肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的机制研究进展

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ＳＳ．Ｓｏｎａ１．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｎａｃｔｉｖｅ

［２６］

作者简介：王玉红。现下作于北京军区总医院（邮编：１００７００）Ｉ程霞，工作

于北京军区总医院；陈光辉，工作于巾国人民解放军总医院。

（收稿日期：２００９—０８—０４）

（本文编辑郭怀印）

ｔｈｅ

ｐｒｏｐｅｒｔｙ

ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｐａｒａｑｕａｔ——ｔｏｌｅｒａｎｔ

ｐｕｒｌｆｌｅｄ

ｆｒｏｍｌｅａｖｅｓｏｆＲｅｈ—－

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Ｃ，Ｓｏ

ｐｒｏｔｅｃｔｓ

ａｇａｉｎｓｔ

肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的机制研究进展Ｄ

焦东东，蔡辉

中图分类号：Ｒ３９２．５文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—１３４９（２００９）１２—１４５２—０３

２血管平滑肌舒缩机制血管舒缩在人体局部牛理活动中有重要的意义。对于局部

目前广泛被接受的平滑肌收缩机制是肌丝滑行学说［２］：肌血压的形成和控制起着重要的作用，并可影响组织的血供。肌

细胞受刺激发生兴奋时，胞外钙经胞膜上的钙通道内流，进而触球蛋向是血管平滑肌（ｖａｓｃｕｌａｒｍｕｓｃｌｅ。ＶＳＭ）的一种收

发肌浆膜的钙引起的钙释放通道开放释出大量内钙，使胞浆中缩蛋白，其轻链的磷酸化与去磷酸化是血管舒缩调控的终末路

游离钙浓度迅速增高。增高的Ｃａ２＋与胞浆内无活性的钙调蛋径，也是血管舒缩调节机制中信号转导的重要介质。

白（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，ＣａＭ）结合成为具有活性的ｃａ”一ＣａＭ复合体，１肌球蛋白结构及功能

并激活胞内ＭＩ。ＣＫ，在ＡＴＰ和Ｍｇ“参与下，肌球蛋白头邴形肌球蛋白是粗丝的基本组成蛋白，是一个六聚体的大分子

成的横桥摆动，靠近肌动蛋白拖动细肌丝滑行，从而完成一次平蛋白质，包括两条质量约２２０ｋＤａ的霞链（ｍｙｏｓｉｎ

滑肌收缩。此后，ＭＬＣＰ催化去磷酸化反应，平滑肌舒张。ＭＨＣ）、２条约１７ｋＤａ的基本轻链和２条约２０ｋＤａ的调节性轻

３肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的作用链（ＭＬＣ２０）。其中。重链具有ＡＴＰ酶活性，参与肌丝滑动。２０

血管平滑肌舒缩机制是公认的经典的肌丝滑行学说，近来ｋＤａ轻链是肌球蛋白的主要调节性结构域，主要功能通过肌球

也有人不断提出非钙依赖途径及非激酶途径。肌球蛋白轻链在ｋｉｎａｓｅ，ＭＬＣＫ）与肌球蛋白轻

各种途径中有重要的作用。链磷酸酶（ｍｙｏｓｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＭＬＣＰ）完成磷酸化

３．１

ｓｍｏｏｔｈ

ｈｅａｖｙｃｈａｉｎ，

蛋白轻链激酶（ｍｙｏｓｉｎ

ｌｉｇｈｔ

ｃｈａｉｎ

ｌｉｇｈｔ

ｃｈａｉｎ

及去磷酸化，从而调控平滑肌的舒缩。１７ｋＤａ轻链功能尚不完经典途径调节传统认为肌球蛋白调节性轻链的磷酸化

全明确，一项关于早期幼鼠肺的研究证实它在正常肺动脉上表与去磷酸化，以及胞内钙浓度的变化是血管平滑肌收缩机制中

达，在发育过程中其表达的中断能影响肺组织形态学分化ｆＪ］。

１）为南京军区南京总医院青年基金项目（Ｎｏ．Ｑ２００８０４２）

万方数据

中两医结合心脑血管病杂志２００９年１２月第７卷第１２期

的两个重要环节。通过调节这两个过程从而完成平滑肌的舒抑制ＭＬＣＰ活性扣］，从而增加ＭＬＣ磷酸化水平及肌球蛋白对

缩。

３．１．１肌球蛋白轻链磷酸化及去磷酸化体一效应耦联的关键，在ＶＳＭ细胞兴奋一收缩偶连巾起蘑要的

ＭＬＣＫ及ＭＩ。ＣＰ是

平滑肌细胞收缩关键的调节蛋白。ＭＩ，ＣＫ结构组成包括Ｎ端作用。并参与了血管平滑肌钙增敏效应的信号通路。大量研究

肌动蛋白结合区、中心激酶区，钙调蛋白结合Ⅸ及Ｃ端的肌球证明，Ｇ蛋白可通过抑制ＭＬＣＰ活性来诱导ＶＳＭ收缩蛋白的

蛋亡Ｊ结合区。通常认为，与骨骼肌不同．平滑肌收缩的调节主要钙增敏效应。Ｒｈｏ激酶：Ｒｈｏ为～种ｒａｓ样小分子ＧＴＰ结合蛋

是通过ＭＬＣ２０的磷酸化和去磷酸化而完成，Ｃａ２＋与钙调蛋白白。为受体一Ｇ蛋白耦联中的信号传递物质。活性的Ｒｈｏ可激活

结合后激活ＭＩ￡Ｋ，进而ＭＬＣＫ使ＭＬＣ２０上第１９位的丝氨酸Ｒｈｏ相关激酶，使肌球蛋白磷酸酶靶亚基的第６５９位丝氨酸化

磷酸化，导致激活肌球蛋白头部的Ｍ９２＋一ＡＴＰ酶（简称ＡＴＰ来抑制肌球蛋白磷酸酶活性。有报道显示，Ｒｈｏ激酶磷酸化肌

酶），该酶水解ＡＴＰ产牛能冒使肌球蛋白与肌动蛋白相互作用球蛋白轻链结合亚基，使ＭＬＣＰ失活，提高了肌球蛋白轻链磷

（肌丝滑动），从而引发肌肉收缩【３Ｊ。ＭＬＣＫ在这一途径中发挥

作用的Ⅸ域位于中心激酶区，其中ｃａ２＋、ＭＬＣ２０磷酸化是该途

径引发肌肉收缩的必要条件。多种因素可通过作用于ＭＬＣＫ

影响ＭＩ，Ｃ的磷酸化。进而调控平滑肌的舒缩。最近有研究发

现，血管紧张素Ⅱ通过肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）信号通路调

控平滑肌中ＭＩ。ＣＫ表达，进而调节血管莺塑及血压“Ｊ，提示

ＲＡＳ系统可通过ＭＩ．（：影响血管压力的形成。

ＭＩ。ＣＰ是由三种亚基组成【５Ｊ：分子量３７ｋＤａ的ｌ型蛋白磷

酸酶催化亚基（ｐｒｏｔｅｉｎ

ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｃａｔａｌｙｔｉｃｋＵ

１

ｓｕｂｕｎｉｔ，ＰＰＩｃ）；

作为作用靶的分子量为１３０

ｋＤａ肌球蛋白靶亚基（ｍｙｏｓｉｎ

ｐｈｏｓ—

ｐｈａｔａｓｅｋＵ

ｔａｒｇｅｔ

ｓｕｂｕｎｉｔ，ＭＹＰＴ）；分子量２０ｋＤａ的小亚基。功能

尚不清楚。Ｉ毕ＬＣＰ催化去磷酸化反应，使肌球蛋白回到静息的维持起一定作用［１“。而且Ｃａ２＋一ＣａＭ缺乏下。ＰＫＡ轻微使

去磷酸化状态，使平滑肌完成舒张。有较多的研究证明在平滑

肌细胞内有多个途径可以抑制ＭＩ，ＣＰ的活性，减少ＭＬＣ脱磷

酸化，导致．ＶＳＭ细胞的舒张功能障碍，影响血压的调节，如

ＭＩ￡Ｐ结合亚基自身的磷酸化可以抑制ＭＬＣＰ的活性，而这种

ＭＬＣＰ结合亚基的磷酸化可以由Ｒｈｏ蛋白激酶（Ｒｈｏ—ｋｉｎａｓｅ）

所诱导【６Ｊ，肌球蛋白磷酸酶一Ｒｈｏ相互影响蛋白（Ｍｙｏｓｉｎ

ｐｈｏｓ—

ｐｈａｔａａｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ

ｒ

Ｒｈｏ

ｐｒｏｔｅｉｎ。Ｍ—ＲＩＰ）活性降低可以抑制

ＭＬＣＰ结合亚单位与张力纤维结合，使ＭＬＣＰ失活，花生四烯

酸（ａ／ａｅｈｉｄｏｎｉｃ

ａｃｉｄ，ＡＡ）作为细胞内的第二信使，可以竞争性

的使ＭＬＣＰ催化亚基从全酶上解离下来。导致ＭＬＣＰ失活，１７

＇ｌｄ３ａ的ＰＫＣ依赖性蛋白质磷酸酶１抑制剂（ＰＫＣ—ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｐｒｏｔｅｉｎ

１

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｏｆ１７

ｋＤａ，ＣＰＩ一１７）是

一种内源性肽类，磷酸化后可通过ＰＰｌｃ而抑制ＭＩ。ＣＰ的催化

亚基导致其失活［“。

３．１．２钙调节与ＭＬＣ胞浆外游离钙水平是调节平滑肌收缩

的重要因素。静息状态下，细胞外钙浓度和胞内钙池内浓度明

显高于胞浆，当平滑肌受刺激而激活时．细胞膜去极化使电压依

赖式钙通道开放，使胞浆内游离钙显著增高作用于ＭＬＣＫ导致

平滑肌收缩。这一过程主要通过三磷酸肌醇、Ｇ蛋白，磷脂酶

Ｃ、磷脂酶Ａｚ、花生四烯酸、蛋白激酶Ｃ、环磷腺苷和环磷鸟苷等

通过不同信号转到途径的调节实现。经过多年研究。这一机制

已明确，在此不多阐述。近年来，影响血管平滑肌收缩的另一重

要闪素一肌球蛋白对Ｃａ２＋的敏感性成为关注重点。它是正常时

在恒定的胞浆游离钙浓度下调节血管张力的重要机制。被称为

钙增敏作用阳］。大部分增敏肌球蛋白的激动荆可作用于膜上特

异性受体，产生第二信使花生四烯酸、ＤＡＧ、ＰＫＣ，可通过抑制

ＭＬｃＰ活性，从而增敏肌球蛋白对Ｃａ”的敏感性，诱导ＶＳＭ的

收缩。其主要通过以下方式调节。ＰＫＣ：ＰＫＣ的活性高低能有

效改变肌球蛋白对Ｃａ２＋的敏感性，ＰＫＣ激活后可通过ＣＰＩ一１７

万方数据

．１４５３．

Ｃａ２＋敏感性。诱导血管平滑肌收缩。Ｇ蛋白：Ｇ蛋白是细胞受

酸化水平，并增强了钙增敏作用。使血管平滑肌收缩性增高［１…。

Ｒｈｏ激酶可通过磷酸化肌球蛋白磷酸酶。继而使ＭＬＣ磷酸化，

导致肌动一肌球蛋白收缩，细胞骨架重组［１“。

３．２非钙依赖性途径传统学说并不能全面解释平滑肌收缩

的特点，当细胞内Ｃａ”降至静息水平后，某些部位的平滑肌如

血管平滑肌并未完全松弛。而是继续维持一定的张力。这种低

钙时平滑肌张力的持续状态是钙依赖惟调节学说无法解释的，

提示还有其他非钙依赖性调节途径的存在ｕ“。有研究显示，当

无Ｃａ２＋一（：ａＭ存在时，６１ＭＩ，（：ＫＦ能轻度磷酸化ＭＬＣ２０．

提高肌球蛋白Ｍｇ”一ＡＴＰ酶活性。且在相同条件下，其作用强

于完整ＭＬＣＫ。提示６ｌＭＬＣＫＦ能对低钙时平滑肌张力的

ＭＩ。Ｃ２０磷酸化及激活肌球蛋白Ｍｇ¨一ＡＴＰ酶活性的作用能被

花生四烯酸增强Ｌ１４］。

３．３

非激酶途径也有研究通过ＭＩ，ＣＫ片段对磷酸化肌球蛋

白ＡＴＰ酶活性的测定和体外肌动蛋白肌丝运动，进一步证实

ＭＩ．ＣＫ还可以通过非激酶途径参与调节平滑肌的收缩。然而。

ＭＬＣＫ片段能否在无Ｃａ；！存在的条件下使肌球蛋向轻链磷酸

化。有待进一步深人探讨。这一研究在分子水平为研究平滑肌

收缩的非激酶途径提供了实验依据。并为进一步阐明平滑肌收

缩机制提供了理论基础ｆＩ“。而且有资料显示ＭＬＣＫ片段的

１

００２位丙氨酸至１０１９位亮氨酸序列是维持ＭＬＣＫ非激酶活

性所必需的部分【２】。ＰＫＣ还可以通过一种ＭＩ。Ｃ２０磷酸化非依

赖途径诱导ＶＳＭ收缩。Ｃａｌｐｏｎｉｎ为平滑肌特异性蛋白，是一

种ＰＫＣ底物，是ＶＳＭ重要的细肌丝相关蛋白Ｌｌ“，可使ａ—ｃａｌ

ｐｏｎｉｎ第１

７８

５位丝氨酸及１４位苏氨酸磷酸化。磷酸化的

ａ—ｃａｌｐｏｎｉｎ失去了对肌球蛋白Ｍｇ”一ＡＴＰ的抑制，从而引起

不依赖ＭＬＣ的Ⅵ洲收缩。Ｃａｌｐｏｎｉｎ与Ｃａ２＋一ｃａＭ的亲和力较

ＭＩｋ：Ｋ与Ｃａ”一ＣａＭ的亲和力小（２～３）个数量级，在平滑肌收

缩中可能不是主要的调节机制。

４小结

肌球蛋白轻链作为血管舒缩机制中主要的调节结构域，在

经典途径、非钙依赖性途径等巾均有霞要的作用，其调节的异常

可导致血管平滑肌舒缩的机制的变化，进而影响外周血管血压

的形成与控制。是人体病理状态如高血压等发生的诱导因素之

一。研究ＭＬＣ的调节途径，为寻求血管异常收缩有效的药理

性千预提供了靶位，在高血压等疾病防治中有重要的意义。

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它ｉｔｌ再通过表达转录调节闪子、生长因子及信号转导途径的蛋心肌肥厚是心肌细胞对持续性负荷增加的一种适应性反

白质而调控下游基因表达。④表达功能或结构蛋白质的基因向应。初期的心肌肥大有一定代偿意义，但心肌肥大引起的心肌

“胚胎型”表型转化一１，如肌球碾白重链（ＭＨＣ）改建、同工酶由肥厚及心肌重构最终可导致心力衰竭，并已成为引起心血管疾

Ｖ１型向Ｖ３型转化。

病发病率和死亡率最著升高的独立危险冈索¨］。因此，探明心

肌肥厚发生机制。寻求防治心肌肥厚药物，是心ｍ管领域研究的２单昧中药及中药单体

重要课题。近年来，国内外的研究进一步阐明心肌肥厚形成的２．１丹参及其单体丹参是我同的传统中药。具有活血化瘀之

机制，同时中医药干预心肌肥厚的研究也取得可喜的成就。现

综述如下。

ｌ心肌肥厚形成机制的研究

研究证实。心肌细胞的适应（重担）过程分为：①刺激信号出

现。包括机械牵拉、神经一内分泌信号（如去甲肾上腺素）、代谢

信号（如缺氧／缺血、活性氧心１）、心肌组织释放的局部激素及细

胞闪子（如内皮素一ｌ、肾素咀管紧张素、肿瘤坏死因子ＴＮＦａ．转

化生长因子ＴＧＦ一８等）。②跨膜信号传递。化学信号通过各

自的受体及细胞内信使激活相应的蛋白激酶（如ＰＫＣ：“、

ＭＡＰＫ、ＣａＮ），机械信号通过刺激生长因子释放如血管紧张素ＡＴｌＲ的基因表达，降低细胞内游离钙离子浓度以显著地逆转

Ⅱ（ＡｎｇⅡ）激活应力感受器（包括牵拉敏感离子通道、整合素超心肌肥厚，降低左心窜质量指数（Ｉ．ＶＭＩ）和心肌细胞横经

家族等）以及细胞骨架将信号传递至核内。③即刻早期反应基（ＴＤＭ）。且其对左心室肥厚的逆转作用不依赖于血压的下降。

因激活。激活的蛋白激酶通过多种细胞内信号转导通路使某些同时，王照华等‘９Ｉ进一步的研究表明．丹参酮ⅡＡ可以阻断心肌

转录因子磷酸化或细胞内钙离子增高，钙一钙调蛋白依赖的磷蛋细胞Ｉ。一型Ｃａ”通道，阻止ｃａ“内流．通过阻止心肌细胞内钙

白磷酸化或脱磷酸的转录闪子移位人细胞核，激活即刻早期反离子超载而抑制心肌肥厚信号的传导。而对由ＡｎｇⅡ诱导的肥

应基因，如原癌基因（ｃ—ｆｏｓ、ｃ—ｍｙｃ、ｃ—ｊｕｎ）ｆ４大心肌细胞的研究也发现，丹参酮ⅡＡ可以通过降低细胞内

３及热休克基因，

功效，临床七主要用于冠心病的治疗。近年研究发现。丹参可通

过调整和改善心脏局部儿茶酚胺，氧ｔＯ由基代谢、降低左心寰肥

厚组织ＡｎｇＩＩ含量、抑制心肌细胞ＡＴＩＲｍＲＮＡ及蛋白表达，

阻止心肌细胞的钙离子内流来阻止Ａｎｇｌｌ致心肌肥厚的信号向

细胞内转导，从而起到抑制心肌肥厚的药理作用吲；而长期应用

丹参治疗可降低了心肌细胞ＡＴｌＲ的表达，预防ＳＨＲ大鼠

Ｉ。ＶＨ的形成¨一。

丹参酮ⅡＡ（ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡ，７ｒＳＮ）是丹参重要的脂溶活性

成分之一。李永胜等［８ｊ发现，丹参酮ⅡＡ可以抑制肥厚心肌

万方数据