CIC 基因断裂的未分化小圆细胞肿瘤1例报告并文献回顾

《

中国癌症杂志

》

2019年第29卷第12期

CHINA ONCOLOGY

2019 Vol.29 No.12

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989

·个案报道·

CIC

基因断裂的未分化小圆细胞肿瘤1例报告

并文献回顾

刘浩然，王倩荣，张红梅

122

1.空军军医大学基础医学院学员四大队，陕西 西安 710032；

2.空军军医大学西京医院肿瘤科，陕西 西安 710032

［关键词］基因断裂；未分化；小圆细胞肿瘤

CIC

DOI: 10.19401/.1007-3639.2019.12.012

中图分类号： 文献标志码： 文章编号：

R730.4 A1007-3639(2019)12-0989-04

A ca report of CIC break-apart undifferentiated small round cell sarcoma and literature review LIU Haoran

1

,

WANG Qianrong, ZHANG Hongmei ( 1. Fourth Cadet Brigade, Department of Basic Medicine, Fourth Military

22

Medical University, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China; 2. Department of Clinical Oncology, Xijing Hospital,

Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China)

Correspondence to: ZHANG Hongmei E-mail: zhm@

［］

Key words CIC break-apart; Undifferentiated; Small round cell sarcoma

未分化小圆细胞肿瘤（

undifferentiated small

round cell sarcomasUSRCSEWSR1

，）是一种

基因阴性的高侵袭性恶性肿瘤，进展迅速、预

后不良，易出现肺转移，在儿童和青年人群好

发

［］

1

。显微镜检显示，主要由体积小到中型的圆

USRCS

形或椭圆形细胞构成，呈实性片状分布，中间有少量胶原

纤维。这种典型的形态学特征及高侵袭性与尤文肉瘤的表

现一致

［］［］

23

，故在临床上也被称为“尤文样肉瘤”。两

者的恶性程度和临床表现不同，需要加以鉴别。

USRCS

具有特异基因突变，主要表现为位置基因的

19q13.2CIC

断裂融合，形成、融合基因，在软

CIC-DUX4CIC-FOXO4

组织恶性肿瘤中多见

［］

2

。西京医院收治1例基因断裂

CIC

USRCS

患者，症状典型，现报道如下。

大至鸡蛋大小，伴疼痛，当地医院于年月日进行

20171018

肿瘤切除术，术后病理学检查：右肘部黏液样骨外软组织

恶性肿瘤。术后近月（年月日）发现肿瘤复发并

3201817

伴肺转移，遂来空军军医大学西京医院就诊。查体：右

上臂近肘部见长约手术瘢痕，局部可触及约包

15 cm10 cm

块，质硬、轻压痛。会诊当地医院病理学检查：肿瘤细胞

主要为小圆细胞，其余可呈纺锤形或卵圆形，中等细胞

质，内有较多粗大纤维板，有丝分裂多见，部分细胞发

生明显的黏液样变（图）。荧光原位杂交（

1fluorescence

in situ hybridizationFISH50

，）检测：计数个细胞，其中

242/201/6

个是红绿融合信号，个为红绿融合信号，个为

2252%CIC

红绿信号，阳性细胞比例为；提示：基因断裂

（图）。进一步行胸部电子计算机断层扫描（

2computed

tomographyCT

，）：两肺可见多发性结节，直径较大者达

1.5 cm3

，提示双肺转移（图）。骨发射型计算机断层扫

描（，）未见异常。上

emission computed tomographyECT

肢磁共振成像（，）：右

magnetic resonance imagingMRI

肘关节附近软组织不规则异常信号，范围

4.2 cm×3.6 cm×

1 临床资料

患者，女性，岁，年月发现右上臂外侧近肘

48201612

部一杏仁大小、无痛包块，未诊治。年月包块增

201710

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572699）；陕西省重点产业创新链课题（2016KTZDSF-01-05）。

通信作者：张红梅 E-mail：zhm@

990

刘浩然，等 基因断裂的未分化小圆细胞肿瘤1例报告并文献回顾

CIC

10.7 cm//

（左右径前后径上下径），附近肌肉水肿，肌腱

周围可见片状长信号，肘关节间隙内见长T2信号影，

T2

提示肿瘤复发（图4）。既往有慢性乙型病毒性肝炎病

史17年。

图 1 USRCS病理图像

(H-E×400)

Fig. 1 Pathological examination of USRCS

Pathological examination showed most tumor cells were small round

cells, the rest could be spindle or oval with medium cytoplasm

and thick fiberboard; active mitosis, some cells showed mucous

degeneration

图 2 FISH检测图像

Fig. 2 FISH analysis

CIC gene was disrupted

图 3 肺转移瘤CT图像 

Fig. 3 CT images of the patient with metastatic tumors in lungs

CT images revealed multiple, bilateral nodules of the lung

图 4 右肘肿瘤MRI图像

Fig. 4 MRI images of right elbow

Huge mass was en in the right elbow with even and high density

结合病理及影像学结果诊断为右上臂小圆细胞肿瘤

（基因融合相关）术后复发（Ⅳ期），双肺转移瘤。

CIC

该患者于年月日接受表柔比星（）化疗

20171212100 mg1

个周期，右肘部包块无明显缩小，但局部疼痛缓解。

2018

年月日复查提示双肺转移性结节增大增多，右上臂病变

17

基本稳定，根据实体瘤疗效评价标准（

respon evaluation

criteria in solid tumorsRECIST1.1

，）标准评估为病情进展

（，）。年月日起口服抗血

progressive diaPD201819

管生成药物甲磺酸阿帕替尼（每日），未出现高

250 mg

血压、皮疹等不良反应，治疗个月后复查（年月

1201826

日），胸部提示双肺结节影明显缩小、减少（图）。

CT5

此后口服持续该药（每日）治疗，并定期随访，疾

250 mg

病稳定。

图 5 甲磺酸阿帕替尼治疗前后肺部CT图像

Fig. 5 Metastatic tumors in the lungs shrank after apatinib

mesylate oral therapy

A: Before treatment; B: After treatment

2 讨 论

小圆细胞肿瘤是一组具有独特形态学特征的恶性肿

瘤，包括尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、促结缔组织增

《

中国癌症杂志

》

20192912

年第卷第期

生性小圆细胞肿瘤等类型，其中大部分都伴有特异性的染

色体易位。部分缺乏特异性的分化株

USRCS

［］

3

，分类困

难，易误诊误治。特别是与同属小圆细胞肿瘤的尤文肉

瘤，在细胞学、组织学、免疫组织化学和临床特征上均有

相似之处，较难鉴别，易被误诊为同一种疾病。

最近研究发现了中特异的融合基因，在鉴别

USRCS

诊断方面有着重大的意义，包括：，多由

CIC-DUX4t(4;19)

(q35;q13)t(10;19)(q26;q13)BCOR-CCNB3

、染色体畸形产生；，

常伴染色体倒置；

XBCOR-CCNB3

［，］

24-7

等。其中以

CIC-

DUX4USRCS66%

型的最为常见，占所有报道患者的

［，，］

268

。

尤文肉瘤基因变异为号染色体基因和位于

22EWSR111q24

的基因发生嵌合，是编码转录因子基因中的

FLI1FLI1ETS

一员

［］

9

，可检测到阳性；而各种基因型的

FISHEWSR1

USRCSEWSR1

均表现为阴性。

基因位于，可表达一类具有高迁移率的转

CIC19q13

录抑制因子，在小脑组织中过表达，具有一段与启动

ETV

子特异性结合的区域，可抑制亚家族转录因子

DNAPEA3

ETV1/4/5epidermal growth

表达，调节表皮生长因子受体（

factor receptorEGFR

，）信号通路

［］

10-11

。基因常与

CIC

4q3510q26.3DUX-4CIC-DUX4

或上的基因融合，形成嵌合

体能激发转录活性，上调成纤维细胞转化通

CICNIH/3T3

路

［］

4

，导致下游转录紊乱。融合使的转

CICCIC-DUX4CIC

录抑制作用消失，导致在和蛋白质水平过

ETV1/4/5mRNA

表达

［，，］

4912-13

。本例患者检测到基因断裂。

USRCSCIC

USRCS6~6227

发病年龄文献统计为岁，平均岁，

男女比例∶。儿童或青少年多见，女性稍多，

1.001.31

本例患者为岁成年女性。原发多表现为软组织

48USRCS

肿瘤，主要发生于体表，四肢和躯干发病率一致，原发

于消化系统

［］［］

143

或骨的病例相对罕见。具有

USRCS

高度侵袭性，早期易出现转移，以肺和脑为主。而大部

分尤文肉瘤以骨为原发灶，侵袭性较低，对化疗反应较

好［1］ ANTONESCU C R, OWOSHO A A, ZHANG L, et al. Sarcomas

［］

7

。在组织形态、免疫组织化学、分子生物学特征方面

USRCS

与尤文肉瘤不尽相同，尽管均为小圆形细胞肿瘤，

且细胞基质富含葡萄糖

［，］

415-16

，但具有多形性，

USRCS

内含较大的核仁和粗糙的染色体

［］

17

；尤文肉瘤和

USRCS

都可表现为阳性，但大部分融合肉瘤仅为

CD99CIC-DUX4

局灶阳性或阴性，尤文肉瘤呈弥漫性阳性

［］

7

。

USRCS

的诊断以病理及免疫组织化学检查为主，可用

FISH

进一步确诊。肿瘤外观可表现为灰白色结节，内有粗

大纤维隔板将肿瘤分成小叶状。镜下可见多种细胞形态，

991

以均匀圆形为主，还可观察到卵圆形、梭形、上皮样细

胞，细胞核较大，核分裂象多见；细胞质为囊状，呈弱嗜

酸性，细胞排列紧密；基质的黏液样变是细胞的最

USRCS

典型特征

［］

18

，这也是不同于尤文肉瘤的重要鉴别点。免

疫组织化学标志物显示，阳性、阳性、核

CD99ETV1/4/5

受体阳性、阴性。是诊断的金标

WT1NKX2.2FISHUSRCS

准，提示断裂阳性，断裂阴性。国外研究

CICEWSR1

［］

19

亦

有研究显示，结果存在约假阴性，因此，临床诊

FISH14%

断要综合评估免疫组织化学临床症状、细胞形态、免疫组

织化学等多方面特点，条件允许时还可进行转录组测序。

检索既往文献

［，，，，］

24-7915-1620-26

，第例由

1USRCS

Richkind

等

［］

25

于年报道，此后国外先后报道例典型

199644

USRCS33t4;19q35;q13.1

病例，其中例发生（）（）断裂，

11t10;19(q26.3;q13t4;19

例为（））型，提示（）型患者占

大多数。最常见的原发部位为四肢和腹股沟（

USRCS22

例），最少见为脑（仅例）。的患者发生转移（

159%26

例），包括肺、骨、脑、腹膜等部位，其中最常见转移部

位为肺（例，占）。治疗方法主要包括局部手术、

1869%

放疗和化疗，确诊后中位生存时间为个月。

15.4

USRCS

的化疗敏感性有限，易对传统化疗方案迅速

耐药，总体预后差。本例患者采取蒽环类药物化疗后效果

不佳，肺部病灶迅速进展。甲磺酸阿帕替尼可选择性地

作用于血管内皮细胞生长因子受体（

2vascular endothelial

growth factor receptor 2VEGFR2

，），在既往研究报道及

临床实践中对软组织肉瘤有明确疗效

。本例患者尝试应

用甲磺酸阿帕替尼（每日）治疗，无进展生存时间

250 mg

（，）超过个月，虽剂量较

progression free survivalPFS6

低，但评估疗效显示肺转移病灶控制良好，不良反应可耐

受，为基因断裂的提供了新的治疗思路。

CICUSRCS

［参 考 文 献］

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MYC

CIC-DUX4

CIC-DUX4

DUX4

gene fusion: a new variant of Ewing-like tumors with

（收稿日期：2019-07-12 修回日期：2019-10-30）