第3l卷第3期
2009年6月
大连医科大学学报
JournalofDalianMedical
University
Vm.3lNo.3
June2009
Bmi一1基因与肿瘤关系研究进展
刘丹丹1,张艳丽2,孟秀香1,2
(1.大连医科大学诊断学实验中心,辽宁大连116044;2.大连医科大学检验医学院,辽宁大连116044)
摘要:原癌基因Bmi一1属于转录抑制因子Polycomb(PcG)家族,通常作用于INK4a/ARF基因位点而影响细胞增殖
及衰老。研究表明,多种成体干细胞和肿瘤干细胞的自我更新及增殖活性的维持也需要Bmi一1基因。Bmi—l基
因的表达水平还与肿瘤的侵袭、转移、预后及复发有关,因而有望成为一种新的肿瘤分子标志物。
关键词:Bmi一1;肿瘤干细胞;肿瘤
中图分类号:R392文献标志码:A文章编号:1671—7295(2009)03-0355—04
Researchadvancementonrelationship
betweenBmi——I
gene
andtnnlor
LIU
Dan—danl,ZHANGYan—li2,MENGXiu—xiang1t2
(1.DiagnosticsLaboratoryCenter;2.CollegeofLaboratory
Medicine,Dalian
Medical
University,Dalian
116044,China)
Abstract:Bmi一1,a
putativeoncogene,belongstothe
polycomb
groupfamily
of
transcriptionalregulators,whichusually
affectscell
proliferation
andinsenecence
throughsuppress
oftheINK4a/ARFlocus.Itnotonlysupports
the
proliferation
of
severaladultstemcellsandtumorstemcellsbutalsois
required
fortheself—renewal
ability
of
them.Recently
re¥eal.ches
haveindicatedthatthe
expression
levelofBmi一1is
positively
correlatedtomalignant
tumor
invasion,distantmetastasis,
prognosis
andrecurrence.Ithas
prospectivepotentialtobeavaluabletumormoleculemarker.
Keywords:Bmi一1:tumor
stem
cell;tumor
多梳基因(polycombgroup
genes,PcG)家族由
多种与细胞周期和增殖相关的转录抑制子组成,是
一类重要的与发育相关的基因。PcG蛋白参与对同
源异型基因(Hox)的表达抑制,并且与细胞增殖及
肿瘤的发生密切相关。Bmi一1基因是PcG基因家
族的核心成员之一[1】。研究表明,Bmi一1基因的表
达水平与肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等病理指标
相关性很高。本文就Bmi一1基因与肿瘤关系的研
究进展作一综述。
1Bmi一1基因概述
1.1Bmi—l基因的由来和结构特征
Hqupt等㈦在1991年寻找能与癌基因c—myc
协同引发转基因小鼠淋巴瘤的物质时发现在某一基
因附近频繁整和了逆转录病毒插入位点,导致该基
因转录水平的过度表达,引起小鼠前B淋巴瘤发病
潜伏期明显缩短,遂将该基因定义为Bmi一1(B—
cell——specificMoloney
murineleukemiavirus
integra—-
tionsite1)基因。
人类Bmi—l基因定位于10p11.23,由十个外
显子组成,cDNA全长3251
bp,位于506—1486bp
之间的开放阅读框编码一个含326个氨基酸,相对
分子量为45kD的核蛋白质。序列对比显示,人和
小鼠的Bmi一1在DNA水平和氨基酸水平上同源性
可达86%和98%。
1.2Bmi—l基因的下游调控位点
Jacqueline等b1通过小鼠和体外试验证实
INK4a/ARF位点是Bmi一1基因的下游调控位点,
收稿日期:2008—12—10;修回日期:2009一02一13
作者简介:刘丹丹(1964一),女,辽宁营口人,实验师。
通信作者:孟秀香。吉林通化人,教授。E—mail:xiuxiang_meng@sins.eom
万方数据
356大连医科大学学报第3l卷
直接受Bmi一1的负调控而影响细胞增殖和衰老。
INK4a/ARF位点编码两种细胞增殖抑制相关蛋白:
p16INK4a和p19ARF(人类为p14ARF),这两种蛋
白分别通过肿瘤抑制蛋白pRb和转录因子p53相
关的细胞周期调节途径发挥作用。
当Bmi—l基因缺失时,p16INK4a表达上调,去
磷酸化状态的pRb和转录网子E2F结合而阻止细
胞进入S期,导致细胞出现提前衰老和凋亡现象。
反之,Bmi一1基凶过表达时,p16INK4a表达下调而
pRb高磷酸化,加速细胞周期的进行。同样,Bmi—l
基因可负调控p19ARF的表达而影响锌指蛋白
MDM2与转录因子p53的结合,从而控制细胞增殖
和衰老等过程。由此推测,肿瘤细胞中表达失调的
Bmi一1基因间接对pRb和P53的异常调控可能是
其pRb和P53肿瘤抑制途径频繁受阻的原凶之一。
此外,Bmi一1基因可间接激活人端粒酶逆转录酶
(hTERT)的活性而永生化人乳腺上皮细胞一J,这可
能是Bmi—l基因参与肿瘤形成的另一途径。
2Bmi一1与肿瘤的发生、发展
干细胞是指在功能上具有无限自我更新能力和
多潜能的一类细胞。肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织
中存在极少量的瘤细胞,在肿瘤中充当干细胞的角
色,具有无限增殖的潜能,在肩动肿瘤形成和生长中
起决定性作用口J。近年来发现,Bmi一1基因在多种
成体干细胞和已分离鉴定出的白IIIL病、神经、乳腺肿
瘤十细胞的自我更新中发挥蘑要作用。
2.1Bmi一1基凶与造血十细胞及白血病干细胞
Bmi一1基因在纯化的鼠和人类造血干细胞中
高度表达∞o。PcG家族成员中Bmi一1基因缺失优
先与造血干细胞自我更新能力严重受损相关联,外
源表达Bmi一1能增强HSC(hematopoieticstemcell)
的对称分裂一j。Lessard等【81将14.5d胎龄的Bmi
一1“一鼠的胎肝细胞移入受致死量照射的小鼠体
内,它们只能暂时莺建部分髓系细胞,移植lO周后,
供体来源的造JlIL细胞将不能被检测到,移植16周
时,这些细胞的长期重建造血能力严格依赖于逆转
录病毒表达的Bmi一1,推测Bmi一1“一小鼠造m不
良可能是由于造血干细胞自我更新能力下降所致。
Lessard等悼1用携带癌基因Meisla和Hoxa9的
逆转录病毒分别感染Bmi一1“+鼠和Bmi—l“一鼠
胎肝细胞,再将其移植入受亚致死量照射的同系基
因小鼠体内,结果发现它们能在相近的潜伏期内发
展成急性髓I生细胞白血病。将受体小鼠骨髓白血病
细胞分别二次移植入同系基因小鼠后,接受Bmi一
1“一鼠白血病细胞移植的小鼠却无一例发展成白血
病,而接受少至1000个Bmi一1“+白血病细胞的
对照组小鼠在移植27
d左右就能患上自血病。接
受Bmi—l。一鼠胎肝细胞的受体鼠其外周血白血病
细胞逐渐减少,将Bmi一1基因导人Bmi一1。一的
胎肝细胞中可恢复外周血白血病细胞的数量,说明
Bmi一1基冈对白【IIL病的产生并不重要,但白血病干
细胞的自我更新却依赖于Bmi—l基凶的存在。
2.2Bmi一1基因与神经干细胞及神经肿瘤干细胞
Leung等一1发现Bmi—l基因在人及小鼠多潜
能小脑前体细胞尤其是颗粒性小神经胶质细胞中呈
高表达状态。Bmi一1“一小鼠出生后8d其颗粒性
小神经胶质细胞前体细胞克隆扩增能力受抑制,2
个月后小脑体积明显缩小。Molofsky等¨0J发现Bmi
一1基因对端脑及外周神经系统的神经干细胞的自
我更新能力是必需的。一项新的研究发现¨1|,Bmi
—l基因还可以调控胚胎中神经干细胞的自我更
新,shRNA介导的Bmi一1表达下降会导致胚胎和
成体神经干细胞增殖和自我更新的缺陷,神经祖细
胞的增殖对Bmi一1的依赖从胚胎期到成体期逐渐
增强。
I型神经母细胞瘤细胞具备干细胞的典型特
征,虽然有研究发现Bmi一1基冈是以浓度依赖方
式来维持I型神经母细胞瘤细胞BE(2)一C细胞株
自我更新和分化之问的平衡,当Bmi一1过表达时,
BE(2)一C细胞株有向神经元分化的倾向,而当
Bmi一1基因表达下调后,BE(2)一C细胞株便不能
在软琼脂上形成克隆,并向胶质细胞分化。但当
Bmi一1表达适量时,BE(2)一C细胞株具有很高的
软琼脂克隆形成率和体内致瘤能力,这说明Bmi一1
基因对维持其自我更新特征还是必需的u引。
2.3Bmi一1基因与乳腺干细胞及乳腺肿瘤干细胞
Liu等¨到发现Bmi一1mRNA在乳腺干细胞中
的表达量是分化的乳腺细胞中的3.5倍。在乳腺干
细胞中过表达Bmi一1基因后,乳腺球形成率及乳
腺球细胞数目分别提高了80%和67%。RNA干扰
下调Bmi一1基因后,乳腺球形成率明显下降,其体
积也明显缩小。分别将Bmi一1基因过表达和沉默
后的人乳腺球移植入NOD—SCID小鼠的颊脂垫
中,8周后分别取其乳腺进行组织学检查,发现过表
达Bmi一1基因的乳腺球形成的乳腺导管及腺泡明
显增多,而Bmi—l基因被沉默的乳腺组织发育明
显受抑制,说明Bmi一1基因参与了乳腺干细胞的
自我更新过程。
A1一Hajj等¨41建立了异种乳腺癌细胞移植动
物模型,利用细胞表面标志物首次鉴定分离出了乳
腺肿瘤干细胞。实时荧光定量RT—PCR技术发
万方数据
第3期
刘丹丹,等:Bmi一1基因与肿瘤关系研究进展357
现‘133,Bmi一1基冈在乳腺肿瘤干细胞中的表达量
是非致瘤性肿瘤细胞的5倍,提示Bmi一1基因可能
在干细胞水平参与了乳腺癌的发生发展。
3Bmi一1基因与肿瘤侵袭、转移、预后
癌基因Bmi一1信号传导通路上的11个基因既
调节正常干细胞的增殖,也在大鼠前列腺肿瘤模型
和患者的肿瘤转移灶中呈现出干细胞样表达模式。
这11个基因的表达模式可预测多种不同类型肿瘤
的转移、复发及死亡等预后情况【l引。大量文献报道
Bmi一1基因在多种恶性肿瘤如白血病、结肠癌、乳
腺癌、肺癌、前列腺癌等中高表达,并且与这些肿
瘤的侵袭、转移、预后等一系列病理过程有关。
3.1血液系统肿瘤
Mihara等11刮发现Bmi一1基因可预测骨髓增生
异常综合征(MDS)的进展及预后情况,免疫组织化
学技术分析表明,Bmi一1蛋白主要集中在未成熟细
胞过多的难治性贫血(RAEB)期和急性白血病过渡
期患者骨髓CD34+细胞中,对于处于疾病初期的
MDS患者而言,Bmi一1蛋白表达越高,越易向
RAEB期发展。Mohamad等Ⅲo应用实时定量RT—
PCR技术发现,加速期和急变期慢性白血病患者骨
髓CD34+细胞与外周血单个核细胞总Bmi一1mR.
NA水平都明显高于慢性期患者。临床随访发现,
Bmi一1的表达水平与疾病急变时间负相关,患者总
体生存率的提高也依赖于Bmi一1表达水平的降
低。因此,Bmi一1基因可作为预测慢性白血病预后
情况的一个内源性分子标志物。
3.2鼻咽癌和胃癌
研究发现¨引,Bmi一1蛋白在38.7%的鼻咽癌
患者肿瘤细胞中和分散的浸润淋巴组织中高表达,
癌旁非肿瘤上皮细胞中则完全不表达;分析表明,
Bmi一1与患者年龄、性别、临床处理等因素无关;
84.2%的Bmi一1阳性组患者能达到5年以上生存
率,而阴性组只有47.6%。该实验室最近在对胃癌
组织中Bmi一1基因的分析中也发现【l9|,69%的肿
瘤组织标本中Bmi—l基因mRNA表达明显高于癌
旁正常胃组织。Bmi一1mRNA的表达与胃癌大小、
淋巴结转移和浸润深度密切相关啪】,而与患者的性
别、年龄、肿瘤分化程度等无关,并且Bmi一1mRNA
阳性表达者生存率明显低于阴性者,Bmi—l基因可
望作为鼻咽癌和胃癌病情发展及指导临床治疗的标
记物之一。
3.3前列腺癌
Olga等口u采用免疫荧光技术发现,Bmi一1和
Ezh2双阳性细胞在裸鼠淋巴结转移性人前列腺癌
细胞系PC一3—32中占22.4%,而原代非转移性人
前列腺癌细胞系PC一3中为1.5%。动物实验证
明,Bmi一1和Ezh2基因被沉默后的人恶性前列腺
癌细胞体内致瘤和转移能力均明显下降,基因未敲
除的肿瘤细胞移植入小鼠体内后,3周之内就在其
前列腺部位形成侵袭性高,高转移性的肿瘤组织,50
d以后,这些小鼠全部死亡。然而,移植基因敲除的
肿瘤细胞的受体小鼠中只有20%能形成肉眼可见
的肿瘤,它们在移植第150天时存活率还高达
83%,说明这些肿瘤恶性程度低。微阵列分析表明,
前列腺癌患者Bmi一1和Ezll2mRNA的表达水平与
手术治疗的成功率呈负相关。
3.4乳腺癌
Kim等旧1检测到Bmi一1基因及其蛋白在浸润
性导管型乳腺癌肿瘤组织中的阳性表达率分别为
85%和62%。免疫组织化学染色发现,Bmi一1蛋白
阳性信号集中分布于肿瘤浸润部分,很少位于原发
肿瘤中心部位。多变量分析显示,Bmi一1基因与乳
腺癌腋窝淋巴结转移及雌激素受体的表达呈正相
关,说明Bmi一1基因可能参与了浸润性导管型乳
腺癌的发展及转移过程。Silva等∽1首次对111名
乳腺癌患者和20名健康者血浆中Bmi一1基冈表达
水平做了实时定量RT—PCR检测。两组阳性标本
中Bmi一1mRNA表达量比较发现,肿瘤组明显高于
健康组(P=0.019),进一步分析发现,Bmi一
1mRNA表达量还与乳腺癌预后不良指标如阳性
P53、阴性孕酮受体呈正相关。因此,血浆Bmi一
1mRNA表达量的非侵人性测定将成为预测乳腺癌
患者预后的一种新方法。
3.5恶性黑色素瘤
研究发现,Bmi一1基因在64例原发性恶性黑色
素瘤组织、165例转移性恶性黑色素瘤组织及53种恶
性黑色素瘤细胞系的阳性表达率分别为64%、71%和
28%,在肿瘤原发灶和淋巴结转移灶中则分别为52%
和83%;统计分析表明,Bmi—l在转移性黑色素瘤细
胞系中的表达率要明显高于原发性肿瘤来源的细胞
系(P=O.001),Bmi—l基因表达与肿瘤转移之间有
明显的关联性(P=0.02)Ⅲo。因此,高表达Bmi一1
基因可能诱导恶性黑色素瘤发生转移。
Bmi一1基因不仅在多种恶性肿瘤中高表达,而
且作为一种潜在的肿瘤干细胞自我更新因子参与肿
瘤的发生发展,结合I临床病理分析还发现与肿瘤的
侵袭、转移及预后等有关,因而,有望成为一种新的
肿瘤分子标志物。
万方数据
358大连医科大学学报第31卷
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