中国组织工程研究与临床康复 第 12 卷 第 41 期 2008–10–07 出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Rearch October 7, 2008 Vol.12, No.41
综 述
生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备*★
李颖华1，曹丽云1，黄剑锋1 2，曾燮榕2
，
Characteristics and preparation of nanometer hydroxyapatite in medical science
Li Ying-hua1, Cao Li-yun1, Huang Jian-feng1, 2, Zeng Xie-rong2 Abstract: Hydroxyapatite is the main inorganic mineral component in animals and human bone, and nanometer hydroxyapatite may
show a ries of specific characteristics. Nanometer hydroxyapatite with the characteristics of nanometer materials and good biocompatibility has a wide application in biomedical field. The development process, crystal structure and processing methods of nanometer hydroxyapatite are revie
wed. Also the development direction of nanometer hydroxyapatite is prospected. It is pointed out that the main problem in producing nanometer hydroxyapatite in a large scale with low-cost in industrial preparation is difficult to solve. The exploitation of industrial equipments for the preparation of nanometer hydroxyapatite will be the next rearch focus. In addition, the brittleness problem of nanometer hydroxyapatite in biomedical applications can be solved through composite technologies and coating techniques. Li YH, Cao LY, Huang JF, Zeng XR.Characteristics and preparation of nanometer hydroxyapatite in medical science.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(41):8143-8146 [ en.zglckf]
School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, 2 China; Shenzhen Key Laboratory of Special Functional Materials, Shenzhen University, Shenzhen 518060, Guangdong Province, China Li Ying-hua★, Studying for master’s degree, School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, China liyinghua840306@ 163 Correspondence to: Huang Jian-feng, Doctor, Professor, Doctoral supervisor, School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, China; Shenzhen Key Laboratory of Special Functional Materials, Shenzhen University, Shenzhen 518060,
Guangdong Province, China huangjf@sust.edu Supported by: Special Natural Science Foundation of Shaanxi Provincial Education Bureau, No.08JK220* Received: 2008-08-30 Accepted: 2008-09-20
1
摘要：羟基磷灰石是动物和人体骨骼的主要无机矿物成分，当羟基磷灰石的尺寸达到纳米级时将表现出一系列的独特性能。
纳米羟基磷灰石既有纳米材料的特性，又有良好的生物相容性，在生物医学领域具有非常广阔的应用前景。文章介绍了纳 米羟基磷灰石的历史发展、结构特性及制备方法。对纳米羟基磷灰石的发展前景进行了展望。指出：纳米羟基磷灰石的大 批量工业化低成本制备尚存在一定困难，工业化设备的研发将是下一步研究的重点。此外，通过复合技术和涂层技术有望 解决医用纳米羟基磷灰石材料的脆性问题。 关键词：纳米；羟基磷灰石；生物医学材料 李颖华，曹丽云，黄剑锋，曾燮榕 . 生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备 [J]. 中国组织工程研究与临床康复， 2008 ， 12(41):8143-8146 [ cn.zglckf]
钙化的关系。 1972年，日本学者成功合成羟基 0 引言 羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）是动 物和人体骨骼的主要无机矿物成分，具有良好 的生物活性和生物相容性。当羟基磷灰石的尺 寸达到纳米级
时将表现出一系列的独特性能， 如具有较高的降解和可吸收性。研究表明：超 细羟基磷灰石颗粒对多种癌细胞的生长具有 抑制作用，而对正常细胞无影响。因此纳米羟 基磷灰石的制备方法及应用研究已成为生物 医学领域中一个非常重要的课题，引起国内外 学者的广泛关注。 2 1 学术背景 综述生物医用纳米羟基磷灰石的研究进展 羟基磷灰石的研究历史很长。早在 1790 年，就有学者用希腊文字将这种材料命名为磷 灰石。1926年，有人用X射线衍射方法对人骨 和牙齿的矿物成分进行分析，认为其无机矿物 很像磷灰石。从1937年开始，国外发表了大量 有关磷灰石复合物晶体化学方面的文章。19世 纪60年代，国外学者大量报道了羟基磷灰石与 3.1
文献检索 检索人相关内容：第1作者。 检索文献时限：1996/2008。
磷灰石并烧结成陶瓷。1974/1975，日本学者发 现烧成的羟基磷灰石陶瓷具有很好的生物相容 性[1-3]。自此以后，世界各国都对羟基磷灰石材 料进行广泛的基础研究和临床应用研究。 由于纳米粒子具有表面效应、 小尺寸效应及 量子效应等独特的特性， 医学界也相继开始了对 纳米羟基磷灰石的研究， 并已发现纳米羟基磷灰 石具有更强的生物活性[4]。自1990年以后，对纳 米羟基磷灰石制备方法及其在医学领域的研究 有了突飞猛进的发展， 而且有关的文献报道还在 逐年增多。 目的
及其在临床的应用。 3 资料和方法
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R
CODEN: ZLKHAH
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1 陕西科技大学材 料 科 学 与工 程 学 院， 陕西省西安市 710021；2 深圳大 学 深 圳 市特 种 功 能 材 料 重点 实 验 室， 广东省深圳市 518060
李颖华，等.生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备
检 索 数 据 库 ： Science Direct 数 据 库 ( 网 址
www.sciencedirect)；中国期刊全文数 据 库 ( 网 址 222.24.66.12/kns50/ classical/singledbindex.aspx?ID=1） 。
检索词：英文检索词：nano-hydroxyapatite；
李 颖 华 ★， 女 ， 1984 年生，河南 省 南 阳 市人 ， 汉 族， 陕西科技大学 材 料 科 学与 工 程 学院在读硕士， 主 要 从 事 生物 材 料 的研究。 liyinghua840306 @163 通 讯 作 者： 黄 剑 锋，教
授，博士生 导师，博士，陕西 科 技 大 学材 料 科 学与工程学院， 陕 西 省 西 安 市 710021； 深圳大学 深 圳 市 特种 功 能 材料重点实验室， 深圳市 518060 huangjf@sust.edu. cn 陕 西 省 教育 厅 自 然 科 学 专项 基 金 （项目编号： 08JK220）*
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:1673-8225 (2008)41-08143-04 收稿日期：2008-08-30 修回日期：2008-09-20 (54200808300009/ WJY·Y)
中文检索词：纳米羟基磷灰石。
检索文献类型：综述和研究快报。 检索文献量：共检索到178篇文献。
Figure 1 Crystal structure of HAp 图 1 HAp 的晶型结构
3.2
检索方法 纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的 羟基磷灰石的物理化学性质：人体骨骼中的
试验文章。②观点明确，分析全面的文章。③ 文献主题内容与此课题联系紧密的文章。
排除标准：①文献主题内容与此课题无联系
主要无机成分是羟基磷灰石，其理论密度为 折射率为1.64~1.65， 莫氏硬度为5， 3.156 g/cm3， 微溶于水，呈弱碱性(pH=7~9)，易溶于酸而难 溶于碱[7]。羟基磷灰石是强离子交换剂，分子 中的Ca2+容易被 Cd2+、Hg2+等有害金属离子和 Sr2+、Ba2+、Pd2+等重金属离子置换，还可与含 羧基的氨基酸、蛋白质、有机酸等发生反应[8]。
羟基磷灰石的生物学性质：羟基磷灰石具有
的文章。②观点模糊，论点论据不充分的试验 文章。③内容重复的文章。
文献评价：计算机初检得到 178篇文献，包
括中文 22 篇，英文 156篇。阅读标题和摘要进 行初筛，排除因研究目的与此无关的88篇，内 容重复的研究 60 篇，共保留其中 30 篇归纳总 结，其中前 4篇介绍了羟基磷灰石生物材料的 发展历程[1-4]；5~10篇介绍了羟基磷灰石的结构 及性质 方法
[5-10]
良好的生物相容性和化学稳定性，能与骨形成 紧密的结合。大量的生物相容性试验证明羟基 磷灰石无毒、无刺激、不致过敏反应、不致突 变、不致溶血，不破坏生物组织，并能与骨形 成牢固的化学结合，是一种很有应用前景的人 工骨和人工口腔材料。羟基磷灰石能吸附葡萄 聚糖， 有利于防止牙龈
炎， 被用于牙膏添加剂。 另外，羟基磷灰石还与皮肤具有很好的相容 性，可作为植皮装置应用于临床[9-10]。 4.2
纳米羟基磷灰石的制备方法
；11~29篇介绍了羟基磷灰石的制备
[30]
[11-29]
；最后1篇对如何在低成本下制备大批 。
高质量的纳米粉体进行了总结 4 4.1 文献证据综合提炼
羟基磷灰石的结构及性质
羟基磷灰石的结构：骨骼中的矿物质是一种
碳酸磷灰石，其成分除含有钙、磷外、还有镁、 钠和一些微量元素。羟基磷灰石与人体骨骼晶 体成分和结构基本一致。羟基磷灰石理论组成 为Ca10(PO4)6(OH)2，Ca/P为1.67。羟基磷灰石晶 体为六方
晶系，属L6PC对称型和P63/m空间群， 其结构为六角柱体， 与C轴垂直的面是一个六边 形 ， a 、 b 轴 夹 角 120 ° ， 晶 胞 参 数 a0=0.943~ 0.938 nm，c0=0.688~0.686 nm，单位晶胞含有10 个Ca 、6个PO4 和2个OH 。其中OH 位于晶胞 的4个角上， 10个Ca 分别占据2种位置， 4个Ca
2+ 2+ 2+ 3-
纳米羟基磷灰石的制备方法有许多种，通 常可分为湿法和干法[11]。湿法包括沉淀法、水 热法、溶胶-凝胶法、超声波合成法及微乳液法 等。干法为固态反应法等。
沉淀法： 沉淀法通过把一定浓度的钙盐和
磷盐混合搅拌，在一定的 pH 值下发生化学反 应，产生胶体羟基磷灰石沉淀物，在一定温度 下煅烧得到羟基磷灰石晶体粉末。周恒等 [12] 在常温常压水-乙醇反应体系下， 采用Ca(NO3)2 和(NH4)2HPO4为原料合成粒径为70 nm，纯度、 结晶度较好，晶体完整的柱状羟基磷灰石晶 体，并具有与人体骨羟基磷灰石晶体相似的结 构特征。该法制备过程简单易行，合成粉末的 纯度高、颗粒细，成本较低，是目前普遍采用 的一类制备医用羟基磷灰石粉体的方法。
水热法：水热法是指在密封压力容器中，以
占据CaⅠ位置，即z=0和z=1/2位置各2个，该位 置处于6个O组成的Ca-O八面体的中心。 6个Ca
2+
处于CaⅡ位置，即z=1/4和z=3/4位置各有3个， 位置处于3个O组成的三配位体中心。6个PO4
33-
四配位体分别位于z=1/4和z=3/4的平面上， 这些 PO4 四面体的网络使得羟基磷灰石结构具有较 好的稳定性
[5-6]
，见图1。
水或有机溶剂作为反应介质，在高温、高压下，
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李颖华，等.生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备
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使难溶或不溶的物质溶解并重结晶的方法。 水热法合成羟 基磷灰石在160~200 ℃、1.0~2.0 MPa的蒸汽压条件下， 通过添加Ca(OH)2来调整Ca/P在1.50~1.67，可制得针状 结晶的单相羟基磷灰石。Earl等[13]采用Ca(NO3)2·4H2O 和 (NH4)2HPO4 为 原 料 经 水 热 条 件 24 h 合 成 直 径 10~ 60 nm，长100~500 nm的棒状纳米羟基磷灰石。该法制 备的粉体晶粒发育完整、粒度小且分布均匀、颗粒团 聚较轻，但该法对设备的耐蚀性要求较高，反应条件 苛刻。
溶胶-凝胶法：溶胶-凝胶法采用钙的柠檬酸盐或乙酸
微环境。
自蔓延燃烧法：自蔓延燃烧法是以溶胶-凝胶法为基
础，利用硝酸盐与羧酸反应，在低温下实现原位氧化自 发燃烧，快速合成羟基磷灰石前驱体粉末。该法具有实 验操作简单易行、实验周期短、污染少、产物颗粒团聚 少等优点。 韩颖超等[21]首次采用自蔓延燃烧法合成了分 布较均匀、平均粒径为85 nm的羟基磷灰石，并对制备 机制及影响该工艺的主要因素（溶液中的水含量、溶液 的pH值、柠檬酸的量及加热和烧成温度）进行了探讨， 研究表明自然
烧法制备纳米羟基磷灰石的反应原理主 要是络合物机制和氧化还原反应机制。
快速均匀沉淀法：快速均匀沉淀法是在综合各种液相
钙与磷酸反应获得溶胶，溶胶在一定条件下老化为凝 胶，凝胶在真空状态下经低温干燥和高温煅烧处理，获 得纳米级羟基磷灰石
[14]
。 宋云京等
[15]
以Ca(NO3)2· 4H2O
法的基础上，采用均匀沉淀剂如尿素等来均匀沉积纳米 材料的方法。其利用酸度、温度对反应物解离的影响， 在一定条件下制得含有所需反应物的稳定前驱体溶液， 通过迅速改变溶液的酸度、温度来促进颗粒大量生成， 并借助表面活性剂防止颗粒团聚，从而获得均匀分散的 纳米颗粒，该法主要体现了快速均匀的特点。江昕等[22] 采用快速均匀沉淀法制备出结晶性能较好、粒径大小约 80 nm的羟基磷灰石微粒。
电化学沉积法：电化学沉积法是直接从Ca，P电解水
和P2O5为原料，无水乙醇为溶剂，将P2O5的醇溶液滴入 Ca(NO3)2·4H2O的醇溶液制得溶胶，溶胶水浴加热转变 为凝胶，经干燥、500 ℃煅烧后制得30 nm纯度高，粒 度均匀的羟基磷灰石颗粒。该法的特点是原料混合均 匀，产品粒子化学均匀性好、纯度高、颗粒细，可容纳 不溶性组分或不沉淀组分，烘干后凝胶颗粒烧结温度 低。但其原料价格高，有机溶剂毒性及高温热处理时颗 粒容易快速团聚等因素制约了这种方法的应用。
超声波合成法：超声波在水介质中引起气穴现象，使
溶液中制取纳米羟基磷灰石涂层的方法。Zhu等[23]采用 水热电化学沉积工艺在碳/碳复合材料表面制备羟基磷 灰石涂层，所得涂层由针状纳米羟基磷灰石组成，且与 基体结合牢固。
机械化学法： 机械化学法是利用研磨压力打乱物质表
微泡在水中形成、生长和破裂，激活化学物种的反应活 性，从而有效地加速液体和固体反应物之间非均相化学 反应的速度。超声波法合成的羟基磷灰石粉末非常细、 粒径分布范围窄，而且这种合成方法在某些方面比其他 加热的方法更为有效， 但其反应机制还不十分清楚。 Cao 等[16]以Ca(NO3)2·4H2O、NH4H2PO4和尿素为原料，采 用超声波合成法制备出无团聚、粒度小、活性高的羟基 磷灰石纳米粉体，并详细研究了不同反应条件和超声功 率对羟基磷灰石晶型及颗粒度的影响。
微乳液法： 微乳液法是利用两种互不相容的溶剂在表
面键合，并且从热力学和动力学的角度同时提高反应速 度。Silva等[24]将Ca3(PO4)2·×H2O与Ca(OH)2，CaHPO4 与Ca(OH)2，Ca(OH)2与P2O5，CaHPO4与Ca2CO3四组固 体混合物研磨60 h， 获得了22~39 nm的羟基磷灰石粉体。 该法简单易行，但合成的粉体形状不规则，因此一些纳 米材料的特性表现不明显。
高温固相合成法：以固态磷酸钙及其它化合物的混合
面活性剂的作用下形成一个均匀的乳液，从乳液中析出 固相。用微乳液法制备纳米羟基磷灰石的报道很少，新 加坡国立大学材料系的Lim
[17-19]
物为原料在高温下通入水蒸汽，可以得到符合化学计 量，无晶格收缩，结晶性能好的羟基磷灰石粉末[25]。但 该法要求相对较高的温度和热处理时间，粉末的可烧结 性较差，制得的晶粒尺寸较大，且有杂质存在，使其应 用受到了一定的限制。
微 波 固 相 合 成 法 ： 冯 杰 等 [26] 将 Ca(NO3)2 · 4H2O 与
最先采用该法对制备羟
基磷灰石进行了研究，其方法是将CaCl2与(NH4)2HPO4 分别制成微乳液，油相为环乙醇，表面活性剂为 HP5+HP9，将两种微乳液混合后放置一定的时间，将沉 淀物用乙醇洗涤，制备出了粒径为20~40 nm的羟基磷灰 石粉体。任卫等[20]以二已基琥珀酰磺酸钠（AOT）为表 面活性剂，异辛烷为油相，Ca(OH)2为反应试剂，制备 出球状纳米羟基磷灰石颗粒，并通过该微乳液体系相图 确定制备体系的主要参数，研究羟基磷灰石形成的机制 和微乳液对颗粒大小、形貌的影响。微乳液法实验装置 简单， 操作方便， 合成的纳米颗粒粒径可控、 分布较窄， 颗粒细小、大小均一，是制备均匀大小尺寸颗粒的理想
Na3PO4·12H2O在纯固态下，经充分研磨后用微波加热 30 s获得粒径为40 nm的羟基磷灰石粒子。当Ca/P为1.67 时， 用微波间隔加热1 min可获得规则的直径在60~80 nm、 长度约400 nm左右的羟基磷灰石纳米棒。该方法反应条 件温和、反应步骤简单易于操作，且能在极短时间内合 成形貌规则和晶型完美的纳米羟基磷灰石，有望实现羟 基磷灰石材料的大规模产业化[19]。
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李颖华，等.生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备
冲击波合成法：廖其龙等[27]将 CaCO3和 CaHPO4混合
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后装入钢制回收器内，经冲击波处理后得到羟基磷灰石 粉末。与传统固相反应法相比较，冲击波合成的羟基磷 灰石粉末有相似的晶体结构与成分，且其粒度更细，分 布更均匀， 内部存在着大量的晶格应变， 有更高的活性。 冲击波合成法是制备纳米羟基磷灰石粉末的一种有效 的新方法。
自组装法： 自组装法， 即通过分子间特殊的相互作用，
组装成有序的纳米结构，实现高性能化和多功能化，其 主要原理是分子间力的协同作用和空间互补，如静电吸 引、氢键、疏水性缔合等[28]。Rhee等[29]将硫酸软骨素溶 于0.7 mol/L的H3PO4溶液中，再将该混合溶液缓慢加入 0.45 mol/L的Ca(OH)2溶液中， 同时剧烈搅拌并调整pH为 9.0，得到在硫酸软骨素上沿C轴定向生长的羟基磷灰石 纳米颗粒。 5 结论和展望 纳米羟基磷灰石作为一种新型的生物医用材料，对 其制备方法的研究已取得较快的发展，但各种制备方法 的工业化大生产还面临着许多困难，首要解决的问题是 如何在低成本下制备大批高质量的纳米粉体。到目前为 止，要想获得“理想粉体” （即同时满足组分均匀、颗 粒细、粒径分布窄、无团聚、比表面积大等苛刻条件） 依然十分困难；
更重要的是，虽然制备其中某种特性或 几种特性比较突出的高质量的纳米粉体并不太难，但其 成本往往比较高。因此，工业化低成本制备设备的研发 将是下一阶段的研究重点。在此基础上，进一步研究制 备过程中纳米粉体的形成、生长机制及各种条件的影 响。 此外，为了解决该材料脆性大、强度低、力学性能 差的问题，可通过以下两个途径：①制备力学性能更佳 的致密羟基磷灰石陶瓷及纳米羟基磷灰石复合材料。② 将纳米羟基磷灰石作为涂层材料使用，制备纳米羟基磷 灰石涂层生物复合材料，例如羟基磷灰石涂层钛合金材 料及羟基磷灰石涂层碳/碳复合材料等[30]。 6
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关于作者 ：第 1 作者构思、设计本综述，第 1 作者搜集资
料并起草，第 2、3、4 作者参与解析相关数据，第 3 作者审校。
利益冲突： 无利益冲突。 此问题的已知信息： 羟基磷灰石是动物和人体骨骼的主要
无机矿物成分。纳米羟基磷灰石既有纳米材料的特性，又有良 好的生物相容性，在生物医学领域具有非常广阔的应用前景。 纳米羟基磷灰石的研究历史较短，其结构特性、物理化学及生 物学特性已明确。关于纳米羟基磷灰石实验室制备方法的研究 也已完善。
参考文献
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本综述增加的新信息： 纳米羟基磷灰石的大批量工业化低
成本制备尚存在一定困难，工业化设备的研发将是下一步研究 的重点。此外，通过复合技术和涂层技术有望解决医用纳米羟 基磷灰石材料的脆性问题。
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