的分析

▲提供国内外与本品主治病证（适应症）相同或相

近品种的研究、生产、使用现状的分析资料。

▲提供国内外与本品的处方组成相近药物的研究、

生产、使用现状的分析资料，以说明其创新性。

（5）和已有国家标准的同类品种的比较

提供和已有国家标准的同类品种的比较资料，以进

一步说明本品的创新性及开发意义。

（6）可行性分析

理论依据的科学性、处方组成的合理性、技术方面的

可行性、临床研究的可操作性、市场前景的可预期性。整理为word格式

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第三章 中药新药制备工艺研究

主要内容：

一、概述

二、剂型选择

三、前期工作

四、提取纯化工艺研究

五、浓缩干燥工艺研究

六、制剂成型工艺研究

七、中试研究

一、概述

（1）中药的特性 中医药理论的指导性；长期人用历史和经验的总结；大多来源于动、植物，成分十分复杂；基础研究薄弱，绝大多数成分不明确，或者含量极低；多成分、多靶点综合作用。

（2）中药新药制备工艺决定其药用物质基础，直接影响其安全性、有效性。 即中药新药质量的优劣取决于其制备工艺的科学性、合理性。

二、剂型选择

剂型选择的总原则：

中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效

性、质量可控性、稳定性等相关的各种因素。总体原

则是¡°三效、三小、五方便¡±，即¡°高效、速效、长

效¡±、¡°剂量小、毒性小、副作用小¡±和¡°生产、运

输、贮藏、携带、使用方便¡±。

在剂型选择过程中应重点考虑的因素（原则）：

（1）科学性 要充分考虑临床疗效、毒副作用及

药物本身的性质等各种因素，最大限度地发挥疗效，减

小毒副作用；最大限度地提高药物的稳定性。

（2）方便性 要充分满足病人尤其是老人、小孩

等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依从性。

（3）实用性 要充分了解中药企业的生产现状，

最大限度地满足企业对剂型的需求。

（4）经济性 要充分核算生产成本，最大限度地

降低生产费用。

（5）成熟性 要充分研究拟采用剂型在技术上的成熟度，最大限度地降低因技术不成熟而给日后生产带来的一系列技术难题。

（6）新颖性 要充分调研同类品种或同类适应症药物剂型的现状，最大限度地采用一些技术含量高，有新意的剂型。

总之，中药剂型的选择应在尊重传统组方、用药

理论与经验的基础上，以临床需要、药物性质、药物

剂量及用药对象为依据，并考虑生产条件、经济因素

等。

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申报材料中（12号资料）应提供具有说服力的文

献依据和（或）试验资料，以充分阐述剂型选择的科

学性、合理性、必要性。

三、前期工作

◆（正式制备工艺研究前的）前期工作主要包

括：原料的鉴定与检验、药材的炮制与加工、提取

工艺路线的设计。

◆前期工作的意义：通过鉴别检验、炮制加工

等前处理，以保证原料的质量，从而保证优选出的

制备工艺的科学性与稳定性，同时也保证了制剂本

身的内在质量（安全性、有效性）。

1、原料的鉴定与检验

（1）依据（三级法定标准）

（2）无法定标准原料（建立标准，并按规定申报）

（3）多来源药材的处理（确定本品的来源，可以确定一个法定来源，也可以确定多个法定来源）

（4）原料标准过于简单的情况处理（制定内控标准）

（5）含有特殊管理药物的处理（按SFDA有关规定执行）

（6）含有濒危物种药材的处理（有关国际公约明令禁止贸易的品种一定要用代用品，不在其目录内的一般濒危品种要有合法的来源渠道）

我国对濒危野生药材资源实行保护与采猎相结合的政

策。濒危野生药材种类分级：

一级 濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种，如虎

骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。

二级 分布区域缩小，资源处于衰竭状态的重要

野生药材物种，如马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍

、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草

、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭等。

三级 资源严重减少的常用野生药材物种，如

川（伊 ）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆

草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、

紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、连

翘、羌活等。

一级品种¡ª¡ª禁止采猎

二、三级品种¡ª¡ª实行采药证制度，不得在禁止采猎区、禁止采猎期及采用禁用工具采猎。

(如处方中含有上述一、二、三级濒危品，有时要求提供合法的人工种植或人工养殖证明)

2、药材的炮制与加工

（1）方法与目的（要明确、规范）

（2）炮制标准（要有法定标准，如《中国药典》或《炮制规范》）

（3）无法定炮制标准品种的处理（阐明所采用炮制与加工方法的科学性、可行性。）整理为word格式

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3、提取工艺路线的设计

要以组方的中医药理论为基础（注意处方的君臣佐使），以功效主治及各药味所含化学成分为依据。要从药效、化学成分两方面考虑方案的科学性、合理性。

较大的复方制剂要尽量采用全部混合提取或部分混合提取或双提法，部分混合提取是根据药物所含化学成分类别(如挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等)分类提取的方法。

设计前必须查阅各药味化学、药效、临床等文献，进行全面细致的分析，同时还要考虑新药类别及生产条件和经济指标等，要对拟采用的工艺路线、工艺条件进行可行性分析，必要时还要进行预试验。

四、提取纯化工艺研究

■提取纯化工艺研究的总原则

■提取纯化工艺条件的选择

■提取纯化工艺研究评价指标

■提取纯化工艺研究常见问题

1、提取纯化工艺研究的总原则

（1）以保证安全、有效为目的，以保存有效成分，去除无效成分、有害成分为目标。同时还要兼顾到环保、成本及大生产中的可操作性。

（2）是在传统用药经验和已有研究工作基础上的再研究和再提高，应根据中医临床用药经验和组方特点，结合制剂成型要求、生产设备条件、环保要求等进行研究，制定出具体的工艺、方法和条件。

（3）所优选出的工艺应具有科学性（先进性）、合理性及实际生产的可操作性。

2、提取纯化工艺条件的选择

原则：

（1）科学性 所设计的工艺要能最大程度地提出并保留有效成分，尽可能地去除杂质。

（2）合理性 所确定的工艺应该经济、适用，¡°性价比¡±最高。

（3）可操作性 所确立的工艺技术要成熟，重现性要好，符合国情，大多数符合GMP要求的中药生产企业均能生产。

有关问题的说明：

◆工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法应进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行优选。

科学的工艺方法、工艺条件与适宜的设备，对保证制剂质量，提高提取效率与经济效益都是十分重要的。

◆多数情况下，影响制剂质量的工艺因素不是单一的，需要对多因素、多水平同时进行考察。

工艺优选时，应采用科学、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法。

注意事项：

（1）工艺研究的前提 处方组成（包括用量）要固定；原料质量要稳定、一致。

（2）所拟定的工艺与方法应考虑到日后能工业化大生产，并符合环保、劳保、经济等要求。

（3）工艺优选时，实验操作要规范化，要固定工艺流程及所用设备（包括所用药材），以保证工艺的稳定，减少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干扰。

（4）对于新工艺或新材料，还应进行工艺或材料的可行性研究，必要时，应对所用材料的安全性进行考察，以控制可能引入的残留物。总之，应在获得足以支持其安全性、可行性的情况下，方可将其用于中药、天然药物的研究。整理为word格式

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（5）研究工作要有系统性，既要有总体思路和方案，又要有阶段性思路和方案，且环环相扣。

（6）要避免脱离实际关起门来制定工艺。

例如：提取挥发油 应优选提取时间、饮片粒度、提

取前浸泡时间等。（有关挥发油要不要提取、要不要包结

问题？）

水煎煮 应优选加水量、煎煮时间、煎煮次数等。

醇提 应优选醇浓度、醇用量、提取次数、提取时间

等。

渗漉 应优选饮片粒度、渗漉用溶媒（包括浓度）、

渗漉速度、渗漉液收集量等。

树脂精制 应优选树脂种类、饱和吸附容量及上样药

液浓度、树脂径高比、洗脱剂种类、用量与流速等。

3、提取纯化工艺研究评价指标

（1）化学指标

●以单体成分提出率为指标

⊙前提 在提取物中能找到基本能代表该药功效主治的单体成分，且该成分有比较可靠、稳定的含量测定方法；在提取物中含量较高（最好万分之五以上，一般不得小于万分之一）；另外还要能得到该成分的对照品。 一般是首选处方中的主药、贵重药或毒剧药中的主要成分或指标性成分作为指标。

⊙优点 表述清楚、直观，评价确切，为质量标

准研究打好了基础。

⊙缺点 技术要求高，实验费用大，且中药复方

的功效是多成分的协同作用，很难找到某个成分的作用能完全代表该复方的功效主治。

●以总成分提出率为指标

⊙前提 在提取物中要有与该药功效主治基本吻合的某类总成分存在；该总成分要有稳定、可靠的含量测定方法。

⊙优点 操作简便，费用较低，所测数据基本上与疗效有量效关系，在一定程度上能代表提取物的质量。

⊙缺点 有时专属性不强，重现性较差，误差较大。

●以水溶性浸出物或有机溶机浸出物为指标

⊙前提 当无法选择上述二种指标时，可选择这两种指标。若以水为溶媒提取时，可直接以出固率或乙醇浸出物得率为指标；若以乙醇等有机溶剂为溶媒提取时，可直接以出固率或其它有机溶剂（如乙醚、氯仿等）浸出物得率为指标。例如，川乌、草乌中总生物碱用不同浓度的乙醇提取，以各提取物中乙醚浸出物得率为评价指标。

⊙优点 与单纯以出固率为指标相比，该法含杂质较少，有效成分相对较多，评价指标与疗效有直接关系，且操作简便，费用较低。

⊙缺点 指标较粗，专属性不强。

（2）生物学指标

●微生物指标 一些清热解毒药或外用消毒杀菌药可以体外最小抑菌浓度为指标来评价提取工艺。

●药理学指标 根据该药的功效主治，选择某个主要的药效学指标来评价提取工艺。该法要注意所选指标应简单易行、科学客观。

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（3）几种不同类型制剂中提取纯化工艺研究评价指标的选择

●有效成分或有效部位（群）制剂 可以直接选择与其疗效有关的有效成分或（和）有效部位的得率、纯度作为评价指标。

对于有效部位（群）制剂，由于其中可能存在的多种成分的差异，以及可能存在的多类有效部位的差异，有可能对制剂的安全性、有效性及稳定性产生影响，因此，如何保证各类有效部位中成分的基本稳定应在分离纯化研究中得到充分重视。

●复方制剂 由于不同品种其基础研究背景各不相同，因此，需要视具体情况而定。评价指标的选择原则：用该评价指标所选择的工艺应是能真正反映该处方或药味疗效的最佳工艺。

由于复方制剂成分的复杂性，单一的化学成分难以代表制剂的功效及量效关系，可以选择有代表性的多个成分作为指标进行评价（或选择一个成分再加一个浸出物指标）。

由于大多数中药新药是在传统用药安全、有效的基础上进行开发的，因此，应充分重视传统用药经验。

4、提取纯化工艺研究常见问题

（1）未充分查阅文献

（2）未考虑传统用药经验

（3）未充分了解复方制剂的核心内容：提取工艺路线设计的基础是对处方进行分析，即对处方所涉及的中医药理论（君臣佐使、功能主治）及各药味的四气五味、归经、有毒无毒、炮制与否、炮制目的和方法等进行系统分析。

（4）对提取溶媒的选择重视不够

（5）未充分考虑大生产的可行性

（6）筛选工艺条件时，未通盘考虑工艺路线。

（7）对工艺条件先入为主，在试验与评价时，出现人为偏差。

（8）试验方法与评价指标选择不当 常见的有以下一些情况：

◆仅以某一可测成分作指标，可能导致与整个处方

的功能主治相脱节。

◆仅考虑某一可测成分的得率，可能导致活性更强

的成分丢失或破坏。

◆指标成分选择不当，导致转移率偏低，影响对工

艺的正确评价，也可能使其它有效成分丢失。

五、浓缩干燥工艺研究

根据制剂要求，按物料的性质及影响浓缩、干燥效率的因素，选择某一适宜的浓缩、干燥方法，并优选出最佳工艺条件和参数，使所得物料达到既定的相对密度或含水量，以便于后续成型操作。

浓缩、干燥方法及条件的优选，应在具有相应生产设备和条件的单位进行。

在浓缩、干燥工艺考察过程中，要注意保持药物成分的相对稳定，要注意其成分在浓缩、干燥过程中可能受到的影响。对含有挥发性成分或热敏性成分的药物应考察不同工艺条件下挥发性、热敏性成分的保留率。

六、制剂成型工艺研究

为了发挥药物的最大疗效，减小毒副作用，便于

临床应用及贮存、运输等，根据药物的性质、用药目

的及给药途径，将原料药加工制成适宜的形式，称为整理为word格式

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¡°剂型¡±。 制剂成型工艺研究包括：

■制剂处方研究

■制剂工艺研究

1、制剂处方研究

制剂处方研究实质上就是根据中间体的理化性质与剂型的要求，筛选药用辅料的过程（品种、用量）。

辅料选择的原则：

满足制剂成型的需要，同时要保证药物的稳定与作用特点。

不与药物发生相互作用，并保持药物原有疗效。

不影响药物的质量检测（定性、定量）

最低用量原则

2、制剂工艺研究

制剂工艺研究是根据制剂的处方组成，将原料与辅料进行加工处理，采用科学、客观的评价指标，确定科学、合理的工艺过程，并对制剂处方设计进行进一步改良优化，最终制备出各项指标均符合¡°制剂通则¡±要求的终端产品。

通过制剂处方和制剂工艺研究，最终将形成科学、实用的制剂处方与工艺过程。

3、注意事项

（1）应以中试或中试以上规模所得的同一批中间

体进行制剂成型工艺研究。

（2）要注意一些新辅料的应用。

（3）要考虑到生产成本和实际生产中的可操作性。

七、中试研究

■中试研究中应考虑到的问题

■中试研究的原则

■中试研究中的注意事项

■中试研究中常见的问题

1、中试研究中应考虑到的问题

●《药品注册管理办法》等法规中与中试研究相关的技术要求

●中试研究的规模

●中试研究的批次

●对实验室小试、中试、大生产所用设备的不同要求

●中试研究的质量控制

●生产可行性和成本核算

2、中试研究的原则

中试是由实验室小试工艺过渡到工业化大生产的¡°桥梁¡±，关系到产品的安全、有效、稳定、可控，必须在小试优选工艺基础上，严格按要求操作，详细记录中试时每道工序的工艺参数。

目的：通过中试，使最终形成的制备工艺更加科学、合理。

3、中试研究中的注意事项

（1）中试每批不得少于10倍处方量，一般不少于

30kg（个别小处方制剂20kg也可以）。

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（2）中试研究中，必须对原小试工艺进行必要的修正和完善，使之在不违背优选结果的前提下，更加切合实际。

（3）质量标准中的¡°制法¡±项下规定的工艺，应该是在小试的基础上，经中试放大验证后，具有生产可操

作性的制备工艺。

（4）要记录好每批中试生产的数据（包括原辅料的采购票据、检验记录、投料量、加溶媒量、提取次数和时间、半成品和成品得率、物料平衡等等），上报材料中要有此数据。

（5）目前，申报临床研究只要求提供一批合格中试产品的详细数据，但原始记录中应有所有中试样品完整的中试数据。

4、中试研究中常见的问题

▲缺少详细的中试生产数据或中试生产记录不规范

▲原辅料未检验或检验项目不全

▲签名或生产工序的逻辑性错误

▲中试规模偏小

▲中试批次不足

▲中试产品得率较低

▲缺少中间体和各工艺步骤的质量内控数据

第四章 中药新药质量标准研究

主要内容：

一、概述

二、药品质量标准类别

三、中药制剂质量标准的制定

第一节 概述

1、中药制剂质量标准的概念 中药制剂质量标准是国家药政管理部门对中药制剂的质量，包括检验方法所作的技术规定；是由有关项目的质量要求、质量指标及其分析方法所组成的一个整体；是中药制剂生产、经营、使用、检验及监督管理部门应共同遵循的法定依据；凡正式批准生产的中药制剂均应制定质量标准。

2、制定中药制剂质量标准的目的和意义 药品是特殊商品，其真伪、优劣直接关系到人民的健康与安全。要保证药品的安全、有效、稳定、可控，必须做到有法可依，有章可循。而中药制剂质量标准正是保证制剂质量最具科学性和权威性的技术依据。因此，制定中药制剂质量标准是保障人民用药安全、有效，促进药物生产发展的一项重要措施。

3、我国目前中药制剂质量标准的现状

（1）由于历史原因，我国许多中药制剂没有质量标准，或没有法定的质量标准，无法从根本上保证中药制剂的内在质量，有时还可能出现名称相同，但处方、工艺、内在质量不尽相同的情况，严重影响了中药制剂的生产和临床应用。

（2）由于中药自身的复杂性，大量已有质量标准的中药制剂，其标准的技术水平普遍较低，达不到真正意义上的质量控制。

解放以后，尤其是近二十年来，党和政府对中医药事业越来越重视，我国对中药制剂的质量标准进行了一系列整顿、提高工作，取得了可喜的成绩。然而，由于中药本身的特殊性和复杂性，中药及其制剂中大多数有效成分并不清楚，且影响中药制剂质量的因素很多。因此，制定出具有中药特色，科学性强，技术先进，而又不脱离生产实际的切实可行的中药制剂质量标准既迫切而重要，又困难而刺手。这就是我国目前中药制剂质量标准的现状。

4、药品质量标准的特性 药品的本质属性是安全、有效、稳定、可控，而药品质量标准是保证和评判药品内在质量最科学、最权威的技术依据。为此，药品质量标准必须具有权威性、科学性和进展性三大特性。整理为word格式

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权威性是指药品生产必须符合国家药品质量标准的要求，但不排除各厂家根据自身的条件和目的，在执行国家标准的同时，还制定并执行企业内控标准。但若产品质量（某一方面的指标）处于合格的边缘或引起某类质量纠纷需要仲裁时，必须依法按国家药品标准执行，只有国家药品标准才最具权威性。

科学性是指药品质量标准的制定，需要有足够量的样本和实验次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据，既要能达到真正意义上的质量控制，又要符合生产实际。

进展性是指各版药品质量标准是对药品质量认识的阶段性小结，即使国家标准也难免有不够科学、不够全面之处。随着生产技术水平的提高和测试手段的改进，应不断对药品质量标准进行修订和完善，增加检测项目，改进测试方法，提高限度标准。在新药申报过程中，由临床研究用质量标准到正式国家标准，均可不断修正和完善其内容与方法。就连中国药典也必须每隔几年就要修订再版一次，这都是药品质量标准进展性的具体体现。

第二节 药品质量标准类别

1、国家药品质量标准（简称¡°国家标准¡±）

国家药品质量标准是指国务院药品监督管理部门（SFDA）所颁布的《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）和药品标准（又称局<部>颁标准）。国家药品标准是药品生产、经营、检验、供应与使用的法定依据，药品必须符合国家药品标准。

中国药典和局（部）颁药品标准由国家药典委员会编纂出版，经国务院批准后，由国家食品药品监督管理局颁布执行，在全国范围内具有法律的约束力。

根据《药品注册管理办法》的规定，新药研究的不同阶段也必须制定相应的质量标准，这些标准主要包括：

（1）临床研究用药品质量标准 新药完成临床前的所有研究工作后，在临床研究前，必须先获得药政管理部门批准或认可的一个临时性的质量标准，即临床研究用质量标准，以控制其内在质量，这对保证临床试验的安全、有效以及得出正确的临床试验结果具有重要意义，也为日后正式标准的制定奠定了坚实的基础。

（2）正式药品质量标准 按现行¡°药品注册管理办法¡±的要求，取得生产批文的新药，其质量标准即为正式药品标准。

2、企业药品质量标准（简称¡°企业标准¡±）

企业药品质量标准是指药品生产企业在执行国家法定标准的同时，自己根据需要所制定的质量标准，在企业内部执行，不具有法律的约束力，对外往往是保密的。一般有两种情况：

（1）检验方法可能尚不成熟或先进，但能达到某种程度的质量控制。

（2）企业为创造品牌，提高市场竞争力，在原国家标准基础上增加了一些检测项目，或提高了限度要求，即高于法定标准的要求。

第三节 中药制剂质量标准的制定

1、制定中药制剂质量标准的前提和原则

（1）制定中药制剂质量标准的前提：处方组成固定，原料质量稳定，制备工艺确定。

处方药味数、各药味的用量及炮制规格、原辅料的质量、制备工艺等是制定中药制剂质量标准的重要依据，直接影响质量控制方法的制定、评价指标的选定和限度的确定。

因此，在制定中药制剂质量标准前，处方组成必须固定不变，原辅料必须都有质量标准或已制定质量标准，并已优选出适合于中试以上生产规模的制备工艺。

在获得真实、准确的处方组成后，用符合各自标准的原辅料投料，按确定的优选工艺生产，在这种前提下，方可对中试或中试以上规模制得的样品进行实验设计和质量标准研究。

（2）制定中药制剂质量标准的原则：

科学性原则 所制定的质量标准既要能真正控制药品质量，又要使有关企业只要严格按此标准投料生产，都能符合质量标准要求。

经济性原则 所定方法和指标，既要能控制药品质量，又要尽可能简单、易行，降低实验成本。

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可操作性原则 标准中所使用的仪器要比较普及，所采用的方法在大多数企业或实验室都要有条件进行。

总之，最终目标是制定出既具有中药特色，科学性强，技术先进，又符合我国国情，不脱离生产实际的中药制剂质量标准（安全有效，技术先进，经济合理）。

2、中药制剂质量标准研究的一般程序和要求

（1）熟悉有关法规，依据法规制定研究方案。在正式开始进行质量标准研究前，必须认真学习《药品注册管理办法》、《中药新药质量标准研究的技术要求》，做到有的放矢，有所为，有所不为。

（2）根据处方组成，查阅各药味所含主要化学成分的理化性质及其定性鉴别、含量测定方面的文献资料，为即将开始的质量标准研究提供参考依据。

（3）在上述工作基础上，正式开始实验研究，为质量标准的制定积累数据，提供依据。其中定性鉴别、制剂通则检查和杂质检查、含量测定是质量标准研究中的重点实验内容。

（4）制定并起草质量标准草案及质量标准草案起草说明书。

■中药新药的质量标准日后将成为正式的国家标准，因此，对其内容和格式有比较严格的规范化要求，它不是单纯的研究报告或实验总结，而是一种技术规范，其内容和格式可参照现行版中国药典一部同类制剂的内容和格式。

■纳入质量标准中的方法应有足够的准确性、灵敏性、专属性、重现性和可操作性。

■限度的制定既要以化学实验为基础，又要与药效学研究和临床试验结合起来综合考虑。

■质量标准中的文字表述应准确无误，简明易懂，逻辑严谨，避免产生歧义或无法理解。

■在制定中药制剂质量标准草案的同时，还必须编制中药制剂质量标准草案起草说明书，以对质量标准的正文起解释、说明作用，起草说明书的项目与质量标准草案正文一一对应。

3、中药制剂质量标准的主要内容

中药制剂质量标准的主要内容包括名称、处方、制法等十余项，每一项的具体要求和书写格式可参照现行版中国药典。现将中药制剂质量标准的主要内容分别介绍如下。

（1）名称 包括中文名、汉语拼音。按《中药新药命名的技术要求》，对中药新药进行命名，力求简洁、明了、科学，避免乱用容易误解、混同或夸大功效的名称，不应与已有的药品名称重复。一般不用商品名，以免一方多名，影响临床用药。字数一般不超过8个。

（2）处方 复方制剂应列处方，单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其份量。制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，如有必要，可在制法中加以说明。

处方中的药味名称，凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版国家标准规定的名称。地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另定名称；地方标准收载的品种与国家药品标准名称不同而来源相同的，应采用国家药品标准的名称；国家药品标准未收载的药材，可采用地方标准收载的名称，但应注明来源。

处方中药味的基源均应符合各药材质量标准的规定。药味的排列次序应根据中医理论，按¡°君、臣、佐、使¡±顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。

处方中药材不注明炮制规格的，均指净药材（干品）；处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，还应另加说明；某些剧毒药材生用时，冠以¡°生¡±字，以引起重视。

处方中各药味的量一律用法定计量单位，重量以¡°g¡±为单位，体积以¡°ml¡±为单位；全处方量应以制成1000个最小制剂单位为准，如液体制剂为1000ml；片剂为1000片；颗粒剂为1000g；胶囊剂为1000粒。

（3）制法 在质量标准的制法项下，可根据优选出的制备工艺写出简明的工艺全过程，对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件和工艺参数，如时间、温度、pH值等。注意事项：

▼制法应写明制剂工艺的全过程，但只要在保证质量的前提下，又不宜规定得过细，以免不切合生产实际。

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▼属于常规或中国药典已规定的炮制加工品，在制法中无需叙述其具体的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中叙述。

▼制法中药材的粉末用¡°粗粉¡±、¡°中粉¡±、¡°细粉¡±、¡°极细粉¡±等表示，不列筛号。

▼一般一个品名收载一种剂型的制法，但蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸的制法；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一个幅度，但此幅度不应过大，以免影响用药剂量。

▼单味药制剂如取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作，无需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。

（4）性状 中药制剂的性状主要包括形状、大小、质地、气味、色泽、味道等感官特征的描述。

各级药品标准对不同制剂的性状特征均作了相应的规定，如中国药典规定，牛黄解毒丸应为棕黄色的大蜜丸，有冰片样香气，味微甜而后苦辛。

这些性状的规定大多是对多批样品进行综合考察后的经验总结，不一定具有十分强的专属性和科学依据，但它对鉴别中药制剂的真伪却有很大的参考价值，因为任何一个中药制剂，只要处方组成、原料质量和制备工艺固定不变，其成品必定有其固有的性状特征。

质量标准¡°性状¡±项下的内容是根据多批样品的共同特征进行制定的。性状项应按除去内包装后的颜色、外形、气味等依次进行描述。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味等；硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽、形态等；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，应先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的颜色及气味等。

有些中药制剂在性状项下还规定了一些物理常数，如折光率、比旋度、相对密度等。

小试产品与中试放大或大生产的样品，其色泽等可能不完全一致，故制定质量标准的性状项应以中试或大生产样品为依据，并至少观察3～5批样品，根据这3～5批样品的实际性状进行客观的描述。有的中药制剂在贮藏期间颜色会发生改变，因此可根据实际观察情况，制定一定的幅度范围。

中药制剂色泽如以两种色调组合的，描述时往往以后者为主，如棕红色，以红色为主。色泽描述应避免用各地理解不同的术语，如青黄色、土黄色、肉黄色、咖啡色等。

外用药及剧毒药不描述味道。

（5）鉴别 鉴别项主要包括显微鉴别和理化鉴别，编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别等。用于中药制剂定性鉴别的方法必须具有专属、灵敏、快速、简便等特点，同时应具有时代特色。

①显微鉴别：应突出描述易察见的特征，正文写¡°取本品，置显微镜下观察¡±，其后描述处方药材的鉴别特征，所描述的每味药材鉴别特征都用句号隔开，但不需注明是什么药材的特征。

②一般理化鉴别

◆一般鉴别反应，如中国药典附录中已有规定，写上¡°照中国药典附录××试验¡±即可。

◆样品配成供试品溶液，分别做两项鉴别试验时，若两者鉴别试验叙述较简短，可写在一项鉴别中；若叙述较长，又再无其他鉴别项，可先写处理方法，然后写¡°溶液（或滤液）照下述方法试验¡±；如鉴别不止两项，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别试验时，可分项描述。

◆荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为¡°置紫外光灯（365nm）下观察¡±。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。

③色谱鉴别：薄层色谱鉴别是目前中药制剂定性鉴别中使用最普遍，也是最重要的鉴别方法；高效液相色谱法很少直接用于中药制剂的鉴别；气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分的药材的鉴别。

◆需鉴别的药味属药典收载品种，一般应尽可能采用与药材相同的条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。当有干扰，或虽无干扰，但在同一薄层板上可实现同时检出几味药时，也可采用其他条件。整理为word格式

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◆薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再重复写出其供试品溶液的制备方法，此时，应先写对照品（或对照药材）溶液的制备方法，再写¡°吸取鉴别（×）项下的供试品溶液与上述对照品（或对照药材）溶液各×μl¡±；而用上项鉴别的滤液（溶液）或药渣，再进行处理后才制成供试品溶液的，应首先描述其处理方法。

◆除以上一些常规的中药制剂定性鉴别方法外，随着中药现代化进程的加快，近几年又产生了中药（原药材与中药制剂）指纹图谱鉴别技术。它是运用现代分析技术对中药化学信息以图形（图像）的方式进行表征，并加以描述的一门高新技术。

中药指纹图谱能基本全面反映中药所含化学成分的种类与数量，进而反映中药的内在质量，尤其在现阶段中药有效成分绝大多数还没有明确的情况下，采用这一技术能有效地表征中药的内在质量。

（6）检查 主要包括制剂通则检查和杂质检查。

在¡°检查¡±项中应先描述制剂通则规定以外的检查项目，再写上¡°其他应符合××剂项下有关的各项规定¡±。

制剂通则规定的检查项目要列出具体数据的，或制剂通则规定以外的检查项目，其描述次序一般为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水不溶物、酸不溶物、重金属等。

如对制剂通则中某项检查有特殊规定的，应予以说明，如小金丸可写¡°除溶散时限不检查外，其他应符合丸剂项下有关的各项规定¡±。

中药制剂中的杂质检查项目，包括一般杂质和特殊杂质，应根据处方组成、制备工艺、剂型及临床应用等具体情况而定。

（7）浸出物测定 在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制指标，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项，可不规定此项，但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。

浸出物测定是根据剂型和品种的需要，按照现行版中国药典浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定，并规定限（幅）度指标。

（8）含量测定 包括含量测定的方法及条件，对照品溶液和供试品溶液的制备方法，以及含量测定限度规定。

（9）功能与主治 中药制剂功能要以中医术语描述，力求简明扼要，且要突出主要功能，使之能指导主治，并与主治相衔接。先写功能，后写主治，中间以句号隔开，并以¡°用于¡±二字连接。

（10）用法与用量 包括用法，一次用量及一日使用次数。

◇用法 如用温开水送服的内服药，则直接写¡°口服¡±，如需用其他方法送服的应写明。除特殊需要外，一般不特地写明饭前或饭后服用。

◇用量 系指常人有效剂量；儿童使用或以儿童使用为主的中药制剂，应注明儿童剂量或不同年龄儿童剂量。毒剧药要注明极量。

（11）注意 包括各种禁忌，如孕妇或其他疾患和体质方面的禁忌、饮食禁忌等。如该药为毒剧药，还需在此特地注明。

（12）规格 规格的写法有以重量计、以装量计、以标示量计等。

◆以重量计 如散剂、颗粒剂注明每瓶（或每袋）的重量；

◆以装量计 如胶囊剂、丸剂、片剂、液体制剂，注明每瓶的装量；

◆以标示量计 如片剂，注明每片的含量。

◆同一品种有多种规格时，量小的在前，依次排列。

◆规格单位 0.1g以下用¡°mg¡±，0.1g以上用¡°g¡±；液体制剂用¡°ml¡±。

（13）贮藏 系指对中药制剂贮存与保管的基本要求。根据制剂的特性，注明保存的条件和要求。除特殊要求外，一般品种可注明¡°密封¡±；需在干燥处保存，又怕热的品种，加注¡°置阴凉干燥处¡±；遇光易变质的品种要加¡°避光¡±二字。整理为word格式

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4、中药制剂质量标准起草说明

在制定中药制剂质量标准的同时，还必须编写中药制剂质量标准起草说明书，以逐项对中药制剂质量标准的正文部分加以说明和解释，有助于判断所制定质量标准的合理性及各种检测方法的科学性、可靠性。

中药制剂质量标准起草说明书不是中药制剂质量标准的简单重复，而是重点阐述列入质量标准正文中每一项内容的理由和依据等。

（1）名称 主要解释命名的依据。

（2）处方 说明该药的处方来源依据与方解（君、臣、佐、使）。处方中如有中国药典未收载的炮制品，应详细说明炮制方法及炮制品的质量要求。

（3）制法 说明制备工艺全过程每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准，列出在工艺研究过程中各种技术参数及方法的对比数据，阐述最终选定的制备工艺及技术条件的理由。

（4）性状 阐述在性状描述中需要说明的问题。列出若干批中试或大生产样品的性状结果，阐述正文中性状项的制定依据。

（5）鉴别 详细写出定性鉴别的实验过程和实验内容，阐述中药制剂定性鉴别项选定的原则及依据，以确保中药制剂鉴别项的科学、合理。

▲原则上处方中各药味均应进行定性鉴别研究，根据研究情况，选择重现性好、专属性强的项目列入标准正文中。首选君药、贵重药、毒性药建立鉴别项。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应在起草说明中予以说明。

▲一般理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供至少3批样品的试验结果，以证明其重复性和稳定性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。

▲在起草说明中，应提供详细的定性鉴别研究过程和研究内容，包括最后纳入或未纳入正式标准中的研究内容，且要附原始图谱、原始照片等原始材料。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片(注明放大倍数)；薄层色谱照片；其他色谱法的色谱图(包括阴性对照图谱)。色谱图及照片均要求清晰、真实。指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其有良好的重现性与可靠性。

（6）检查 中药制剂检查项目参照现行版中国药典附录各有关剂型制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查。

◆如有与制剂通则中某项检查要求不同的，要说明理由，并列出具体数据或结果。

◆如还有制剂通则以外的检查项目，要说明所增加检查项目的理由，并写出具体方法及实验数据。

◆凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测数据。

◆药典未收载的剂型可另行制定检查项目，但要说明所列入的每项检查的理由，并列出实验数据与结果。

◆中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作总灰分等检查。但新药需作重金属、砷盐等有害物质的检查，要提供所检测的数据，必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。假如重金属含量不超过10μg/g，砷盐含量不超过2μg/g时，一般可不列入正文检查项目中。其他杂质检查项目应根据处方组成、剂型等具体情况而定，是否纳入质量标准正文中，视其含量及是否属于毒剧药材中的毒性成分等因素而定。

◆中药制剂检查项中所规定的限度指标（如重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的实验数据，至申报生产用质量标准时，必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文中。

◆杂质检查所需对照品的纯度要求基本和含量测定用对照品相同。

（7）浸出物测定 在起草说明中，必须说明规定该项目的原因，列出实测数据，比较各种浸出条件对浸出物量的影响，解释所采用溶剂和方法的理由及制定浸出物限(幅)度的依据。

（8）含量测定

①药味的选定 中药制剂在确定含量测定的药味时，要以中医药理论为指导，首选处方中的整理为word格式

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君药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目，以保证临床用药的安全性和有效性。在中药制剂中进行含量测定的药味，其原料药必须要有含量限度，以保证成品质量。

¡°君药¡±是针对主病或主证起主要治疗作用的药物，所以应首选其君药建立含量测定项目。¡°贵重药¡±，也称细料药，一般是指疗效好，用量少，价格贵的药，应对制剂中的贵重药物进行含量测定，如牛黄、麝香、西洋参、人参等，要确定相应的含测指标，以便控制其在制剂中的含量，防止在生产过程中偷工减料或弄虚作假。¡°毒剧药¡±中的毒性成分往往既是毒性成分，又是活性成分，应对中药制剂中有大毒的药味进行定量分析，并规定毒性成分的上下限，以保证中药制剂的安全、有效，例如马钱子、川乌、草乌等。若毒性成分含量太低无法测定，则应规定限度检查项目。

若因种种原因，上述药味无法进行含量测定时，也可依次选择臣药或其它药味建立含量测定方法。

②成分的选定 测定药味选定以后，还应选择其中的某一成分作为含量测定的指标。成分的选择一般应遵循以下原则：

◆测定有效成分：对于有效成分清楚，基础研究扎实，且其药理作用与该制剂的功能主治相一致的成分，应作为含量测定的首选成分。

◆测定毒性成分：许多毒剧药中的毒性成分，往往又是有效成分，对其进行含量测定，控制其在中药制剂中的含量范围，既可保证其安全性，又可保证其有效性，如乌头中的酯型生物碱（包括单酯型、双酯型）既具有毒性，又具有镇痛等活性，可测定总酯型生物碱的含量或其中某个单体成分的含量，作为质量控制指标之一，并制定上下限，以保证中药制剂的安全、有效。

◆测定总成分：有效部位或指标性成分类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。

◆测定易损成分：测定在制备、贮存过程中易损失的成分，以控制其在中药制剂中的含量，保证制剂质量。如冰片易挥发损失，在含有冰片的中药制剂中往往要测定其含量。

◆测定专属性成分：被测成分应有较好的专属性，其应归属于处方中某一药味，若为两味或两味以上药材所共有的成分，则一般不应选为含量测定的指标，例如处方中同时含有黄连、黄柏，最好不要选小檗碱作为含量测定的指标。

对有效成分不明确的中药制剂可采用以下几种方法选择测定指标：

▲测定指标性成分：指标性成分专属性要强，其含量高低往往可代表药材在制剂中的含量。

▲测定浸出物：在无法选择其他含量测定指标时，可测定浸出物含量。浸出物测定时的溶剂选择应具有针对性，要能达到质量控制的目的。一般不采用水作为溶剂，因其溶出量太大，难以反映出某些原料或工艺对中药制剂质量的影响。

所测成分的药理作用应尽量与本制剂的功能主治相一致，如山楂在制剂中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量；若以治疗心脑血管疾病为主，则应测定黄酮类成分含量。又如制剂中的制何首乌，若以补肝肾、益精血、乌须发为主，则以大黄素为含测指标就不合适。

③含量测定方法的确定 含量测定方法的确定可参考有关文献，根据处方工艺和剂型特点以及被测成分与干扰组分的理化性质等因素进行综合考虑。对测定方法的选择应遵循¡°准确、灵敏、简便、快速¡±的原则，同时要考虑到方法的专属性、重现性、稳定性及实际工作中的可操作性等，且要有时代特色。

④方法学考察

提取条件的选定：当被测成分选定以后，要选择合适的提取方法将被测成分从样品中提取出来。提取条件的好坏应以能最大限度地提出被测成分，供试液含量高，测定结果稳定为标准。提取条件的确定，一般要用不同溶剂、不同方法、不同时间、不同温度以及不同pH值等进行比较。

净化分离方法的选定：既要除去对测定有干扰的杂质，同时又不损失被测成分。可参考有关文献并结合回收率试验，以确定科学合理的净化分离方法。整理为word格式

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测定条件的选择：测定条件合适与否，对测定结果有直接的影响。对于不同的测定方法，测定条件的选择也有所不同，要根据仪器性能和测试方法的不同，选择合适的测定条件。

如化学分析中指示剂种类、指示剂用量、pH值、显色温度、显色时间及线性范围的选择；紫外分光光度法中pH值、测定波长的选择；薄层扫描法中展开剂、显色剂、检测方法、扫描方式、线性化参数的选择；气相色谱法中固定相、检测器、内标物的选择；高效液相色谱法中固定相、流动相、检测器及检测波长的选择。

除以上含量测定方法学考察外，中药制剂含量测定中还应进行系统的效能指标考察研究，主要包括：线性和线性范围、精密度、稳定性、专属性、加样回收率等。请参见有关文献，在此不再赘述。

⑤含量限度指标 含量限度是在检测方法确定后，在保证药物安全、有效的基础上，根据实测数据（申报临床研究用样品至少有3批6个数据；申报生产用样品至少有10批20个数据），并结合药材含量及工艺收率而总结制定的。毒性成分的含量必须规定幅度（即上下限）。

中药制剂含量限度规定的方式，主要有以下几种：

◆规定一幅度（上下限） 如2005年版中国药典一部中规定，保赤散每1g含朱砂以硫化汞（HgS）计，应为0.21～0.25g；颠茄酊每1ml含生物碱以莨菪碱计，应为0.28～0.32mg。

◆规定标示量（100±5～20%） 如2005年版中国药典一部中规定，华山参片含生物碱以莨菪碱计，应为标示量的80.0%～120.0%。

◆规定下限 如2005年版中国药典一部中规定，双黄连口服液每1ml含黄芩以黄芩苷计，不得少于8.0mg；每1ml含金银花以绿原酸计，不得少于0.6mg。

（9）功能与主治 阐述制定功能与主治项的理由，如有必要，还应说明药理试验及临床试验的结果。

（10）用法与用量 说明制定用法与用量项的理由和依据。

（11）注意 说明制定注意项的理由。

（12）规格 解释确定此规格的目的和理由。规格的确定要考虑与常用剂量相衔接，方便临床使用。

（13）贮藏 根据稳定性考察结果，说明制定该贮藏条件的理由。需特殊贮存条件的也应说明理由。

4、中药制剂质量标准研究的注意事项

（1）该做的一个不少，不该做的一个不多。

（2）供质量标准研究的样品为10倍以上处方量的中试产品，至少需要3批（直接报生产的药要7～10批），根据3批的实验结果，制定标准。不准用小试样品；严禁将同一批样品分成若干批进行质标研究；也不允许投料提取一批，拿同一批中试半成品分几批制成成品。

（3）关于供定性用对照药材的来源问题

（4）关于某成分已进行含量测定，有无必要再对其建立定性鉴别方法问题。

（5）关于含量限度的制定问题 一般成分确定下限，通常为三批平均含量的80%为其下限；既是活性成分，又是毒性成分要制定上、下限，如乌头碱、马钱子碱、士的宁、东茛菪碱等。

（6）关于建立药材标准问题 如果成品质量标准中以某药材中某个成分为指标建立含量测定方法，而对应的药材在国家标准中没有相应的含测方法，或虽有，但方法不同，则有必要重新制定用于本品投料的该药材的质量标准(内控标准)，通过3个以上产地（或3批）药材的测定，制定其含量限度。

（7）关于加样回收率问题

（8）关于引自药典的含量测定方法的方法学考察问题

（9）含量测定时，指标成分含量一般应大于等于万分之五，至少应大于万分之一。如小于万分之一，则最好换方法，或换指标，或测定样品中二种以上的成分，以若干种成分的总含量计（如都做不到，至少应再增加一个浸

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出物测定）。

（10）含量测定时，应选择主要药材中专属性强的成分，如所选成分专属性不强，有时可能要建立二味药材的含量测定质量标准。

（11）用HPLC、GC进行含量测定时，最低检测限S/N应大于等于2或3；最低定量限S/N应大于等于10；有害物质及杂质检查时，S/N大于等于3即可。

第五 中药新药稳定性研究

1、概述

1.1概念 中药新药的稳定性是指中药新药的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。通过稳定性试验，考察中药新药在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的确立提供科学依据。

1.2分类 根据研究目的和试验条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等。

▲影响因素试验是指在人为剧烈条件下，为探讨药物的稳定性，了解影响其稳定性的主要因素及所含化学成份变化情况而进行的稳定性试验。

试验结果可为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据，并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。

▲加速试验是指在加速条件（超常条件）下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，了解药物的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂处方和工艺设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性（有效期）。

▲长期试验是在接近药品上市后的实际贮存条件

下进行的稳定性试验，为制订药品的有效期提供依据。

此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。

2、稳定性研究实验设计

稳定性研究实验设计应根据不同的研究目的，结合药物的理化性质、剂型特点及具体的制剂处方和工艺条件进行。

（1）样品的批次和规模 影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。

（2）包装及放置条件 加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市产品一致。

稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在实际贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。

稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，例如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行实时监测。

（3）考察时间点 稳定性研究中需要设置多个时间点。考察时间点的设置应基于对药品理化性质和稳定性变化趋势的基本认识而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。

对中药新药而言，加速试验取样考察时间点一般为：0月、1月、2月、3月、6月。长期试验取样考察时间点一般为：0月、3月、6月、12月、18月、24月、36月。

（4）考察项目（指标） 一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几方面。

稳定性研究的考察项目（指标）应根据所含成份和制剂特性以及质量要求而设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品质量、安全性和有效性的项目（指标），以便客观、全面地评价药品的稳定性。

一般以质量标准及《中国药典》制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，也整理为word格式

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可超出质量标准的范围选择稳定性考察项目。整理为word格式

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为了考察药品的稳定性，对同批次不同取样时间点及不同批次样品所含成份的一致性进行比较研究，是有意义的。

（5）分析方法 稳定性试验研究应采用准确、灵敏、精密、专属性强的分析方法，必要时还要进行方法学考察，以保证稳定性试验检测结果的可靠性。

3、稳定性研究实验方法

3.1影响因素试验

影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验。将药物置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层（疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层）进行试验。

对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确，应加试2个批号的样品。

（1）高温试验

供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较，若供试品发生显著变化（含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

（2）高湿试验

供试品置恒湿设备中，于25℃、RH92.5％±5％条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则应在25℃、RH75％±5％下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（适用温度15.5～60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（适用温度25℃，RH92.5％）。

对水性的液体制剂，可不进行此项试验。

(3)强光照射试验

供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致,并注意观察供试品的外观变化。

除以上三种因素外，根据药物的性质，必要时应设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。

3.2加速试验

加速试验一般应在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行试验，在试验期间，第0、1、2、3、6个月末取样检测。若供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％条件下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，RH64.8％）进行试验。

对采用不可透过性（如玻璃瓶）包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射剂等的加速稳定性试验中可不要求相对湿度。

对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如多层共挤PVC软袋装注射剂、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。

对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。

对温度敏感药物（需在4～8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。

优点：快速，省时，能了解出现不稳定现象的原因。

缺点：药物发生不稳定现象是个漫长而渐进的过程，其实验结果还不能完全代表药物在自然条件下储存过程的实际情况，实验结果仅供参考。

3.3长期试验

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长期试验是在接近药品上市后的实际贮存条件下进行的稳定性试验，建议在25℃±2℃、RH60％±10％条件下，分别于0、3、6、9、12、18个月等取样检测，也可在常温条件下进行。对温度特别敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验，取样时间点同上。

优点：简单易行

缺点：费时，对出现的不稳定问题难以发现具体原因。

3.4药品上市后的稳定性考察

药品获准生产上市后，还应采用实际生产规模的药品进行长期留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。

4、稳定性研究要求与结果评价

4.1稳定性研究要求

稳定性研究的内容应根据注册申请的分类以及药品的具体情况，围绕稳定性研究的目的（如确定制剂处方和制剂工艺、包装材料、贮存条件或制定有效期），进行设计和开展工作。

（1）新药

▼对于申报临床研究的新药，应提供符合临床研究要求的稳定性研究资料，一般情况下，应提供至少6个月的长期试验考察资料和6个月的加速试验资料。有效成份及其制剂还需提供影响因素试验资料。

▼对于申请生产的新药，应提供全部已完成的长期试验数据，一般情况下，应包括加速试验6个月和长期试验18个月以上的研究数据，以确定申报注册药品的实际有效期。

(2)已有国家标准药品(仿制药)

已有国家标准品种的注册申请，一般情况下，应提供6个月的加速试验和18个月以上的长期试验资料。

(3)其他

药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请改变制备工艺、制剂处方组成、规格、包装材料等，原则上应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势。必要时应与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性，确认变更后药品的包装、贮存条件和有效期。

以下是部分补充申请（申请进行某些变更）及其相应稳定性试验资料的要求：

◆改变生产工艺

应提供6个月加速试验及长期试验资料。

◆变更药品处方中已有药用要求的辅料

应提供6个月加速试验及长期试验资料。

◆变更药品规格

一般情况下，应提供6个月的加速试验及长期试验资料，并与原规格药品的稳定性资料进行对比。

如果仅为装量规格的改变，不变更处方工艺、包装材料，应进行稳定性分析，酌情进行稳定性研究。一般情况下，有效期可参照原装量规格药品有效期执行。

◆变更直接接触药品的包装材料或容器

一般情况下，应提供变更前后两种包装材料或容器中药品在不同包装条件下的6个月加速试验及长期试验资料，以考察包装材料的改变对药品质量的影响。

◆其他内容的补充申请

对于其他内容的补充申请，如申请进行的变更可能会影响药品质量，并影响药品的稳定性，应提供稳定性研究资料，根据研究结果分析变更对药品稳定性的影响。

4.2稳定性研究结果评价

药品稳定性评价是对有关试验（如影响因素、加速试验、长期试验）结果进行的系统分析和判断，同一批样品不同时间点的相关检测结果不应有明显变化。

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（1）贮存条件的确定

新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。

已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。

最后所选定的贮存条件在质量标准¡°贮藏¡±项下应按照规范术语描述：

遮光 系指用棕色或黑色等不透光的容器包装。

密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入。

密封 系指将容器密封，以防止药物风化、吸潮、挥发或异物进入。

熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防空气与水分的侵入，并防止污染。

阴凉处 系指不超过20℃

凉暗处 系指避光，且不超过20℃

冷处 系指2～10℃

常温 系指10～30℃

（2）包装材料/容器的确定

一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。

（3）有效期的确定

药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定。一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。

附：关于中药新药研究的原始记录

十字要求：随行、真实、完整、规范、整洁。

▲随行 是指原始记录要跟着实验过程走，做到哪里记到哪里，不能有遗漏；

▲真实 是指实验操作、实验方法、实验数据和实验结果的真实。此处的¡°真实¡±不同于结果的正确与错误，做错的结果如实记录也叫真实；

▲完整 是指记录项目的完整，做过的一个不少，未做的一个不多：

▲规范 是指书写格式的规范和表达用语的规范，一般以现行版《中国药典》为准，也可参考一些权威期刊的¡°投稿须知¡±；

▲整洁 是指页面的整洁，条理清楚，逻辑合理，不能字迹模糊，无法辨认，逻辑关系混乱，经不起推敲。首先自己要能看懂，还要让人看得懂，但这并非要求原始记录无任何污点，无任何皱折。

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