错配修复

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ＤＮＡ错配修复基因ｈＭＬＨｌ与肿瘤及

化疗耐药相关性的研究进展

４１００１１长沙

中南大学湘雅二医院肿瘤科

吴俚蓉综述，胡春宏１审校

【摘要】ＤＮＡ是牛命活动最重要的遗传物质。ＤＮＡ复制产生的误差（碱基错配）是一种莺要的损伤。若ＤＮＡ损伤

得不到修复，将会导致基凶的突，变，其中一部分突变有利于物种的进化，而另一部分将导致细胞恶化和死亡。ＤＮＡ错配修复

系统（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ，ＭＭＲ）是人体细胞中存在的一种能识别并修复ＤＮＡ碱基错配的安全保障系统。到目前为止，已

从人体细胞中共分离克隆到９种ＭＭＲ基因。ｈＭｌ。ＨＩ基因是一系列ＤＮＡ错配修复基冈中最蓖要的一种，也是ＭＭＲ系统的重

要成分，其甲基化可导致ＭＭＲ缺陷。近年来的研究发现，ｈＭＩ。Ｈ１的失活与肿瘤发生发展有关，并可能因此导致肿瘤对某些抗

肿瘤药物耐药。

【关键词ｌＤＮＡ错配修复系统；ｈＭＩ．ＨＩ；

中图分类号：Ｒ７３０．３文献标识码：Ａ

肿瘤；化疗耐药

文章编号：１００９—０４６０（２００９）０３—０２７４—０５

Ｓｔｕｄｙ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｇｅｎｅ

ｈＭＬＨＩｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ＷＵ

Ｌｉ—ｒｏｎｇ，ＨＵＣｈｕｎ一，ｍ，皤．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆ

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｅｃｏｎｄＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌ—Ｓｏｕｔｈ

Ｕｎ＆ｅｒｓｉｔｙ，

Ｃｈａｎｇｓｈａ

４１００１１．Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＣｈｕｎ—ｈｏｎｇ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕｃｈｕｎｈ５８２９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｍ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＤＮＡｉｓｔｈｅｍｏｓｔ

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｇｅｎｅｔｉｃ

ｍａｔｅｒｉａｌｉｎｌｉｆｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．ＴｈｅｅｒｒｏｒｉｎＤＮＡ

ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ｂａｓｅ

ｍｉｓｍａｔｃｈ）ｉｓｏｎｅ

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ＤＮＡ

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ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

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ｉｓａｌｓｏａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔ

ｅｌｅｍｅｎｔｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｈＭＬＨ

ｉ

ｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｃｏｕｌｄｒｅｓｕｌｔｉｎ

ＭＭＲ

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｂａｓｅｄｏｎｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈｅ

ｈＭｌ．ＨＩｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｃｏｎｃｅｒｎｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒ

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ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ

ｉｔ

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ｃａｕｓｅａｎｔｉｅａｎｅｅｒ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｓｏｍｅｔｕｍｏｒｓ．

【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ；ｈＭＬＨＩ；Ｔｕｍｏｒ；Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｌＭＭＲ基因的结构与生物学特性

ＭＭＲ（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ）基因最初是在１９９４年由

Ｂｒｏｎｎｅｒ等…在研究遗传性非息肉性结直肠癌（ＨＮＰＣＣ）的过

程中分离出的一组遗传易感基因，其中的ｈＭＬＨＩ是研究较

多的一个摹凶。ＭＭＲ是从细菌、酵母到人体细胞郁存在的

一种能修复ＤＮＡ错配碱基的酶分子组成。ＤＮＡ的复制、修

复、重组过程各司其职。以保持遗传物质的完整性和稳定性，

ＭＭＲ在这些过程巾就是主要修复那些在复制中逃脱ＤＮＡ

聚合酶校对亚啦位检测的错配碱基。

目前发现参与错配修复功能的基因有９个：即ｈＭＳＨ２、●。。‘—…———－一一

１通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕｃｈｕｎｈ５８２９＠ｙａｈｏｏ．Ｉ．＇Ｏｌａｌ．ｅｎ

ｈＭＳＨ３、ｈＭＳＨ４、ｈＭＳＨ５、ｈＭＳＨ６（ＧＴＢＰ）、ｈＭＬＨｌ、ｈＭＬＨ３、

ｈＰＭＳＩ和ｈＰＭＳ２，其中ｈＭＳＨ２和ｈＭＬＨＩ在遗传性非息肉性

大肠癌（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｎｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓ

ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＨＮＰＣＣ）以

及肠道的其他恶性肿瘤巾有较高比例的突变率＂ｏ。ｈＭｌ。Ｈｌ

是第二个克隆到的与ＨＮＰＣＣ发病有关的错配修复基冈，

ｈＭＬＨＩ于１９９４年被克隆…，为Ｅ．ｅｏｌｉＭｕｔＬ的高度Ｍ源基

因，它定位于染色体的３Ｐ２１．３－２３，基因组ＤＮＡ全长约５８ｋｂ

（不包括启动子），含１９个外显子，ｅＤＮＡ伞长２４８４ｂｐ，编码

长度为２

２６８ｂｐ的开放阅读框架。ｈＭｌ．Ｈ１蛋白由７５６个氨基

酸残基组成，与酵母的ＭＬＨＩ蛋白有４ｌ％的Ｉ川源性，保守区

同源性５１％【３Ｊ。ｈＭＬＨＩ蛋白与其功能相对应均定位于细胞

万方数据

监丛胜瘤堂盘壶２Ｑ塑生兰旦筮！垒鲞筮三翅堡垡翌璺盟些里垫型Ｑ望！竺！ｇ赶：塑墼兰Ｑ塑：！型：！垒：盟壁：三・２７５・

核，在正常细胞组织中表达良好１４１。ｈＭｌ，Ｈｌ的基本功能是

对ＤＮＡ复制、基因重组过程中产生的以及外源性损伤造成

的碱基错酉ｄ进行修复，使ＤＮＡ功能受影响。

ＭＭＲ基冈是牛物进化过程中的保守基因，ＭＭＲ基因超

家族属于管家基因，具有修复ＤＮＡ碱基错配、增强ＤＮＡ复

制的忠实性．维持基凶组稳定性和降低白发性突变的功能。

ＭＭＲ编码摹凶的失活可导致基因组的不稳定，特别是在一

些简单的核苷酸重复序列，并导致一些肿瘤的发生。错配

修复基因突变怎样引起肿瘤仍不清楚，可能与Ｆ述原因有

关：一方面使ＤＮＡ复制过程中含简单蕈复序列的同源顺序

发生遗传重组而出现简单蓖复序列长度的变异，表现为肿

瘤细胞中的微卫星ＤＮＡ不稳定；另一方面，ＭＭＲ缺陷会使

发生在某些原癌基凶和抑癌基因中的突变得到快速积累，

并最终影响到正常细胞的增殖调控”。Ｊ。ｈＭＬＨＩ是ＭＭＲ系

统的蕈要成分，其甲基化町导致ＭＭＲ缺陷。

人类ＭＭＲ的修复过程如下：ｈＭＳＨ２与ｈＭＳＨ６形成二聚

体ｈＭｕｔＳｏｔ或者ｈＭＳＨ２与ｈＭＳＨ３形成异二聚体ｈＭｕｔＳｌ３，首

先识别Ｉ）ＮＡ错配部位并与之结合；ｈＭｕｔＳｏｔ复合物只要汉别

单个碱基错配和一个碱基插．Ｋ／缺失环（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ

ｌｏｏｐｓ，ＩＤＬｓ），而ｈＭｕｔＳＪ３复合物主要识别多个碱基插入／缺失

错配。之后，ｈＭＬＨＩ与ｈＰＭＳ２形成异二聚体ｈＭｕｔＬａ，与

ＤＮＡ—ｈＭｕｔＳｃｔ或ＤＮＡ．ｈＭｕｔＳｌ３复合物结合形成一种暂时性的

复合物并启动修复。ｈＭｕｔｉｎ识别有缺口的新牛ＤＮＡ链作

用，然后由增殖细胞核抗原（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒ

ａｎｔｉｇｅｎ，

ＰＣＮＡ）激活瓣状核酸内切酶（ｆｌａｐ

ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ，ＦＥＮ—Ｉ）降解

从缺Ｌ】到错配碱基的一段ＤＮＡ，最后由ＤＮＡ聚合酶、核酸外

切酶、复制因子等相互配合填补缺Ｕ形成完整ＤＮＡ链。这

个反应是双向性的，可被ＤＮＡ聚合酶抑制剂阻断，其过程不

需要半甲基化（ｈｅｍｉｎｅｔｈｙｌａｔｅｄ）的脱氧核糖核酸一ｄ（ＧＡＴＣ）序

列作为信号，而需要链上一个持续存在的缺口作为信号。最

近随着ｈＭＳＨ３被克隆，发现ｈＭＳＨ３也能与ｈＭＳＨＩ相互作

用，ｈＭＳＨｌ／ｈＭＳＨ３Ｌｓｊ复合也与错配修复有关。ｈＭＳＨＩ／ｈＭ—

ＳＨ３异二聚体可能在修复插Ⅳ缺火袢中起作用，在ｈＭＳＨ３

异常的培养细胞中也发现＇ｒ微卫星不稳的现象。反应伞过

程依赖于整个ＭＭＲ系统的协同作用，其巾任何一种产物功

能的丧失都将导致错配修复系统功能异常，使ＤＮＡ复制精

确性Ｆ降、整个基因组不稳定，最易观察到的表犁即为微卫

星的不稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）。ＭＳＩ常被用做错

配修复系统功能缺失的标志。

２ｈＭＬＨＩ启动子区甲基化与肿瘤

２．１ｈＭＬＨＩ基因甲基化引起肿瘤发生的机制现代肿瘤学

理论认为一。１“，在肿瘤形成过程中包含两大类机制：一个是

通过Ｉ）ＮＡ核苷酸序列改变而形成突变，即遗传学层面，已经

得到证实；另一个就是表观遗传学（Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）机制，即

ＤＮＡ核苷酸序列不变，通过ＤＮＡ自身化学修饰方式从转录

水平影响基因的表达，这种变化可通过减数分裂遗传。表观

遗传学研究包括染色体重塑、ＤＮＡ甲基化、ｘ染色体失活、非

编码ＲＮＡ调控４个方面，任何一方的异常都将影响染色体

结构和基因表达。导致多凶素疾病以及癌症等。其中ＤＮＡ

甲基化是最常见的一种ＤＮＡ修饰，也是研究最多的一种

机制。

ＤＮＡ甲基化是目前唯一已知的ＤＮＡ天然修饰方式，即

指牛物体在ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ

ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮ－

ＭＴｓ）的催化下，以ｓ一腺苷蛋氨酸为甲基供体将胞嘧啶（Ｃ）变

为５’．甲基胞嘧啶（５’一ｍＣ）的一种反应。５’．甲基胞嘧啶本

身并不稳定。能白发脱氨基形成胸腺嘧啶，从而影响基因的

正确表达。ＤＮＡ甲基化是肿瘤中最常见的分子改变之一，包

括基因组总体甲基化水平降低和某些基凶启动子区发生高

甲基化（Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）。已确认这种ＣｐＧ岛高甲基化作

用在肿瘤的发生发展中起重要的作用。

将近一半基因的启动子，特别足管家基因，存在着一个

约ｏ．５ｋｂ到数个ｋｂ的富含二核昔酸ＣｐＧｓ的Ⅸ域。与人类

基凶组的其余部分相比，该区域ＣｐＧ几乎Ｉ与整体ＣｐＧ的绝

大部分，这些区域称“ＣｐＧ岛”。除ｒ印迹基因（ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ

ｇｅｎｅ）和失活的女性ｘ染色体上，正常细胞中的ＣｐＧ岛都是

非甲基化的，这就能让其附近的基因在相应的转录因子存在

的情况Ｆ即可表达。而在肿瘤中，数个ＣｐＧ岛被高度甲基

化。使得邻近的相关基因不能表达。而ｈＭＬＨＩ基冈的ＣｐＧ

岛被高度甲基化而不能表达，就会使肿瘤发生。

ＤＮＡ通常足以碱基Ａ和Ｔ，Ｇ和Ｃ之间通过氢键互补

而形成稳定的双螺旋结构，当双螺旋ＤＮＡ之间的配对碱基

由于各种因素的作用而发生配对错误时，就形成ｒＤＮＡ错

配。ｈＭＬＨＩ基凶是生物进化过程中的保守基凶。具有修复

ＤＮＡ碱皋错配，增强Ｉ）ＮＡ复制忠实性，维持基因组稳定性，

降低自发性突变的功能。ＤＮＡ错配修复通过纠正复制或重

组过程中出现的错配碱基、诱导ＤＮＡ严蕈受损的细胞发牛

捌亡，使细胞基因组的稳定性提高近１

０００倍。人类ＭＭＲ蛋

白在进化过程中是高度保守的，在双链特异件错配修复和

错配修复依赖件凋亡信号传导起始过程中发挥重要作用。

ｈＭｌ。ＨＩ基因编码基因的失活可导致基因组的不稳定，特别

是在一些简单的核甘酸重复序列，并导致一些肿瘤的发生。

错配修复基闪突变引起肿瘤的机制仍不清楚，可能与

下述原凶有关：一方面使ＤＮＡ复制过程中含简单重复序列

的Ｉ司源顺序发生遗传重组而ｆ｛ｊ现简单重复序列长度的变异，

表现为肿瘤细胞中的微卫星ＤＮＡ不稳定；另一方面，ＭＭＲ

缺陷会使发生在某些原癌基｝大ｌ和抑癌基因中的突变得到快

速积累，并最终影响到Ⅱ：常细胞的增殖调控拍川。

２．２ｈＭＬＨｌ与胃癌在人散发性肿瘤中。胃癌具有较高的

ＭＳＩ，ＭＭＲ的突变可导致ＭＳＩ的产生，因此ＭＭＲ系统与胃

癌之间存在密切的关系¨“，同时错配修复蛋白ｈＭＬＨＩ和

ｈＭＳＨ２减少或丧失也提示肿瘤患者预后不良¨…。研究证

实，在胃癌ＭＳＩ阳性的肿瘤中存在ＭＭＲ基因的突变，有学

者探讨了ｈＭＬＨＩ启动子甲基化与胃癌的关系，结果显示

万方数据

・２７６・！癌废胜擅堂盘盘兰Ｑ塑生三旦筮！垒鲞笙三塑￡ｂｉ望！盟鱼！丝塑Ｑ璺！竺！竺赶：丛！！：２Ｑ塑：ｙ竺！：！垒：№：兰

ｈＭＬＨＩ启动子高甲基化达到７６．９％，而Ｈ证实ｈＭＬＨＩ启动

子甲基化与ｈＭＬＨｌ转录失活及大部分ＭＳＩ阳性胃癌中

ＭＭＲ缺陷有密切的关系。Ｎａｎ等¨¨对１１０例胃癌患者以及

２２０例健康对照者进行了研究，结果发现ｈＭｌ．Ｈｉ启动子超

甲基化与ＭＳＩ密切相关，ＭＳＩ阳性患者ｈＭ！，Ｈｌ启动子甲基

化率达到了７１．４％，因此作者提出ｈＭ！．ＨＩ可能参与了胃癌

的发生。大约２０％的胃分化性腺癌证明其肿瘤的发生是由

于ｈＭＬＨｉ基因的失活，而ｈＭＬＨＩ基冈的失活是通过启动子

ＣｐＧ岛过度甲基化造成的，并展示了高频率微卫星不稳定性

（ＭＳＩ—Ｈ）ｏＩ￥Ｊ。Ｌｉ等¨州对１９１例胃癌组织、１３３例胃癌旁黏膜

组织及４２例正常胃黏膜组织进行ｒ研究，发现ＭＭＲ蛋白表

达增高各占９２．１％、７５．９％、２３．８％，结果表明ＭＭＲ蛋白的

表达能增加胃癌的发牛，并有可能有助于早期预测胃癌的发

生。ｌ七ｕｎｇ等Ⅲ１对８２例胃腺癌患者的血清进行研究，通过

甲基化定量ＰＣＲ检测血清细胞中ｈＭＬＨｌ基因的甲基化程

度，发现有４１％的患者血清细胞ＤＮＡ中ｈＭＬＨｌ基因有高度

甲基化，并Ｈ．通过测定血清中ｈＭＬＨｌＤＮＡ甲基化的浓度，发

现在Ⅲ或Ⅳ期患者巾其浓度中位值最高，此研究表明在胃癌

患者血清中ＤＮＡ甲基化的检测能给诊断和治疗带来一定的

帮助。

２．３ｈＭＬＨＩ与肠癌ＭＭＲ基因发生突变将导致细胞修复

错误碱基的功能降低或缺乏，结直肠肿瘤细胞ＤＮＡ发生ＭＳＩ

与ＤＮＡ复制若错（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ｅｒｒｏｒ，ＲＥＲ）阳性，从而使患者肿

瘤易感。Ｃｈａｋｓａｎｇｃｈａｉｃｈｏｔ等Ｂ¨认为错配修复基闪的失活和

微卫星小稳定性在散发性结直肠癌的发展过程中可能扮演

了一个小町忽视的角色。更为重要的是ＭＭＲ缺陷会使某些

癌基因和抑癌基ｌ大｜的突变得到快速积累，最终影响正常细胞

的增殖凋控。现已基本确定，ＭＭＲ基因发生突变导致ＤＮＡ

错配修复系统功能缺陷或丧失是ＨＮＰＣＣ肿瘤发生的前提条

件。Ｅｒｉｃｓｏｎ等¨纠报道８７％的ＨＮＰＣＣ有ＭＭＲ基因的蛋白

表达缺失，其中ｈＭＳＨ２表达缺失率４９％，ｈＭｌ．Ｈ１的表达缺

失率为３９％。在散发性结肠癌中也发现有ＭＭＲ系统的功

能缺失，尤其是ｈＭＩ，Ｈｌ和ｈＭＳＨ２的突变是造成某些散发性

结肠癌发生的主要原因。不过在散发性结肠肿瘤ｈＭｉ．Ｈｌ表

达缺失率高于ｈＭＳＨ２。主要是由于ｈＭＬＨｉ基因启动子甲基

化导致ｈＭＬＨＩ基因的转录和翻译而出现蛋白的表达缺失与

ＭＳＩ，表明ｈＭＬＨｌ基因的突变在散发性结肠癌的发牛过程中

占有重要的地位。，Ｋａｚａｍａ等㈦ｏ研究分化良好的结卣肠癌及

分化较筹的结直肠癌之间的差异，发现２２．６％分化较差的结

直肠癌有ｈＭＬＨｌ基因启动子区甲基化，而３．８％分化良好的

结直肠癌有ｈＭＬＨＩ基因启动子区甲基化，分化较差的结直

肠癌ｈＭｌ．Ｈｌ基阗甲基化率明显要高于分化良好的结直肠

癌。并认为ｈＭＬＨＩ基因动子区甲基化与分化差的结直肠癌

的发牛发展有密切的关系。

２．４ｈＭＩ．川与卵巢癌Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ等Ⅲ’检测９３例卵巢癌组

织中ｈＭＬＨＩ启动子区甲基化发生，卒为１０％，并与蛋白表达

缺失相关，而且卵巢癌组织中ｈＭＬＨＩ基因启动子区甲基化

引起表达失活可能与ＭＳＩ相关。Ｇｉｆｆｏｒｄ等ｍ１收集１３８例号

铂／紫杉醇化疗后复发的患者，检测其化疗前和复发时血浆

ＤＮＡｈＭＩ．Ｈｌ基因甲基化状态。结果发现复发时ｈＭＬＨＩ的

甲基化程度升高，其中２５％复发病例化疗前未曾检出血浆

ｈＭＬＨｌ的甲基化。因而认为，化疗后血浆ＤＮＡ町见ｈＭｌ。ＨＩ

甲基化和伴随的ＤＮＡ的ＭＭＲ缺失，预示患者生存率的降

低。是不依赖年龄与复发时间的独立预测冈子。Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ

等Ⅲ１研究了３８例以顺铂为基础化疗的晚期卵巢癌患者肿

瘤细胞中ｈＭＬＨＩ表达缺失与其临床疗效之问的关联。ｈＭ－

ＬＨＩ表达缺失组和止常表达组患者中位生存期分别为５５个

月和１２个月，差别显著（Ｐ＝０．０１４）。多因素分析表明，ｈＭ—

ＬＨＩ表达缺失是唯一独立的牛存期预测因子，与晚期卵巢癌

生存改善相关。

２．５ｈＭＬＨＩ与肺癌ｈＭｌ．ＨＩ与肺癌也存在密切的关系。

ｈＭＬＨＩ启动子甲基化与非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的病理牛理

密切相关，并且启动子甲基化是调节其功能降低的重要机

制，ｈＭｌ．ＨＩ功能降低是肺癌的发生发展因素之一。Ｘｉｎａｒｉ－

ａｎ０８等旧刊利用免疫组化方法检测１４７例肺癌组织，ｈＭＳＨ２、

ｈＭＬＨＩ低表达率分别为５７．８％、５８．６％。Ｗａｎｇ等Ⅲ。对７７

例可切除ＮＳＣＬＣ组织标本研究发现，５５．８％组织标本出现

ｈＭＬＨＩ蛋白及ｍＲＮＡ表达缺失，并与ｈＭＬＨｌ基冈甲基化有

关，并且有７２％痰标本中ｈＭＩ．Ｈ１基因有异常甲基化。其结

论认为，ｈＭＬＨＩ基冈是错配修复基因影响ＮＳＣＩ．Ｃ发生发展

的最主要的一个，而ｈＭＬＨＩ基因的缺失最主要的机制又是

其启动子甲基化，并且进一步研究表明痰标本中ｈＭＩ．ＨＩ基

因启动子甲基化町作为ＮＳＣＬＣ的一个潜在的诊断指标。

Ｋｏｕｓｏ等∽１对１１３例ＮＳＣＬＣ的研究表明，ｈＭＬＨｌ蛋白在肺

癌组织中的表达情况与肺癌患者的生存率无明显相关，并认

为ｈＭＬＨｌ蛋白的低表达与遗传的不稳定性有关。

除此之外，ｈＭＬＨＩ还与其他许多肿瘤发生有关，如膀胱

癌、乳腺癌、脑恶性胶质瘤、头颈部肿瘤以及妇科肿瘤等。

３ｈＭＬＨｌ启动子区甲基化与肿瘤耐药

目Ｉｊｌ：『认为错配修复基凶ｈＭｌ．Ｈｌ丧失与卵巢痛铂类药物

耐药有关。Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ等Ⅲ１研究发现．９０％顺铂耐药细胞株无

ｈＭＬＨＩ蛋白表达，敏感株仪有１个ｈＭＬＨＩ等俯基因启动子

甲基化，但耐药株细胞全都显示２个ｈＭＬＨＩ等位基因高度

启动子甲基化。检测完全甲基化的所有部位均有ｈＭＬＨｌ表

达的丧失，而部分甲基化可能丧失或有ｈＭＩ．Ｈｌ表达。用甲

基化抑制剂５－ａｚａｌｙｔｉｄｉｎｅ治疗耐药株，出现ｈＭＩ。ＨＩ冉表达，５．

ａｚａｌｙｔｉｄｉｎｅ能提高耐药株对顺铂敏感性。故认为ｈＭＩ。ＨＩ启动

子甲基化町能是ｈＭＬＨＩ表达丧失的常见机制，也可能是顺

铂耐药的机制。也有人研究ＭＭＲ丧失导致耐药的旁路复制

作用，枪测经顺铂和Ｉ）ＮＡ聚合酶抑制荆ａｈｉｄｉｅｏｌｉｎ（Ａｐ）治疗

后卵巢痛细胞株ＭＭＲ状态，结果显尔其能提高缺乏ＭＭＲ

表达的细胞株对顺铂的敏感性．ＭＭＲ丧失与顺铂诱导Ｇ：停

滞丧失相火，且经Ａｐ治疗后能部分恢复，认为ＡＰ能提高丧

万方数据

监压艘擅堂盘查兰Ｑ塑生三旦筮！垒鲞筮三翅垦垡坠呈堕ｇ！型迥Ｑ些Ｑ！Ｑ赶：丛些：至Ｑ堕：！壁！：！垒：盟竺：兰。２７７・

失ＭＭＲ表达的耐药细胞株对顺铂敏感∞¨。Ｐｌｕｍｂ等ｍ】动

物实验研究结果：对凶甲基化导致ｈＭＬＨｌ失表达＇－３Ｉ起耐药

的卵巢癌及结肠癌细胞系Ａ２７８０／ＣｆｆｌＯ及ＳＷ４８裸鼠移植瘤

应用去甲基化药物脱氧５一氮胞苷能涛导ｈＭＬＨＩ去甲基化及

其蛋白表达，使移植肿瘤对顺铂、卡铂、替莫唑胺及表柔比星

敏感，进一步证实了ｈＭＬＨＩ启动子区甲基化不仅与卵巢癌

发生有父，而且可能是卵巢癌对铂类等细胞毒件药物耐药性

的普遍机制。Ｗａｔａｎａｂｅ等一引通过ＭＳ—ＰＣＲ研究了３６对原发

和继发的卵巢上皮癌．认为在卵巢上皮癌巾ｈＭＬＨｌ启动子

甲基化是获得性铂类耐约的重要分子学因素。

有研究证明，ｈＭＬＨｌ与肠癌耐药也有一定相关。Ｍｅｙｅｒｓ

等Ⅲ１研究表明，５一Ｆｕ处理结肠癌细胞系后，ｈＭＬＨＩ阴性者

较阳性者５－ＦＵ更具有耐受性，其机制ｎＪ能在于５－ＦＵ损伤

ＤＮＡ，造成细胞非致死性损伤，ｈＭＬＨｌ阳性者竭力去修复损

伤，当修复无望时导致细胞周期停滞，甚至凋亡。而ｈＭＬＨｌ

阴性者识别ＤＮＡ损伤的能力弱，不能产牛触发细胞凋亡的

信号，甚至导致基凶组小稳定性增加，产生对抗癌药物耐药

的突变体。Ｔａｊｉｍａ等”纠进一步证实，ｈＭｕｔｓ（ｈＭＬＨＩ、ｈＭｌ。Ｈ２

二聚体）可特异性识别并与５．ＦＵ掺入的ＤＮＡ结合，启动细

胞凋亡。Ａｒｏｎｌｄ等Ⅲ１发现大肠癌细胞系重新表达ｈＭｌ，Ｈｌ

后恢复了对５－ＦＵ的敏感性。

众多研究提示错配修复缺陷和对细胞毒性药物耐药有

一定的关联，而在卵巢癌方面研究得最早也最伞面，在肠癌

方面也有学者发现有一定的关系。目前，也有研究发现与其

他肿瘤化疗耐药有关，如Ｓｏｎ等Ｈ刊通过研究乳腺癌ｈＭＬＨＩ

的表达与ＣＡｒ、ＣＭＦ化疗方案的疗效关系时发现，ｈＭＬＨＩ阳

性与阴性者间ＣＭＦ方案疗效存在显著性差异。那么，能否

可通过榆测肿瘤细胞ｈＭＬＨＩ的表达情况来指导临床化疗药

物的选择，这是临床上作者感兴趣的｜＇口Ｊ题，也是目前研究

热点。

参考文献

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【４］

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ＨＮＰｃｃ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３６８（６４６８）：２５８—２６１．

Ｉ一６ｐｅｚ

ｄｅＳａｍＦＪ。ＭａｒｉｎｕｓＭＧ，ＭｏｄｒｉｃｈＰ，ｅｔ

ａ１．‘１１Ｉｌｅｂｅ．ｔａ

ｓｌｉｄｉｎｇ

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ｂｉｎｄｓｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｓｉｔｅｓｗｉｔｈｉｎＭｕｔｌ．ａｎｄＭｕｔＳ［Ｊ］．Ｊ

Ｂｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２００６，２８ｌ（２０）：１４３４０—１４３４９．

Ｂａｃｋ

ＭＪ．ＫａｎｇＨ，ＫｉｍＳＥ，ｅｔ

ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

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ｗｉｔｈ

ｅｎｈａｎｃｅｄｍｉｅｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａ—

ｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００１，８５（８）：１１４７—１１５２．

Ｆｉｓｈｅｌ

Ｒ。ＡｃｈａｒｙａＳ，ＢｅｒａｒｄｉｎｉＭ．ｅｔａ１．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅ－

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［Ｊ］．Ｃｏｌｄ

Ｓｐｒｉｎｇ

Ｈａｒｂ

ＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ，２０００。６５：２１７—２２４．

Ｗ８ｄａ—Ｈｉｒａｉｋｅ

Ｏ，ＹａｎｏＴ，ＮｅｊＴ．ｅｌ

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ｅｏａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆ

ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ

［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５。９２（１２）：２２８６—２２９１．

Ｐａｒｋ

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ａ１．ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈＭＩ．Ｈｌ／

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ｅｏｌｏｒｏｅｔａｌｅａｎｅＡｅｒ

【ＪＪ．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００５。５２（６２）：４５０－４５４．

［７］ＹｏｕｎＣＫ，ＣｈｏＨＪ，ＫｉｍＳＨ，ｅｔ

ａ１．Ｂｃｌ－２

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ

ｍｉｓｍａｔｃｈｒｏａｒａｃｔｉｖｉｔｙ

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ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ

ａｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ

Ｊ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００５，７（２）：１３７—１４７．

［８］Ｆｌｏｒｅｓ—ＲｏｚａｓＨ，ＫｏｌｅｄｎｅｒＲＤ．Ｔｈｅ

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Ｎａｉｌ

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ＵＳＡ，１９９８，９５（２１）：

１２４０４一１２４０９．

［９］ＥｓｔｅｌｌｅｒＭ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｏｆｏｎｅｏｇｅｎｅｓ

ａｎｄ

ｔｕｍｏｕｒ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００７，９６：２６—３０．

［１０］ＹａｍａｄａＹ，Ｊａｃｋｓｏｎ—ＧｒｕｓｂｙＬ，ＬｉｎｈａｒｔＨ，ｅｔａ１．Ｏｐｐｏｓｉｎｇ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ

Ｉ）ＮＡｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄｌｉｖｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ】．

ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｅｉＵＳＡ，２００５，１０２（３８）：１３５８０一１３５８５．

［ｉＩ】ＢｅｉｅｒＶ，ＭｕｎｄＣ，Ｈｏｈｅｉｓｅｌ

Ｊ１）．Ｍｏｎｔｏｒｉｎｇｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｉｎ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖＢｉｏｃｈｅｍ

Ｅｎｇ

Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００７，１０４：１—１１．

［１２］Ｃｈｉｍ

ＣＳ，ＬｉａｎｇＲ，Ｌｅｕｎｇ

ＭＨ，ｅｔ

ａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ

ｇｅｎｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

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ｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ

Ｐａｔｈｏｌ，

２００７，６０（１）：１０４—１０６．

［１３］Ｗａｄａ－ＨｉｒａｉｋｅＯ，ＹａｎｏＴ，ＮｅｉＴ，ｅｔ

ａ１．ＴｈｅＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

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ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ

［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，９２（１２）：２２８６—２２９１．

［１４］Ｙｏｕｎ

ＣＫ，ＣｈａＨＪ，ＫｉｍＳＨ，ｅｔａ１．Ｂｃｌ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ

ｍｉｓｍａｔｃｈ

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ｔｒａｎｓｃｒｌｐｔｉｏｎａｌ

ｗｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ

Ｊ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００５，７（２）：１３７—１４７．

［１５］Ｂａｃａｎｉ

Ｊ，ＺｗｉｎｇｅｒｍａｎＲ，Ｄｉ

Ｎｉｃｏｌａ

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ａ１．Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ

ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ

ｉｎ

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ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

Ｍｏｌ

Ｄｉａｇｎ，２００５，７

（４）：４６５—４７７．

［１６］ＵｅｈａｒａＨ，ＭｉｙａｍｏｔｏＭ，ＫａｔｏＫ，ｅｔａ１．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ

ｏｆｈＭＬＨｌａｎｄ

ｈＭＳＨ２

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ｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［ＪＪ．ＪＳｕｒｇＯｎｅｏｌ。２００５，９２（２）：１０９—１１５．

［１７］ＮａｎＨＭ，ＳｏｎｇＹＪ，ＹｕｎＨＹｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｆ

ｄｉｅｔａｒｙ

ｉｎｔａｋｅ

ａｎｄ

ｇｅｎｅｔｉｃ

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ｉｎ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００５，１１（２５）：３８３４

—３８４１．

［１８］ＴａｍｕｒａＧ．Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ：ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅ，ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄｇｅｎｅ

ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｇａｎ７Ｆｏ

ＫａｇａｋｕＲｙｏｈｏ，２００８，３５（２）：３４３

—３４９．

［１９］“Ｍ，ＬｉｕＬ，ＷａｎｇＺ，ｅｔａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｈＭＳＨ２ａｎｄｈＭ・

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ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｍｎｅｏ－

８ａｅ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００８，１９（２）：４０１—４０６．

［２０］ＬｅｕｎｇＷＫ，ＴｏＫＦ，ＣｈｕＥＳ。ｅｔ

ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

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ａｎｄ

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ｏｆ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，９２（１２）：

２１９０—２１９４．

［２Ｉ］ＣｈａｋｓａｎｇｅｈａｉｃｈｏｔＰ，ＰｕｎｙａｒｉｔＰ，Ｐｅｔｍｉｔｒ

Ｓ．ＮｏｖｅｌｈＭＳＨ２，ｈＭ－

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ｇｅｎｅ

ｍｕ￡ａｔｉｏｎｓａｎｄｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ

ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎ

ｓｐｏｒａｄｉｃｃｏｌｏｒｏｃｔａｉｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

ＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎ

Ｏｎｃｏｌ，２００７，

１３３（Ｉ）：６５—７０．

［２２］Ｅｒｉｃｓｏｎ

Ｋ，ＨａｌｖａｒｓｓｏｎＢ，ＮａｇｅｌＪ，ｅｔ

ａ１．Ｉ）ｅｆｅｅｔｉｖｅ

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ｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００３，３９（２）：２４０—２４８．

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ｍａｔｃｈｅｄｆｏｒＴｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｌｏｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，

２００８，９７（３）：２７８—２８３．

Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ

Ｇ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ

Ｋ，ＩｌｌａｎｄＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｉｍａｒｙｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏ－

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ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ。２００１，１５８（３）：１１２１—１１２７．

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Ｇ，ＰａｕｌＪ，Ｖａ．ｓｅｙＰＡ，ｅｔ

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ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０

（１３）：４４２０—４４２６．

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Ｎｉｅｔｏｌｉｓ

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ａ１．Ｌｏｓｓｏｆ

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ｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ【Ｊｊ．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００３，３９（８）：１１４４一１１４９．

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Ｇ，ＬｉｌｏｇｌｏｕＴ，ＰｒｉｍｅＷ，ｅｔａ１．ｈＭＬＨＩａｎｄｈＭＳＨ２ｅｘ—

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ｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０００。６０（１５）：

４２１６—４２２１．

ＷａｎｇＹＣ，ＬｕＹＰ，Ｔｓｅｎｇ

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ｈＭＳＨ２

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ｓｐｕｔｕｍｓａｍｐｌｅｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，１

１１

（６）：８８７—８９５．

Ｋｏｕｓｏ

Ｈ，ＹｏｓｈｉｎｏＩ，ＭｉｕｒａＮ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

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ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌ

ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓ

ａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２００８，９８（５）：３７７

—３８３．

Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ

Ｇ。ＭａｃＫｅａｎＭＪ，ｌｌｌａｎｄＭ，ｅｔ

ａ１．Ａｒｏｌｅｆｏｒ

ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

［３ｔ］

［３２］

［３３］

［３４］

［３５］

［３６］

［３７］

ｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ｐｒｏｍｏｔｅｒ

ｉｎｌｏｓｓｏｆｈＭＬＨＩ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ａｎｄ

ｄｒｕｇｒｅ・

ｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８（１４）：２３３５

—２３４１．

ＭｏｒｅｌａｎｄＮＪ，ｌｌｌａｎｄＭ，ＫｉｍＹＴ，ｅｌ

ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔ－

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ｂｙ

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ｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｐｈｉｄｉｅｏｌｉｎ【Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９９，５９（９）：２１０２—２１０６．

Ｐｌｕｍｂ

ＪＡ。ＳｔｒａｔｈｄｅｅＧ，ＳｌｕｄｄｅｎＪ。ｅｔ

ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔ—

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ｂｙ

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ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ｇｎｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，

２０００，６０（２１）：６０３９—６０４４．

ＷａｔａｎａｂｅＹ，ＵｅｄａＨ，ＥｔｏｈＴ，ｅｔ

ａ１．Ａ

ｃｈａｎｇｅｉｎ

ｐｍｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌ－

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ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ｉｎ

ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｔｉｅａｎｅｅｒ

Ｒｅｓ，２００７，２７（３Ｂ）：１４４９一１４５２．

ＭｅｙｅｍＭ。ＷａｇｎｅｒＭＷ，ＨｗａｎｇＨＳ，ｅｔ

ａ１．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｐｒｏｔｅｉｎ

ｉｎｆｌｕｏｒｏｐｙ

ｒｉｍｉｄｉｎｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌ

ｄｅａｔｈａｎｄｃｅｌｌ

ｃｙｃｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００１，６１（１３）：

５１９３—５２０１．

ＴａｊｉｍａＡ，ＨｅｓｓＭＴ。ＣａｂｒｅｒａＢＬ，ｅｔ

ａ１．Ｔｈｅｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

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ｈＭｕｔＳａｌｐｈａｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ

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ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｅｈｅｍｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，

２００４，１２７（６）：１６７８—１６８４．

Ａｍｏｌｄ

ＣＮ．ＧｏｅｌＡ．Ｂｏｌａｎｄ

ＣＲ．ＲｏｌｅｏｆｈＭ！－Ｈｌ

ｐｒｏｍｏｔｅｒ

ｈｙｐｅｒｍ・

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ｃｅｌｌ

ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００３，１０６（１）：６６—７３．

Ｓｏｎ

ＢＨ，Ａｈｎ

ＳＨ，ＫｏＣＤ，ｅｔ

ａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｎｔｈｅ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｏｆｓｐｏｒａｄｉｃ

ｉｎｖａｓｉｖｅｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＪ，２００４，１０

（１）：２０—２６．

收稿日期：２００８—１２—３１；修叫日期：２００９—０２一０７

万方数据