鼠李糖乳杆菌GG防治消化系统疾病的研究进展

•

100

•

国际消化病杂志

2021

年月第

卷第

4412

2

期

IntJNo.

Dig

Vol.

Dis

,,,

Apil

25

2021

41,

・

综述

・

鼠李糖乳杆菌

GG

防治消化系统疾病的研究进展

刘静华

曹海龙王邦茂

李

静

周国琼

【

摘要

】

鼠李糖乳杆菌

GG(LGG'

)，

是目前研究较广泛的益生菌之一

在人类胃肠道

中具有良好的黏附及定植能力

。

LGG

可通过多种途径起到保护胃肠道的作用

，

由于其独

特的生物学功能

，

目前

LGG

已被用于预防和治疗多种胃肠道微生态失调相关疾病

。该

文就

LGG

防治消化系统疾病(包括幽门螺杆菌感染

、

急性感染性腹泻

、抗生

旅行者腹泻

、

素相关腹泻

、炎症性肠病

功能性胃肠病

、

、

消化系统肿瘤和慢性肝病等)的临床研究进展

作一综述

，

以期对今后的研究提供新的思路

。

【

关键词

】

鼠李糖乳杆菌;腹泻

；幽门螺杆菌

功能性胃肠病;肝脏疾病

；

DOI

：

10.

3969/.

2021.

issn.

1673534X.

02.

007

鼠李糖乳杆菌

GG(LGG

)

是一种常见的益生

菌,最早由

Goldin

和

Gorbach

在

20

多年前从

1

位

健康成年人的粪便样本中分离出来

，

具有耐胃酸

、

生素应用引起的腹泻发生率

4

。

2

急性感染性腹泻

引起急性感染性腹泻

(AID)

的病原体包括病毒

(如轮状病毒和腺病毒)

、

细菌(如沙门氏菌属

、

大肠

杆菌致病菌株

、

小肠结肠炎耶尔森氏菌和艰难梭

耐胆汁盐体内研究

、

耐多种抗生素等生物学特点

，

表明

LGG

在人类胃肠道中具有良好的黏附及定植

能力

。

目前

LGG

已成为研究较广泛的益生菌之一

，

其对于胃肠道的保护作用可能涉及的机制包括增

强肠道屏障功能

，

提高对肠黏膜的附着力

，

抑制病

原体的黏附

，

竞争性排斥病原微生物

，

产生抗菌素

菌)

、

寄生虫(如蓝氏贾第鞭毛虫和小隐抱子虫)和

真菌等

。

样物质

，

调节机体免疫系统等

，

可用于预防和治疗

各种胃肠道微生态失调相关疾病

［

1

］

。

本文就

LGG

防治消化系统疾病的研究进展作一综述

。

1

幽门螺杆菌感染

肠道微生态失衡不仅可能是成人

AID

的诱因,

也可能是其结果

。

由肠道益生菌组成的活性微生

物制剂不仅对人体健康有益

，

还可以治疗腹泻

，其

机制可能包括

：

(

1)

对黏膜的黏附作用及肠道通透

性正常化

LGG编码的基因组能够合成一种特殊

的菌毛

，

这种菌毛在黏附肠上皮细胞和促进生物膜

形成方面发挥着关键作用

［

］

;(

2)

抗菌作用

LGG

幽门螺杆菌

(

Hp

)

感染是慢性胃炎及胃癌的危

险因素

，

据调查显示中国不同人群中

Hp

感染率为

42%

〜

84%

［

］

，

根除

Hp

对于多种消化系统疾病的

能产生相对分子质量

＜

1

000

的细菌素

，

具有蛋白

酶抗性和热稳定性

,

从

LGG

条件培养基中可以分离

得到

7

个肽段

，

具有抗革兰阴性菌和革兰阳性菌的

治疗极为重要

，

在根除

Hp

治疗中

，

腹胀

、

腹泻和味

觉障碍是抗生素治疗期间常见的不良反应

。

一项

针对成人的研究结果显示,

LGG

能显著降低上述不

良反应的发生率

，

提高治疗耐受度

［

］

。

在另一项包

杀菌活性,

LGG

的菌毛与黏液结合可阻止潜在病原

体与宿主结合

，

从而预防和治疗耐万古霉素肠球菌

括

25

项随机对照试验共

3

769

名参与者的荟萃分

析中

，

同时对接受根除

Hp

治疗的成人和儿童进行

比较分析

，

结果表明

LGG

可降低

Hp

根除治疗中抗

(VKE

)

感染;

LGG

含有凝集素样蛋白

1

和凝集素样

蛋白

2,

可抑制沙门氏菌

、［

大肠杆菌等病原体

6

］

；

3

)

产生有益的蛋白活性物质

，

以减少肠道上皮细胞凋

亡

，

保持细胞骨架的完整性

；

(

4)

免疫调节作用

LGG

具有积极的免疫调节作用

,

能升高抗轮状病毒

抗体免疫球蛋白

G

的表达

7

。

服用益生菌不仅能缩短儿童急性肠胃炎

基金项目；

：

国家自然科学基金

(81741075

)

天津市滨海新区卫生

计生委科技项目

(2017BWKY016

)

作者单位:

300457

天津市泰达医院消化内科(刘静华

、

李静

);

300052

天津医科大学总医院消化内科(周国琼

、、王邦茂

曹海龙

)

(AGE)

的持续时间

，，

还可降低疾病严重程度

且

通信作者:李静

,

Email

：

530558603

@

LGG

对于

AID

的作用可随着服用剂量的增加而增

强

［8

］。

Szajewska

等

对

15

项随机对照试验共

国际消化病杂志

年月第

2021

441225

卷第

41

期

IntJDigDis

,,,

April

2

2021

Vol.

,

No.

•

101

•

2

963

名参与者进行

Meta

分析

，

结果显示相较于一

般支持治疗,

LGG

能较快缓解受试者的腹泻症状

，

且大剂量

LGG

O1X10

10

CFU

)

比小剂量的效果更

用

。

肠内细菌可能通过神经

、

内分泌或免疫活动调

节内脏疼痛反应

。

益生菌在调节肠易激综合征

(IBS)

和中枢介导的腹痛综合征的内脏痛觉方面可

能发挥重要作用

口

7

。

一项包括

3

项随机对照试验

显著

，

平均可缩短腹泻时间

11，

d

。

此外

该研究还

发现

LGG

对轮状病毒引起的腹泻的治疗效果尤佳

。

3

旅行者腹泻

导致旅行者腹泻

(TD)

的病原体以细菌多见

,

常

共

290

例患儿的荟萃分析指出,

LGG

能够改善腹痛

程度

，

有助于治疗与腹痛相关的功能性胃肠病

(FGID

)

患儿,尤其是

IBS

患儿

［

18

］

。

见的是大肠杆菌肠毒性

ETEC

株

，

其他包括弯曲杆

菌

、，

志贺氏菌和沙门氏菌

，

此外

轮状病毒也是常见

病原体

。

有报道指出d

，

在出发前

2

给予受试者

51

IBS

IBS

的发病机制较复杂

，、

可能与遗传

、

性别

肠

道动力因素

、

肠道炎性反应

、

肠道菌群失调

、

饮食习

LGG

胶囊并持续整个旅行

，对于

47%

的受试者可起

到预防腹泻的作用固

。

4

抗生素相关腹泻

抗生素相关腹泻

(AAD)

的发病率与使用的抗

生素

、

流行病学环境和宿主有关

，

成年人

AAD

的发

病率为

5%。

〜

39%

诱发

AAD

的常见抗生素包括

氨苄青霉素

、

阿莫西林

、

头抱菌素和克林霉素等

。

这些药物可打破肠道微生态平衡

，

导致对上述制剂

耐药的细菌增殖,如艰难梭菌

、

A

型产气荚膜梭菌

、

金黄色葡萄球菌

、

沙门氏菌和念珠菌

。

益生菌可以

通过调节肠道中的微生物群平衡来预防和治疗

AAD

。

McFarland

［

0

的荟萃分析指出

,

布拉氏酵母

菌

、

LGG

及益生菌混合物均可显著降低

AAD

的发

生率

。

一项纳入了

12

项随机对照试验共

1

499

名

参与者的荟萃分析表明,

LGG

在预防成人

AAD

方

面有效

［

1112

］

=

Blaabjerg

等

［

］

的荟萃分析包括了

17

项随机对照试验共

3

631

名参与者,结果发现使用

益生菌

，

尤其是

LGG

和布拉氏酵母菌

，

有利于门诊

患者

AAD

的预防

。

以上研究提示,

LGG

与抗生素

联合使用可降低

AAD

的发病风险

。

艰难梭菌是AAD

常见的病原菌

，

艰难梭菌相

关腹泻

(CDAD)

多见于接受广谱抗生素治疗的老年

患者或住院患者

，、

头抱菌素

、

氟喹诺酮类

青霉素和

克林霉素等药物与

CDAD

的高发病率有关

［

13。

］

其

他引起

CDAD

的危险因素包括使用质子泵抑制剂

、

H

2

拮抗剂对排便相关

、，

甲氨蝶吟

以及胃肠道基础疾病

。

有研

究表明应用益生菌可使

CDAD

的发病率降低

60%

左右

［

415

］

。

越来越多的研究表明

，

益生菌在

CDAD

的一级预防中发挥了重要作用

。

近年来

CDAD

的

发病率呈快速增长趋势

［

16

］

,

目前单独应用

LGG

治

疗

CDAD今后需进一步探究

的研究较少

，

LGG

预

防的效果及相关机制

CDAD

。

5

功能性胃肠病

微生物群

、

肠道和大脑之间存在复杂的相互作

惯

、、

应激

、

内脏敏感性

脑-肠轴和脑肠肽等有关

。

Han

等

［

19

］

的研究表明应用

LGG

预处理可以阻

止

IBS

患者粪便上清液引起的细胞通透性变化

，

对

肠上皮屏障功能起保护作用

。

但有关益生菌治疗

IBS

的研究常呈现矛盾的结果

，

且不同菌株的治疗

效果不同

，

这可能是由于宿主特异性的差异造成

的

，

宿主特异性可能是益生菌的选择标准之一

。

Pedern

等丽研究了低发酵

、

低聚糖

、

双糖

、

单糖

、

多元醇饮食

(LFD)

和益生菌

LGG

对

IBS

的影响

，

对

符合罗马

皿

诊断标准的

123

例

IBS

患者进行为期

6

周的治疗

,

结果显示

LFD

和

LGG

对

IBS

均有较好

的疗效

。

Capurso

1

总结了近年来

LGG

在

IBS

临床

试验中的应用情况

，

包括

LGG

的单独应用及其与其

他益生菌的联合应用

,

结果显示虽然

LGG

被认为适

用于治疗

IBS,

但

LGG

单独应用不能显著改善

IBS

症状;对于腹泻型

IBS

患者

，

应用

LGG

能够改善粪

便性状

。

目前相关的随机对照试验较少,且由于

IBS

患者的异质性和多变的自然病程

，

限制了临床

试验的设计及观察

，

未来亟需高质量的随机对照试

验证据

。

5.

2

便秘

益生菌对成人便秘有效

,

但多数研究均未发现

其可改善儿童便秘

。

Banna

等和

Korterink

等研究了益生菌对排便相关

FGID

的治疗效果,

结果表明

LGGLactobacillus

cai

DN

114

001

和

Bifidobacterium

lactss

DN

173

010

FGID

均无显著影响

。

目前研究显示某些特定益生

菌对成人便秘有效而对儿童无效

,

其具体机制尚未

阐明,可能与成人和儿童的便秘病因不同有关

。

6

炎症性肠病

炎症性肠病

(

IBD)

患者肠道存在菌群失调

，

其

特征为某些优势共栖成员(如梭状芽抱杆菌)的多

样性和丰富度下降

，

而有害病原菌增高

。

IBD

患者

肠道菌群组成改变主要包括厚壁菌门减少和变形

・

102

・

国际消化病杂志

2021

年月第 Int

卷第

4412

2

期

Vol.

J

Dig

DisApril

,,,

25

2021

41,

No.

杆菌增多

，

这种菌群失调可能通过增强宿主的炎性

免疫反应而参与

IBD

的发病机制

。

益生菌治疗

IBD

患者的机制可能与竞争性抑制病原体

、

刺激免疫反

应

、

增强肠道屏障活性和诱导

T

细胞凋亡有关

1

。

8

慢性肝病

随着人们生活水平的提高

,

非酒精性脂肪性肝

病

(NAFLD)

的发病率呈升高趋势

，

该病可进展为

一项双盲研究将

187

例静止期

UC

患者随机分

为65

3

组

，LGG

其中

例接受

9

18

X10CFU/d,60

例

接受美沙拉嗪

2

400

mg/d

,

62

例接受

LGG

联合美

沙拉嗪治疗

。

结果显示

,3

组患者在治疗第

6

个月

、

肝硬化和肝细胞癌

(HCC

)

。

NAFLD

的发生可能与

肠道菌群的异常生长

、

肠道通透性的增加

、

肠道渗

漏

、

小肠细菌过度生长

(SIBO)

有关,

SIBO

通过肠源

性脂多糖

(LPS)

和肿瘤坏死因子

p(TNFp)

诱导肝

损伤

。

益生菌不仅能够减少细菌移位

，

减轻病原菌

第

12

个月时的复发率差异无统计学意义;但在延长

复发时间方面

LGG

治疗组似乎比美沙拉嗪标准治

对上皮细胞的侵袭

，

还可阻止细菌附着于黏膜上,

促进抗菌肽产生,并可以减轻炎性反应

，

刺激宿主

疗组更有效

［

3

］

。

另一项临床试验给予

CD

患者口

服-

LGG

10

d,

结果显示特定抗体分泌细胞

乳球蛋

白表达显著升高

，

提示口服

LGG

具有增强肠道

IgA

免疫功能的潜力

，

从而可增强肠道免疫屏障

。

7

消化系统肿瘤

LGG(ATCC

53103

)

是早期被研究用于肿瘤治

疗及预防的益生菌之一

。

一项荟萃分析总结了近

年来

LGG

在肿瘤相关胃肠道疾病中的报道,结果指

出

LGG

能够逆转肠道失调和中度腹泻

，

可减轻与肿

瘤发展相关的慢性炎性反应

。

Linsalata

等

［5

］

将胃癌细胞

(

HGC27

)

置于

LGG

匀浆中

，,

观察到随着时间延长

细胞酶活性及

多胺聚合物含量逐渐降低,提示

LGG

可以抑制胃癌

细胞增殖

。

另有研究指出LGG

可以有效降低

Hp

诱导的白细胞介素

-8CIL-8

)

的产生及其对胃腺癌细

胞

(AGS)

的附着力匚叭

Orlando

等⑵

］

将维生素

&

和

LGG

联合应用

于

3

种结肠癌细胞

(Caco-2,

HT-29

和

SW480

),

结

果显示其促凋亡作用显著

，

尤其是对于

Caco-2

细

胞

。Lopez

等宙发现鞭毛蛋白可以使结肠癌

Caco-

2

细胞中的

IL-8

表达升高

17

倍

，

而应用活的

LGG

和紫外线灭活的

LGG

处理可以抑制

I

k

B

的降解

，

从

而阻止转录因子移位

，

抑制

IL8

的表达

。

Escamilla

等

［

旳应用

LGGHCT116

处理转移性结肠癌

细胞

，

发现可使

ZO1

表达升高

，

并降低基质金属蛋白酶

9

(MMP-9

)

表达,从而抑制肿瘤细胞的浸润

。

上述研

究提示的表达

LGG

可通过降低

MMP9

、

抑制

I

k

B

的降解

、

升高

IL8

和

ZO1

的表达水平

，

从而降低肿

瘤细胞的浸润和侵袭转移能力

。

在

1996

年已有研究表明

LGG

可以减弱致癌物

质的致突变作用

［

0

］

。

Gamallat

等皿的研究发现

，

LGG

能促使

1

,

2

-二甲基肼

(DMH

)

诱导的结肠癌

大鼠细胞凋亡

，

提示

LGG

可能通过抑制血管生成及

炎性蛋白表达

，在肿瘤预防中发挥作用

。

免疫

，提示益生菌可用于慢性肝损伤的防治

。

动物

实验表明,

LGG

可通过升高益生菌含量

、

保护肠道

屏障功能

、

降低肠道通透性

,

抑制

NAFLD

模型小鼠

和酒精性肝病

(ALD)

模型小鼠的肝损伤

［］

233

。

NAFLD

是一种与肥胖相关的疾病

，

目前对于

NAFLD

的治疗重点集中于运动和减肥方面

。

部分

药物如二甲双胍

、、

他汀类药物

毗格列酮

、

熊去氧胆

酸等也被用于治疗

NAFLD,

但上述方法均存在局

限性

，

不能被广泛使用

。

益生菌相对容易获得

，

且

成本较低

，

目前尚未发现严重的不良反应,是一种

具有广泛应用前景的慢性肝病治疗方法

。

9

展望

LGG

被认为是一种经典

、、

安全

有效的益生菌

菌株

，

其在预防和缓解各种类型的腹泻

、

慢性肝病

、

消化系统肿瘤

、

Hp

感染

、

部分

FGID

中发挥一定的

作用,而其在

IBD

等其他消化疾病中的广泛应用还

有待进一步扩大样本量

，

细化对细菌剂量

、

剂型

、

菌

株及实验持续时间等变量的选择

，

从而指导临床的

合理应用

。

参

考

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McFarlandLV

Meta-analysisofprobioticsforthepreventionof

antibiotic

associatedtreatment

diarrhea

and

theof

Clostridium

diffice

il

dia

[JJ

].

Am

Gastroenterol,

2006,

101

(4)

：

812-822

11

Szajewska

H,

Kofodziej

M.

Systematic

reviewwith

meta-

analysisprevention

：

Lactobaci

usrhamnosus

GG

in

the

of

antibiotic-associated

diarrhoeaadults

inandJ

children

[

]

AlimentPharmacolTher20151149-1157

，，)

42

(

10

：

12

BlaabjergProbiotics

S

，

ArtziAabenhusfor

DMR

，

the

preventionoutpatients-a

of

antibiotic-associated

dia

rhea

in

systematic

review and

meta-analysisBal

[

J

])

Antibiotics

(

，

2017

，

6

(

4

)

：

21

13

PakyzAL

，

JawaharRWangQ

，

，

etal

Medicationriskfactors

associated

with

healthcare-associated

C

ostridium

di

f

ici

e

infection

：

a

multilevelmodelca-controlstudyamong64

US

academicmedicalcentres

[

J2014

]

JAntimicrob

Chemother

，

，

69

(

4

)

：

1127-1131

14

LauCS

，

ChamberlainRS

Probioticsaree

f

ectiveatpreventing

C

ostridiumdif

icie

-associateddiarrhea

：

asystematicreview

andmeta-analysis9

[

J2016

]

IntJGen

Med

，，

：

27-37

15

GoldenbergJZ

，

YapLytvynLetal

C

，

，

Probioticsforthe

preventionof

C

e

ostridiumdif

ici

-associateddia

r

heainadults

andchildren

[

J

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，，

2017

12

(

12

)

：

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，

Miley

H

Probioticsforpreventionofantibiotic-

associateddiarrheaand

Costridiumdi

f

ici

e

-associateddia

inmeta-analysisJ

hospitalized[J

adults

—Am

aAcad

].Nur

Pract

，

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(

6

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HanXetal

，，

Lee

A

HuangS

，

Lactobaci

usrhamnosusGG

preventpithelialbarrier

byinterferon

dysfunctioninduced

­

gammafecal

andfrombowel

supernatantssyndrome

irritable

patientsin

humanintestinalenteroidsandcolonoidsJ

[

]

Gut

Microbes

，，：

201910

(

1

)

59-76

20

Pedern

Nal.

,

Andern

NNZ

,,

Vegh

et

Ehealth

:

low

[

J：

] (

AlimentPharmacolTher

,

2006

,

23

11

)

1567-1574

24

Malin Saxelin

MM

,,,

Suomalainen

H

etal

PromotionofIgA

immune

oral

respon

india

patientsCrohn'

withsby

bacteriotherapywith

Lactobaci

usGG

[

J

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AnnNutrMetab

,

1996

,

40

(

3

)

：

137-145

25A

Linsalata

MMessaal

,,,

Cava

lC

ini

et

Lactobaci

us

rhamnosusGG

influences

polyamine

metabolism

in

HGC-27

gastriccancerce

l

line

：

astrategytowardnutritionalapproachto

chemopreventionofgastriccance

[

J16