VAPB与肌萎缩侧索硬化症

脑与神经疾病杂志2018年第26卷第9期

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·综 述·

VAPB与肌萎缩侧索硬化症

宋彬彬 李 阔 徐 畅 马正君 金 哲 王进堂 白旭晶 杨 璇 于 佳

中图分类号：R744.8 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2018）09-0587-06

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是

一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓等区域的运动神经元的

。ALS发病率约为2/10万~4/10万，中老年；②中间的卷曲螺旋结构域（central coiledcoil domain，

神经变性疾病

［1］［9］

发病多见，临床上主要表现为进行性加重的骨骼肌无力、萎CCD，158-211AA），可能与VAMP结合，参与调控囊泡运输

缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征等症状，生存期通常为

［2］

。绝大多数ALS病例为散发性，病因不明；仅5%~10%

3~5年

种含有FFAT结构域（酸性区中2个苯丙氨酸小基序）的蛋

白之间的相互作用，且可被剪切后分泌到细胞外发挥配体功

能

［10］

；

③C末端跨膜结构域（transmembrane domain，TMD，220-

243AA），该区域具有GXXXG基序，参与卷曲螺旋结构与细胞

。。已被发现的

双层膜脂质的相互作用，并可能介导VAPB的二聚化

［11］［3］

3. VAPB分布家族性ALS相关基因有数十个，其中包括囊泡相关膜蛋白相

除加州海兔中VAP主要表达于神经系统外，VAPB在脑、关蛋白B（vesicle associated membrane protein associated protein B, 

骨骼肌、肝脏、心脏和肺等多种组织中广泛表达，且在内质VAPB）

网（endoplasmic reticulum，ER）、高尔基体及内质网-高尔

基体之间（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）和质

，但在不同物种中亚细胞定位稍有所不同：

膜上都有分布

［11］

人、鼠和哺乳动物细胞中中VAPB主要分布在内质网，也存

［12-15］［16］

；果蝇中富集于神经肌肉接头；

在于ERGIC和高尔基体

的病例为家族性，且多为常染色体显性遗传

［4］

。本文将对VAPB的结构和功能及其与ALS的相关

性和可能致病机制方面的研究进展作一综述。

一、VAPB的表达、结构与分布

1. VAPB表达

VAPB属于囊泡相关膜蛋白VAMP相关蛋白家族（VAP/

VAP33），VAP主要包含VAPA、VAPB和VAPC三种亚型，

VAPA和VAPB包含约60%相同序列，VAPC是VAPB的剪

接变体。VAPB及其同源蛋白存在于所有真核生物中，高度

保守，具有相似的结构和功能，但具有不同命名

［5］

。VAPB在不同物种中分布

植物拟南芥中主要定位于胞膜

［8］

差异提示其可能具有多种生物学功能。

二、VAPB的功能

VAPB不仅是与囊泡功能相关蛋白，还可调节内质网形

态结构及功能，且其MSP结构域可与大量含有FFAT修饰及

FFAT样修饰的胞内蛋白相互作用，介导内质网与多种细胞内

膜结构形成紧密接触，从而广泛调节胞内多种结构形成及生

。。

理过程

［11,17］［8］

1. 调节囊泡运输2. VAPB结构

囊泡是细胞内物质（膜蛋白、脂类、神经递质、激素、VAPB蛋白大小约为33KDa，主要由3个结构域组成：

酶和细胞因子等）定向运输的载体。很多物质需要在特定位①N末端的主要精子蛋白结构域（major sperm protein，MSP，

置发挥功能，如膜蛋白需要转运到结构位点，胞外葡萄糖需1-125AA），由于其与线虫MSP蛋白相似而得名，高度保守，

要转运到胞内，神经递质需要扩散到邻近的神经细胞，而这形成免疫球蛋白样β层状结构，该区域介导了VAPB与多

些物质一般不能直接穿过胞膜，主要通过囊泡运输完成转运。

VAPB可与囊泡转运关键因子VAMP相互作用来调节细胞内

囊泡的运输，主要表现为参与神经递质的释放和葡萄糖的转

运。早在1995年Skehel等

［18］

研究发现，加州海兔中央神经

系统中VAP33与VAMP存在相互作用，将感觉神经元和运动

神经元体外共培养后在感觉神经元突触前显微注射VAP33特

异性抗体，可观察到运动神经元兴奋性突触后电位减弱，说

明突触囊泡神经递质的释放需要VAP33的调节。另外，细胞

对葡萄糖的摄入需要借助细胞膜上的葡萄糖转运体（gluco 

transporter，GLUT），而VAPB可协助储存GLUT的囊泡从

，一般

可在VAPB前加物种名缩写以区分，如人中为hVAPB；大

，但也有部分其他命名方式，如果蝇中为

鼠中为rVAPB

［6］

DVAP-33A；秀丽隐杆线虫为VPR-1

［7］

；酵母中为Scs2p；

植物拟南芥为甘露醇诱导的膜相关蛋白（membrane-associated 

mannitol-induced，MAMI-30）

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81601117）；国家留学基金

国家公派访问学者项目（2）；北京市自然科学基金资

助项目（7152077）；北京市百千万人才工程资助项目（2017A14）；

北京市科技新星计划资助项目（Z1811000）；北京市卫生系统高层

次卫生技术人才资助项目（2015-3-117）;北京老年医院院内课题

（2016bjlnyy-青-5、2017b；Inyy-青-2）

作者单位：100095 北京，北京中医药大学附属北京老年医院老年病

临床与康复研究所

通信作者：于佳，Email：jyu319@

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胞质转移到细胞膜上来调节葡萄糖的转运。Foster等发

［19］

现，大鼠骨骼肌肌原细胞L6和脂肪细胞3T3-L1中，过表达

VAP33可引起胰岛素依赖的胞质中GLUT4到胞膜的囊泡运输

减弱。

2. 调节内质网形态结构

内质网是胞质内精细的膜结构，可根据细胞生理需求发

生形态和结构的动态变化。VAPB主要位于内质网；脂质转

移结合蛋白Nir家族蛋白高度保守，主要位于高尔基体，但

内质网中部分存在。VAPB可与Nir家族蛋白Nir2的FFAT

修饰结合后相互作用引起内质网结构的重排和完整性改变。

Amarilio等

［13］

研究发现，Hela细胞中过表达野生型VAPB

和Nir2会在细胞核附近产生较大的异构颗粒，其中VAPB

和Nir2及内质网伴侣分子-蛋白质二硫键异构酶（protein-

disulfide isomera，PDI）明显共定位，ER中蛋白输出减弱，

提出VAPB-Nir2相互作用可诱导ER结构重塑，调节其形态

和结构。

3.调节内质网功能

脂质代谢，内质网中存在多种与脂类代谢相关酶，是脂

类代谢的重要场所，VAPB的MSP结构域与带有FFAT基序

的脂类结合蛋白、脂类运输蛋白和脂类感知蛋白相互作用，

参与调节内质网中脂类代谢和运输的重要功能

［11］

。过氧化物

酶体（peroxisomes，PO）具有多种酶活性，是可调节细胞内

脂质代谢和活性氧平衡等功能的细胞器。PO与ER间相互作

用可调节不饱和脂肪酸、醚磷脂和甾醇的生物合成和代谢

［20］

。

Costello等

［21］

发现体外培养的HePG2和COS-7细胞中分别

共转染VAPB和ACBD5可使PO定位于ER附近，增加PO与

ER的相互作用。HePG2细胞中同时敲减VAPB和ACBD5表

达会明显减弱PO与ER间相互作用；成纤维细胞中单独敲减

ACBD5可增加PO运动性，减弱PO-ER间作用，抑制脂质从

ER向PO运输，从而减少PO膜的延伸性，影响PO结构形成。

而表达人工合成的PO-ER连接物可以恢复PO膜的延伸缺陷。

且ACBD4亚型2与VAPB相互作用也可调节PO-ER间相互

作用

［20］

。故VAPB可通过与PO膜蛋白ACBD5、ACBD4的

FFAT样修饰区域相结合而调节PO-ER的直接相互作用，影

响PO膜结构的形成，进而可调节脂质代谢功能。

钙稳态，内质网是胞内钙库，其储备的钙离子可以释放

到细胞质中广泛参与细胞的增殖、分化、发育和死亡等各

种生理和病理活动。而VAPB参与调节内质网-线粒体相

关的钙稳态。研究发现，VAPB可与线粒体膜蛋白RMDN3/

PTPIP51（regulator of microtubule dynamics 3）相结合，形成

内质网与线粒体间紧密联系，并通过影响钙离子通道IP3R

和VDAC1（voltage （inositol 1,4,5-trisphosphate receptor）

dependent anion channel）的活性调节内质网与线粒体间钙离

子交换和细胞内钙稳态

［22］

。HEK293细胞中敲减VAPB或

者PTPIP51后可减弱内质网-线粒体间联系，使线粒体中

钙离子水平减少而刺激自噬体形成，而过表达VAPB或者

PTPIP51会加强内质网-线粒体间联系，使内质网中钙离子

更多的进入线粒体后可抑制rapamycin或Torin1诱导的自噬，

脑与神经疾病杂志2018年第26卷第9期

而不能减弱饥饿诱导的自噬，说明VAPB可调节胞内钙稳态，

且线粒体中钙离子水平与自噬体形成有关，其具体机制有待

深入研究

［23］

。

内质网蛋白质内稳态，细胞中大部分蛋白质在内质网中

合成、加工及折叠，而蛋白质在翻译、折叠和修饰过程中都

可能出现错误，使部分蛋白质不能形成正确构象和功能，错

误折叠蛋白可被识别并经内质网相关蛋白质降解途径（ER-

associated protein degradation，ERAD）降解，此过程可称为

内质网质量控制。而当胞质内错误折叠或未折叠蛋白的过

量积累和钙紊乱时会发生内质网应激（endoplasmic reticulum 

atress，ER stress），引起未折叠蛋白反应（unfold protein 

respon，UPR）。ERAD和UPR是细胞的一种自我保护机制。

而内质网蛋白VAPB可调节内质网质量控制过程和UPR

［24］

。

Moustaqim-Barrette等

［25］

研究发现果蝇中VAPB缺失使内质

网蛋白质量控制受损，表现为Chaoptin和CD8等蛋白在胞质

积累，内质网扩张，ER stress标志蛋白XBP1和Bip表达增

加，内质网膜蛋白Osbp移位到高尔基体；而过表达野生型

VAPB可缓解VAPB缺失引起的ER stress，提出VAPB对内

质网蛋白的质量控制调控可能是通过与脂质结合蛋白Osbp相

互作用使其定位改变进行的。Gkogkas等

［26］

研究发现VAPB

可通过调节UPR关键感受蛋白ATF6活性选择性调控XBP1

及ERAD相关基因的表达。在HEK293和NSC34细胞中分别

过表达野生型VAPB可抑制ATF6的转录活性，敲减内源性

VAPB可增加ATF6/XBP1依赖的转录。而VAPB对ATF6的

活性抑制作用可能是通过负调控其从内质网向高尔基体的运

输引起的

［26］［15］

。另外，Kanekura等发现NSC34细胞中过

表达野生型VAPB可以提高IRE1对XBP1的剪切活性，激活

XBP1的表达，引起UPR；敲减内源性VAPB可以抑制DTT 

或thapsigargin诱导的ER stress。故VAPB可参与ERAD和

UPR对内质网蛋白质内稳态的调控过程。

4.调节细胞形态和结构

调节核膜形成，Tran等

［27］

研究发现HeLa细胞中

VAPB可维持ERGIC的形态及逆向运输功能，调控核孔蛋白

emerin（EMD）等膜蛋白（nucleoporins，Nups）和核内膜蛋白

通过ERGIC从内质网向核膜的转运，减弱VAPB使二者滞留

在ERGIC而影响核膜正常形成。Hantan等

［28］

进一步研究提

出VAPB可与Rab3 酶激活因子Rab3GAP1（GTPa activating 

protein 1）的FFAT样修饰区域直接结合，而Rab3GAP1又

可与ERGIC标志蛋白ERGIC-53相互作用，通过VAPB 

-Rab3GAP1-ERGIC53运输核膜蛋白通路可调控核膜的形成。

调节高尔基体膜形成，细胞内脂质可通过囊泡和非囊泡

方式在细胞器间运输，这对于维持细胞膜结构非常重要，如

内质网与高尔基体间脂质运输对于高尔基体膜组成很关键。

而VAPB可以调节内质网和高尔基体之间的脂类转移、膜蛋

白运输及高尔基体膜形成。Peretti等

［29］

研究发现，VAPB

与高尔基体膜上Nir2结合后实现磷脂酰肌醇/磷脂酰胆碱

从内质网（phosphatidylinositol/ phosphatidylcholine，PI/PC）

到高尔基体的转运，转移到高尔基体上的PI磷酸化后生成

脑与神经疾病杂志2018年第26卷第9期

PI4P（Phosphatidylinositol 4-Phosphate），招募氧固醇结合蛋

白（oxysterol-binding protein，OSBP）和神经酰胺转运蛋白

（ceramide-transfer protein，CERT），OSBP和CERT的FFAT

区域可与内质网上的VAPB相连，OSBP激活CERT，活化的

CERT可使神经酰胺从内质网转移高尔基体，并在高尔基体

生成单酰甘油和鞘磷脂，这说明VAPB调节内质网与高尔基

体间脂质运输以及高尔基体结构和功能的完整性

［30］

。

调节树突形成，VAPB参与调控神经元内的膜成分由胞

体向树突转运及树突形态。Kuijpers等

［31］

研究发现VAPB 

可与Yip1-interacting factor homologue A（YIF1A）相互作用，

YIF1A主要位于ERGIC，可在内质网和高尔基体间循环，是

早期分泌通路中关键组分。VAPB跨膜区域可与YIF1A蛋

白 C端跨膜区域相结合，调控YIF1A在内质网、ERGIC和

高尔基体间定位。培养的大鼠海马神经元中VAPB水平下降

时YIF1A在ERGIC和高尔基体定位增加；过表达VAPB时，

YIF1A分散于神经元胞体，且在ERGIC和高尔基体定位减

少。另外，VAPB和YIF1A表达水平可调控大鼠海马神经元

胞体中膜蛋白向树突的运输，影响树突发育，调节其长度和

分支的数量。体外培养5d的神经元中敲减VAPB或YIF1A时，

轴突和树突长度都显著减小；19d后，树突长度和分支数量

下降更加明显。

调节神经肌肉接头形成，果蝇中VAPB主要位于神经肌

肉接头，可以调节突触的形成，影响神经肌肉接头中终扣

（bouton）的大小和数量。VAPB表达减弱时突触终扣数量下

降，体积增加，而VAPB表达增强则终扣数量增加，体积减小。

VAPB表达水平可能是通过影响微管结构和突触前膜的出芽

引起突触终扣数量和体积的变化。而且VAPB表达下降还可

负调控突触后神经递质受体成簇而减弱对神经递质的敏感性，

影响神经肌肉接头的生理功能

［16,32］

。

5. VAPB的配体功能

VAPB的MSP结构域可被剪切分泌到细胞外发挥配体功

能。人、果蝇和线虫中均可检测到MSP片段。人血清中MSP

可与内皮细胞中Eph受体结合，参与调节血管生成

［33］

；果蝇

中MSP可调节神经肌肉接头中谷氨酸受体成簇信号及细胞兴

奋性

［32］［48］［49］［50］

；MSP可与Eph受体结合可诱导线虫卵母细胞成熟、NSC34细胞、C2C12细胞等中都发现

和子宫肌肉收缩过表达VAPB P56S可在胞质中形成不溶性聚集物，这是由于

［5,34］

。线虫神经元分泌到胞外的MSP片段还

可通过与肌肉中SAX-3 Robo受体结合，抑制CLR-1 Lar受

体作用，进一步调节肌动蛋白相关蛋白Arp2/3（actin-related 

protein 2/3）的功能来影响横纹肌中线粒体运输定位、形态及

功能，对于肌肉能量代谢有重要作用

［7,35］

。

三、VAPB与神经退行性疾病的相关性

1.家族性ALS

ALS患者中10%具有遗传性，为家族性ALS。目前发现

20多种基因突变与fALS发生相关

［36］

，其中主要包括VAPB

的三种突变型：P56S、T46I和V234I，也称ALS8。ALS8患者

数量较少，主要为VAPB P56S突变型，突变发生在VAPB MSP

区域。2004年在一个巴西ALS8家系中首次报道VAPB P56S

是其致病基因

［12］［37］［38］［39］

。随后在德国、英国和日本的

589

ALS患者中均可发现来源于VAPB P56S的ALS8。最近，Li等

［40］

通过全外显子组测序技术首次在中国ALS患者中发现了以疼

痛或震颤起病的非典型ALS8家系，致病基因为VAPB P56S。

Chadi等

［41］

调查来自巴西的39位fALS患者发现VAPB P56S

突变类型具有较高的比例（43.6%），C9orf72突变占12.8%，

SOD1 L145S 突变占7.7%。Mitne-Neto等

［42］

研究发现来源于

P56S突变携带者的诱导多能干细胞（iPSC）中VAPB mRNAs

水平没有明显变化，但VAPB蛋白水平明显下降，说明VAPB

突变可能调节蛋白表达的转录后水平。

VAPB T46I突变发生在MSP区域。Chen等

［38］

在英国

fALS患者中发现VAPB T46I突变。

VAPB V234I突变发生在TMD区域。Van Blitterswijk

［43］

等发现1例VAPB V234I的荷兰fALS患者，且伴随C9orf72

重复扩张序列。

2.散发性ALS

Anagnostou等

［44］

研究发现sALS患者脊髓运动神经元

中VAPB mRNA及蛋白表达水平显著下降。Deidda等

［45］

检

测sALS患者外周血白细胞（peripheral blood leukocytes，PBL）

和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF），发现CSF中VAPB剪

切分泌的MSP片段减少，而PBL中没有明显变化，说明延髓

发病sALS患者脑中VAPB加工和分泌过程异常。

3.其他神经退行性疾病

Kun-Rodrigues等

［46］

通过外显子测序发现VAPB ΔV25

突变型与帕金森病（Parkinson's dia，PD）相关。研究发

现1位44岁白种英国人为VAPB突变携带者，41岁出现左

臂震颤、肩膀僵硬并且执行功能减弱，临床检查发现身体左

右不对称震颤麻痹（左>右），且左边突触前多巴胺更加缺乏，

被诊断为青年型帕金森病（young-ont Parkinson's dia，

YOPD）。

四、VAPB参与ALS的可能机制

1.不溶性蛋白聚集和降解异常

细胞的正常生理功能需要蛋白合成与降解维持内稳态，

胞质中不溶性蛋白聚集体的出现是ALS标志性病变。研究发

现在人的脊髓运动神经元

［47］［24］［5］

、小鼠、果蝇和培养的

Hela细胞

VAPB P56S突变蛋白因其空间构象易于发生寡聚化，并且招

募内源野生型VAPB使其陷落在聚集体内

［51］

，而后可能通过

VAPB功能缺失

［52］［53］

或毒性获得而与ALS发生相关。而且

果蝇中发生VAPB同源蛋白DVAP V260I突变也会引起不溶性

蛋白积聚，神经肌肉接头异常，使果蝇活动和生存能力下降

［53］

。

泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）

和自噬-溶酶体系统是胞内蛋白质降解的主要途径。ALS中

胞质内不溶性蛋白聚集体产生可能是由于蛋白降解水平异常。

Chattopadhyay等

［54］

发现N2A细胞中过表达VAPB V234I虽

不能形成明显积聚但泛素聚集，可能是UPS阻止了蛋白积聚

体的产生。而COS-7细胞中过表达VAPB P56S会明显增加泛

素积累，部分泛素与VAPB P56S共定位，但蛋白酶体活性受

590

损可能减弱蛋白质降解。Larroquette等研究发现纯合

［55］［56］

VAPB P56S knock-in ALS小鼠模型脊髓运动神经元中出现泛

素化的VAPB P56S蛋白积聚，且早期自噬体标志蛋白LC3和

P62表达水平提高，并与VAPB P56S在胞质中共定位。Aliaga

等

［57］［47］

构建的VAPB P56S转基因小鼠模型皮质运动神经元胞。Hela细胞中敲减内源性VAPB会减少高尔

体中也发现泛素阳性和P62阳性积聚，且P62与VAPB P56S基体膜上PI4P、单酰甘油（diacylglycerol，DAG）和鞘磷脂

积聚共定位，表达水平明显增加。这提示VAPB突变产生异（sphingomyelin，SM）等蛋白水平，使高尔基体膜脂质组成受

常积聚，并伴随UPS和自噬水平改变而与ALS发生相关。损，引起强烈的高尔基体片段化或分裂

2.内质网应激（ER Stress）和未折叠蛋白反应（UPR）增强

一定条件下细胞质中出现未折叠或错误折叠蛋白积聚可

引起ER stress和UPR。VAPB突变产生积聚可通过ER stress

和UPR引起细胞凋亡。VAPB P56S knock-in ALS小鼠模型

的脊髓运动神经元中，ER Stress标志物PDI、GRP78/Bip和

p-eIF2α表达增加，提示内质网应激反应增强，可引起运动

神经元凋亡

［56］

。VAPB P56S转基因小鼠模型皮质运动神经元

中，ER Stress和UPR明显增强，引起促凋亡因子CHOP上

调，抗凋亡因子Bcl-2表达下降，细胞逐步变性损伤。而脊

髓运动神经元中VAPB P56S突变引起C-bouton形态改变，细

胞兴奋性异常

［57］

。果蝇脑中过表达DVAP P58S后Bip表达

水平显著增加，引起UPR

［5］

。培养的小鼠原代运动神经元中

用eIF2α抑制剂salubrinal处理后发现过表达野生型或突变

型VAPB引起的细胞死亡数量减少

［58］

。

3.线粒体异常和钙紊乱

线粒体是胞内ATP产生的重要场所，可提供能量且维持

钙稳态，调节细胞凋亡。线粒体被认为是高度动态的细胞器，

其形态、分布和数量时刻处于变化中，线粒体运输过程需要

在小蛋白马达帮助下沿着轴突完成，且VAPB可调节线粒体

顺向运输。线粒体Rho GTP酶（1Miro1）是定位于线粒体外膜，

Miro1可以与驱动蛋白（kinesin-1）和微管蛋白（tubulin）相

结合使线粒体附着于微管，调节线粒体顺行轴突运输。Miro1

也是胞质钙离子水平感受蛋白，VAPB可调控内质网、细胞

质及线粒体之间钙离子内稳态而影响线粒体功能。大鼠皮质

神经元中过表达VAPB P56S可提高静息状态下胞质钙离子水

平，通过Miro1诱导线粒体与微管分离而干扰线粒体顺行轴

突运输

［59］

。线虫神经元中VAPB P56S突变使MSP分泌受阻，

会引起肌肉中线粒体体积变小或出现较大空泡，定位改变，

ATP产生受损

［7］

。故VAPB可通过影响线粒体功能而与疾病

发生相关。

4.高尔基体结构和功能异常

高尔基体是由数个扁平囊泡组成的独特细胞器，主要将

内质网合成的蛋白质进行进一步加工，分类和包装，并分泌

到细胞内外特定部位，可以组装并运输突触囊泡前体。ALS

患者运动神经元中，高尔基体片段化（分裂、断开）或萎缩

，这种病理变化出现在家族性和散发性患者的（膜含量减少）

脊髓、脑干和皮质运动神经元中。且高尔基体片段化发生在

ALS患者发病早期，损伤细胞内蛋白的加工、分类和运输过程，

并且激活凋亡通路，引起轴突变性和细胞死亡

［60］

。而VAPB

可调节高尔基体结构和功能：运动神经元样细胞NSC34中过

脑与神经疾病杂志2018年第26卷第9期

表达VAPB P56S突变会引起VAPB积聚并且与高尔基体紧密

相连；大鼠海马神经元中过表达VAPB P56S会干扰ER-

［61］

ERGIC-Glogi间脂质和膜蛋白运输

［31］

，且过表达VAPB P56S

或敲减内源性VAP均可观察到少量（15%或10~20%）高尔

基体片段化

［29］

，干扰其分泌功能，

使高尔基体向质膜、内体、溶酶体及内质网转运蛋白质受到

抑制，但内质网向高尔基体转运蛋白质没有明显影响，说明

VAPB对高尔基体运输通路有多效调节作用。

小 结

内质网蛋白VAPB广泛分布于真核细胞，且具有调控囊

泡运输、脂质代谢、内质网结构和功能、神经肌肉接头形成

及分泌MSP配体等重要功能。家族性和散发性ALS患者中可

发现VAPB突变或者表达水平改变。突变的VAPB在细胞质

中异常积聚，可能通过功能缺失或者毒性获得而引发运动神

经元变性死亡，而且VAPB可通过MSP区域与含有FFAT序

列的蛋白结合，从而连接内质网与多种胞内结构的相互作用，

故VAPB表达异常可能会引起运动神经元或肌肉中线粒体和

高尔基体等亚细胞结构功能障碍而与ALS相关。随着神经生

物学、遗传学和电生理等研究技术发展可深入研究VAPB的

结构功能及其与ALS的关系，以期为ALS的临床研究提供思

路和参考。

参 考 文 献

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脑与神经疾病杂志2018年第26卷第9期

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（收稿日期：2018-01-10）