骨钙素与骨质疏松
王 兮 综述 郑明慈 审校
骨钙素（osteocalcin，OC）是含量最丰富的骨非胶原蛋白，由成骨细胞分泌，其功能尚未完全明了。OC水平与成骨细胞活性成正相关,可以反映骨形成与骨转化的情况，在各型骨质疏松症中都有特异性的改变，比其他生化指标敏感、特异性高，常用来指导骨质疏松症治疗及疗效观察。
标签：骨钙素;骨质疏松；成骨细胞
OC是由成骨细胞合成分泌的一种特异性非胶原蛋白。血清中OC水平变化，直接反映成骨细胞活性,是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物，作为骨转换标志物逐渐被临床运用。骨质疏松症(osteoperosis，OP)是一种全身性骨骼疾病，易发生于老年人。低骨量、骨组织微细结构退变、被破坏是其特征。OC作为骨代谢的标志物之一较易测量，可用于骨质疏松及其他骨病的诊断及药效的监测。
1 骨钙素的理化特性及生物学特征
1.1 骨钙素的理化特征
骨钙素（OC）又称骨г-羟基骨蛋白（BGP）或骨依赖维生素K蛋白[1],是由成骨细胞及肥大细胞合成分泌的一种小分子蛋白，含49个氨基酸残基，分子量5.8ku。其等电点为pH=4．0,荷负电时pH=8.9的强酸性蛋白质。由于它的负电荷密度和小体积,在20%和10%的聚丙烯酰胺凝胶中,pH=8.9时可做电泳分析,比移值分别为0.57和1.0[2]。OC的分子结构特征包括：①其17，21，24位有3个羧化的谷氨酸残基，为Ca 2+ 结合氨基酸。②Gla螺旋：为Ca依赖的紧密α螺旋结构，这种构象使Gla突向同一方向排列，以促进其与羟基磷灰石的结合。③羟基末端折叠：潜在的与细胞受体和细胞外蛋白相互作用的位点。OC是在骨中含量最丰富的胶原蛋白，约占骨非胶原蛋白的15%～20%，占骨总蛋白的1%～2%[3]。
1.2 骨钙素的生理功能
OC的生理功能迄今尚未完全明了，但其化学结构可以提示其与羟基磷灰石具有相互作用。早期研究认为其主要生理功能是维持骨的正常矿化速率,抑制异常的羟磷灰石结晶的形成,抑制生长软骨的矿化速率[4]。体外研究显示OC为成熟骨细胞的标志物，当骨组织矿化和成骨细胞分化增加时，OC也随之特异增加[1]。抑制前矿化新羟磷灰石结晶的形成和血清钙离子
和磷酸盐向骨的流动是骨钙素保持正常矿化作用的机理[5]。
近期研究发现破骨细胞的趋化与分化也受到骨钙素的影响, 骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体有化学诱导作用，可能具有调节骨吸收的作用[1]。实验表明人成骨细胞确实表达骨钙素受体,属于G蛋白耦连受体超家族成员,通过与成骨性谱系细胞的骨钙素受体结合而抑制成骨细胞的活性[6]。以上两点说明OC不仅调节成骨过程，而且可以诱导破骨细胞活性，所以OC的生理功能尚待进一步明确。
1.3 骨钙素的表达调节因素
OC的表达受到体内激素、维生素和细胞因子等的调控[1]。多种激素可调节OC的表达，如维生素D、维生素A、维生素C、甲状旁腺激素（PTH）、生长激素等可通过不同途径促进OC mRNA的表达。而糖皮质激素则可以下调OC的表达 。值得一提的是维生素K对OC的调节，OC是维生素K依赖性羧化蛋白，当机体维生素K摄入不足的时候循环中将出现羧化不全的OC（ucOC）。有流行病学调查表明当维生素K摄入量低时，妇女髋部骨折危险性增高，血ucOC浓度升高，而补充维生素K可以降低循环中的ucOC，髋部骨折的危险性也降低[7]。这项发现可用于指导骨质疏松的诊断和治疗。
2 骨钙素与骨质疏松
骨质疏松症(osteoperosis, OP)的特点为骨脆性增加,骨强度降低, 易于发生骨折, 矿物质与骨基质等比例减少[8]，是我国老年人的常见疾病。内分泌因素、营养因素、骨细胞调节因子及药物影响等因素均可导致发病。OC可以反映骨形成与骨转化的情况，故对骨质疏松症的临床诊断及选择治疗也具有十分重要的意义[9]。
骨质疏松症分为原发型，继发型和特发型三型：
原发性骨质疏松症, 占90%，又分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型：绝经后妇女由于雌激素明显下降, 故骨形成虽快, 但破骨更快, 属高转换型; Ⅱ型: 老年人骨量丢失缓慢, 属低转换型。绝经后妇女约历时5～10年, 随着增龄也进入老年性骨质疏松症。
继发性骨质疏松症占9%～10%，是因疾病、药物或其他原因引起的骨质疏松症，如柯兴综合征、糖尿病、性功能减退、甲状腺功能亢进、肾性骨病、长期应用肾上腺皮质激素、肝素、抗癫痫药物及酒精中毒、风湿病、类风湿病、太空失重状态等。
特发性骨质疏松症少见，多有遗传史。
2.1 骨钙素与原发型骨质疏松
蔡桂英等[10]在其实验中证实在儿童及青少年时期血清骨钙素（S-BGP）水平较高，表明该阶段骨骼正处于生长发育期。其骨转换率，特别是骨形成率明显高于成人，自20岁以后S-BGP水平明显下降。随后逐渐趋于稳定，表明该阶段骨吸收与 骨形成渐趋缓慢 ，并形成动态平衡，随年龄增长，40岁以后S-BGP水平略有上升，特别是女性因雌激素水平急剧下降，刺激破骨细胞活性，骨转换率增加，在绝经后十年更是如此。60岁后S-BGP水平又渐趋下降，该阶段骨吸收基本保持一定水平，而骨形成下降，男性明显的骨量丢失出现在65岁以后绝经后妇女血清E水平下降，E与BMD呈正相关， 说明雌激素缺乏是绝经后骨质丢失的重要原因。绝经后妇女血清AKP，BGP水平升高，FCa／Cr比值亦升高，BGP与AKP、FCa／Cr比值呈正相关，BMD随YSM增加而下降，以绝经早期为显著[11]。雌激素与雄激素在骨代谢中起重要作用，正常人性激素作用于骨组织使骨组织的合成与分解处于动态平衡，老年人成骨和破骨反应均有降低。 老年人S-BGP水平较低，而老年性骨质疏松患者S-BGP较正常老年人高[12]，说明老年性骨质疏松患者在骨质吸收的同时亦有骨质的合成，S-BPG的升高是成骨细胞对骨质吸收的代偿反应。
2.2 骨钙素与继发性骨质疏松
Graves’病患者骨代谢紊乱，在过量甲状腺激素的作用下,成骨细胞与破骨细胞的活性和数量发生变化[13]。甲状腺素可直接刺激破骨细胞增强对骨的吸收，使骨的破坏大于骨的重建表现为骨质疏松[14]。有实验证明Graves’病患者血清BGP与T3，T4，FT3，FT4 呈正相关[13]。糖尿病骨质疏松是一种常见病，但是由于病情发展缓慢往往未能引起临床足够重视，有的直至发生骨折方才得到关注[15]。胰岛素受体存在于成骨细胞，胰岛素作用于此受体可以促进PTH、1.25-(OH) 2D 3、胰岛素样生长因子2对成骨细胞的作用使其活性增加。糖尿病患者由于胰岛素绝对或相对减少，所以成骨细胞活性降低，血清BPG下降[16]。肾性骨病是慢性肾衰常见的并发症．慢性肾衰者肾实质破坏、肾的1.25-(OH) 2-D 3的生成减少，致使钙磷代谢异常，发生高血磷、低血钙和继发性甲状旁腺机能亢进，PTH水平增高可刺激破骨细胞与成骨细胞的产生、分化和成熟，使两者活性增强．从而造成骨的高转换性损害。慢性肾衰患者的S-BGP较正常人升高[10]。
3 骨钙素的检测及临床意义
综上所述，骨钙素作为成骨细胞生成并分泌的特异性蛋白，一方面能反映成骨细胞的活性，但在更大程度上反映的是骨转换[17]。碱性磷酸酶(ALP)曾经作为骨形成重要指标,但由
于血清ALP是多种同工酶的总和,易受骨外因素影响,反映骨特异性低,而血清OC更能精确反映骨形成过程[18]。各型骨质疏松患者成骨细胞与破骨细胞之间的平衡被打破，血清OC均有特异性改变。因此在骨质疏松的诊断与治疗监测中,血清OC的测定有着更大的灵敏性、特异性和实用性。
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