基冈

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word双行合一-小肠疝

基冈
2023年3月8日发(作者:郑伊健)

第3l卷第3期

2009年6月

大连医科大学学报

JournalofDalianMedical

University

Vm.3lNo.3

June2009

Bmi一1基因与肿瘤关系研究进展

刘丹丹1,张艳丽2,孟秀香1,2

(1.大连医科大学诊断学实验中心,辽宁大连116044;2.大连医科大学检验医学院,辽宁大连116044)

摘要:原癌基因Bmi一1属于转录抑制因子Polycomb(PcG)家族,通常作用于INK4a/ARF基因位点而影响细胞增殖

及衰老。研究表明,多种成体干细胞和肿瘤干细胞的自我更新及增殖活性的维持也需要Bmi一1基因。Bmi—l基

因的表达水平还与肿瘤的侵袭、转移、预后及复发有关,因而有望成为一种新的肿瘤分子标志物。

关键词:Bmi一1;肿瘤干细胞;肿瘤

中图分类号:R392文献标志码:A文章编号:1671—7295(2009)03-0355—04

Researchadvancementonrelationship

betweenBmi——I

gene

andtnnlor

LIU

Dan—danl,ZHANGYan—li2,MENGXiu—xiang1t2

(1.DiagnosticsLaboratoryCenter;2.CollegeofLaboratory

Medicine,Dalian

Medical

University,Dalian

116044,China)

Abstract:Bmi一1,a

putativeoncogene,belongstothe

polycomb

groupfamily

of

transcriptionalregulators,whichusually

affectscell

proliferation

andinsenecence

throughsuppress

oftheINK4a/ARFlocus.Itnotonlysupports

the

proliferation

of

severaladultstemcellsandtumorstemcellsbutalsois

required

fortheself—renewal

ability

of

them.Recently

re¥eal.ches

haveindicatedthatthe

expression

levelofBmi一1is

positively

correlatedtomalignant

tumor

invasion,distantmetastasis,

prognosis

andrecurrence.Ithas

prospectivepotentialtobeavaluabletumormoleculemarker.

Keywords:Bmi一1:tumor

stem

cell;tumor

多梳基因(polycombgroup

genes,PcG)家族由

多种与细胞周期和增殖相关的转录抑制子组成,是

一类重要的与发育相关的基因。PcG蛋白参与对同

源异型基因(Hox)的表达抑制,并且与细胞增殖及

肿瘤的发生密切相关。Bmi一1基因是PcG基因家

族的核心成员之一[1】。研究表明,Bmi一1基因的表

达水平与肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等病理指标

相关性很高。本文就Bmi一1基因与肿瘤关系的研

究进展作一综述。

1Bmi一1基因概述

1.1Bmi—l基因的由来和结构特征

Hqupt等㈦在1991年寻找能与癌基因c—myc

协同引发转基因小鼠淋巴瘤的物质时发现在某一基

因附近频繁整和了逆转录病毒插入位点,导致该基

因转录水平的过度表达,引起小鼠前B淋巴瘤发病

潜伏期明显缩短,遂将该基因定义为Bmi一1(B—

cell——specificMoloney

murineleukemiavirus

integra—-

tionsite1)基因。

人类Bmi—l基因定位于10p11.23,由十个外

显子组成,cDNA全长3251

bp,位于506—1486bp

之间的开放阅读框编码一个含326个氨基酸,相对

分子量为45kD的核蛋白质。序列对比显示,人和

小鼠的Bmi一1在DNA水平和氨基酸水平上同源性

可达86%和98%。

1.2Bmi—l基因的下游调控位点

Jacqueline等b1通过小鼠和体外试验证实

INK4a/ARF位点是Bmi一1基因的下游调控位点,

收稿日期:2008—12—10;修回日期:2009一02一13

作者简介:刘丹丹(1964一),女,辽宁营口人,实验师。

通信作者:孟秀香。吉林通化人,教授。E—mail:xiuxiang_meng@sins.eom

万方数据

356大连医科大学学报第3l卷

直接受Bmi一1的负调控而影响细胞增殖和衰老。

INK4a/ARF位点编码两种细胞增殖抑制相关蛋白:

p16INK4a和p19ARF(人类为p14ARF),这两种蛋

白分别通过肿瘤抑制蛋白pRb和转录因子p53相

关的细胞周期调节途径发挥作用。

当Bmi—l基因缺失时,p16INK4a表达上调,去

磷酸化状态的pRb和转录网子E2F结合而阻止细

胞进入S期,导致细胞出现提前衰老和凋亡现象。

反之,Bmi一1基凶过表达时,p16INK4a表达下调而

pRb高磷酸化,加速细胞周期的进行。同样,Bmi—l

基因可负调控p19ARF的表达而影响锌指蛋白

MDM2与转录因子p53的结合,从而控制细胞增殖

和衰老等过程。由此推测,肿瘤细胞中表达失调的

Bmi一1基因间接对pRb和P53的异常调控可能是

其pRb和P53肿瘤抑制途径频繁受阻的原凶之一。

此外,Bmi一1基因可间接激活人端粒酶逆转录酶

(hTERT)的活性而永生化人乳腺上皮细胞一J,这可

能是Bmi—l基因参与肿瘤形成的另一途径。

2Bmi一1与肿瘤的发生、发展

干细胞是指在功能上具有无限自我更新能力和

多潜能的一类细胞。肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织

中存在极少量的瘤细胞,在肿瘤中充当干细胞的角

色,具有无限增殖的潜能,在肩动肿瘤形成和生长中

起决定性作用口J。近年来发现,Bmi一1基因在多种

成体干细胞和已分离鉴定出的白IIIL病、神经、乳腺肿

瘤十细胞的自我更新中发挥蘑要作用。

2.1Bmi一1基凶与造血十细胞及白血病干细胞

Bmi一1基因在纯化的鼠和人类造血干细胞中

高度表达∞o。PcG家族成员中Bmi一1基因缺失优

先与造血干细胞自我更新能力严重受损相关联,外

源表达Bmi一1能增强HSC(hematopoieticstemcell)

的对称分裂一j。Lessard等【81将14.5d胎龄的Bmi

一1“一鼠的胎肝细胞移入受致死量照射的小鼠体

内,它们只能暂时莺建部分髓系细胞,移植lO周后,

供体来源的造JlIL细胞将不能被检测到,移植16周

时,这些细胞的长期重建造血能力严格依赖于逆转

录病毒表达的Bmi一1,推测Bmi一1“一小鼠造m不

良可能是由于造血干细胞自我更新能力下降所致。

Lessard等悼1用携带癌基因Meisla和Hoxa9的

逆转录病毒分别感染Bmi一1“+鼠和Bmi—l“一鼠

胎肝细胞,再将其移植入受亚致死量照射的同系基

因小鼠体内,结果发现它们能在相近的潜伏期内发

展成急性髓I生细胞白血病。将受体小鼠骨髓白血病

细胞分别二次移植入同系基因小鼠后,接受Bmi一

1“一鼠白血病细胞移植的小鼠却无一例发展成白血

病,而接受少至1000个Bmi一1“+白血病细胞的

对照组小鼠在移植27

d左右就能患上自血病。接

受Bmi—l。一鼠胎肝细胞的受体鼠其外周血白血病

细胞逐渐减少,将Bmi一1基因导人Bmi一1。一的

胎肝细胞中可恢复外周血白血病细胞的数量,说明

Bmi一1基冈对白【IIL病的产生并不重要,但白血病干

细胞的自我更新却依赖于Bmi—l基凶的存在。

2.2Bmi一1基因与神经干细胞及神经肿瘤干细胞

Leung等一1发现Bmi—l基因在人及小鼠多潜

能小脑前体细胞尤其是颗粒性小神经胶质细胞中呈

高表达状态。Bmi一1“一小鼠出生后8d其颗粒性

小神经胶质细胞前体细胞克隆扩增能力受抑制,2

个月后小脑体积明显缩小。Molofsky等¨0J发现Bmi

一1基因对端脑及外周神经系统的神经干细胞的自

我更新能力是必需的。一项新的研究发现¨1|,Bmi

—l基因还可以调控胚胎中神经干细胞的自我更

新,shRNA介导的Bmi一1表达下降会导致胚胎和

成体神经干细胞增殖和自我更新的缺陷,神经祖细

胞的增殖对Bmi一1的依赖从胚胎期到成体期逐渐

增强。

I型神经母细胞瘤细胞具备干细胞的典型特

征,虽然有研究发现Bmi一1基冈是以浓度依赖方

式来维持I型神经母细胞瘤细胞BE(2)一C细胞株

自我更新和分化之问的平衡,当Bmi一1过表达时,

BE(2)一C细胞株有向神经元分化的倾向,而当

Bmi一1基因表达下调后,BE(2)一C细胞株便不能

在软琼脂上形成克隆,并向胶质细胞分化。但当

Bmi一1表达适量时,BE(2)一C细胞株具有很高的

软琼脂克隆形成率和体内致瘤能力,这说明Bmi一1

基因对维持其自我更新特征还是必需的u引。

2.3Bmi一1基因与乳腺干细胞及乳腺肿瘤干细胞

Liu等¨到发现Bmi一1mRNA在乳腺干细胞中

的表达量是分化的乳腺细胞中的3.5倍。在乳腺干

细胞中过表达Bmi一1基因后,乳腺球形成率及乳

腺球细胞数目分别提高了80%和67%。RNA干扰

下调Bmi一1基因后,乳腺球形成率明显下降,其体

积也明显缩小。分别将Bmi一1基因过表达和沉默

后的人乳腺球移植入NOD—SCID小鼠的颊脂垫

中,8周后分别取其乳腺进行组织学检查,发现过表

达Bmi一1基因的乳腺球形成的乳腺导管及腺泡明

显增多,而Bmi—l基因被沉默的乳腺组织发育明

显受抑制,说明Bmi一1基因参与了乳腺干细胞的

自我更新过程。

A1一Hajj等¨41建立了异种乳腺癌细胞移植动

物模型,利用细胞表面标志物首次鉴定分离出了乳

腺肿瘤干细胞。实时荧光定量RT—PCR技术发

万方数据

第3期

刘丹丹,等:Bmi一1基因与肿瘤关系研究进展357

现‘133,Bmi一1基冈在乳腺肿瘤干细胞中的表达量

是非致瘤性肿瘤细胞的5倍,提示Bmi一1基因可能

在干细胞水平参与了乳腺癌的发生发展。

3Bmi一1基因与肿瘤侵袭、转移、预后

癌基因Bmi一1信号传导通路上的11个基因既

调节正常干细胞的增殖,也在大鼠前列腺肿瘤模型

和患者的肿瘤转移灶中呈现出干细胞样表达模式。

这11个基因的表达模式可预测多种不同类型肿瘤

的转移、复发及死亡等预后情况【l引。大量文献报道

Bmi一1基因在多种恶性肿瘤如白血病、结肠癌、乳

腺癌、肺癌、前列腺癌等中高表达,并且与这些肿

瘤的侵袭、转移、预后等一系列病理过程有关。

3.1血液系统肿瘤

Mihara等11刮发现Bmi一1基因可预测骨髓增生

异常综合征(MDS)的进展及预后情况,免疫组织化

学技术分析表明,Bmi一1蛋白主要集中在未成熟细

胞过多的难治性贫血(RAEB)期和急性白血病过渡

期患者骨髓CD34+细胞中,对于处于疾病初期的

MDS患者而言,Bmi一1蛋白表达越高,越易向

RAEB期发展。Mohamad等Ⅲo应用实时定量RT—

PCR技术发现,加速期和急变期慢性白血病患者骨

髓CD34+细胞与外周血单个核细胞总Bmi一1mR.

NA水平都明显高于慢性期患者。临床随访发现,

Bmi一1的表达水平与疾病急变时间负相关,患者总

体生存率的提高也依赖于Bmi一1表达水平的降

低。因此,Bmi一1基因可作为预测慢性白血病预后

情况的一个内源性分子标志物。

3.2鼻咽癌和胃癌

研究发现¨引,Bmi一1蛋白在38.7%的鼻咽癌

患者肿瘤细胞中和分散的浸润淋巴组织中高表达,

癌旁非肿瘤上皮细胞中则完全不表达;分析表明,

Bmi一1与患者年龄、性别、临床处理等因素无关;

84.2%的Bmi一1阳性组患者能达到5年以上生存

率,而阴性组只有47.6%。该实验室最近在对胃癌

组织中Bmi一1基因的分析中也发现【l9|,69%的肿

瘤组织标本中Bmi—l基因mRNA表达明显高于癌

旁正常胃组织。Bmi一1mRNA的表达与胃癌大小、

淋巴结转移和浸润深度密切相关啪】,而与患者的性

别、年龄、肿瘤分化程度等无关,并且Bmi一1mRNA

阳性表达者生存率明显低于阴性者,Bmi—l基因可

望作为鼻咽癌和胃癌病情发展及指导临床治疗的标

记物之一。

3.3前列腺癌

Olga等口u采用免疫荧光技术发现,Bmi一1和

Ezh2双阳性细胞在裸鼠淋巴结转移性人前列腺癌

细胞系PC一3—32中占22.4%,而原代非转移性人

前列腺癌细胞系PC一3中为1.5%。动物实验证

明,Bmi一1和Ezh2基因被沉默后的人恶性前列腺

癌细胞体内致瘤和转移能力均明显下降,基因未敲

除的肿瘤细胞移植入小鼠体内后,3周之内就在其

前列腺部位形成侵袭性高,高转移性的肿瘤组织,50

d以后,这些小鼠全部死亡。然而,移植基因敲除的

肿瘤细胞的受体小鼠中只有20%能形成肉眼可见

的肿瘤,它们在移植第150天时存活率还高达

83%,说明这些肿瘤恶性程度低。微阵列分析表明,

前列腺癌患者Bmi一1和Ezll2mRNA的表达水平与

手术治疗的成功率呈负相关。

3.4乳腺癌

Kim等旧1检测到Bmi一1基因及其蛋白在浸润

性导管型乳腺癌肿瘤组织中的阳性表达率分别为

85%和62%。免疫组织化学染色发现,Bmi一1蛋白

阳性信号集中分布于肿瘤浸润部分,很少位于原发

肿瘤中心部位。多变量分析显示,Bmi一1基因与乳

腺癌腋窝淋巴结转移及雌激素受体的表达呈正相

关,说明Bmi一1基因可能参与了浸润性导管型乳

腺癌的发展及转移过程。Silva等∽1首次对111名

乳腺癌患者和20名健康者血浆中Bmi一1基冈表达

水平做了实时定量RT—PCR检测。两组阳性标本

中Bmi一1mRNA表达量比较发现,肿瘤组明显高于

健康组(P=0.019),进一步分析发现,Bmi一

1mRNA表达量还与乳腺癌预后不良指标如阳性

P53、阴性孕酮受体呈正相关。因此,血浆Bmi一

1mRNA表达量的非侵人性测定将成为预测乳腺癌

患者预后的一种新方法。

3.5恶性黑色素瘤

研究发现,Bmi一1基因在64例原发性恶性黑色

素瘤组织、165例转移性恶性黑色素瘤组织及53种恶

性黑色素瘤细胞系的阳性表达率分别为64%、71%和

28%,在肿瘤原发灶和淋巴结转移灶中则分别为52%

和83%;统计分析表明,Bmi—l在转移性黑色素瘤细

胞系中的表达率要明显高于原发性肿瘤来源的细胞

系(P=O.001),Bmi—l基因表达与肿瘤转移之间有

明显的关联性(P=0.02)Ⅲo。因此,高表达Bmi一1

基因可能诱导恶性黑色素瘤发生转移。

Bmi一1基因不仅在多种恶性肿瘤中高表达,而

且作为一种潜在的肿瘤干细胞自我更新因子参与肿

瘤的发生发展,结合I临床病理分析还发现与肿瘤的

侵袭、转移及预后等有关,因而,有望成为一种新的

肿瘤分子标志物。

万方数据

358大连医科大学学报第31卷

参考文献:

[1]LohuizenM,FraschM,WientjensE,eta1.Sequence

sim-

ilarity

betweenthemammalianbmi—l

proto—oneogene

andthe

Drosophila

regulatory

genes

PscandSu(z)2[J].

Nature,1991,353(6342):353—355。

[2]HauptY,AlexanderWS,Barri

G,et

a1.Novelzinc

finger

geneimplicatedasmyc

collaborator

byretrovirally

acceler-

ated

lymphomagenesisE—myctransgenicmice[J].Cell,

199l,65(5):753—763.

[3]JaeobsJJ,KieboomK,MarinoS,et

a1.弧e

oneogene

and

Polycomb—groupgene

Bmi—lregulatescell

proliferation

andsenescencethroughtheink4alocus[J].Nature,

1999,397(6715):164—168.

[4]DimriGP,MartinezJL,JacobsJJ,et

a1.TheBmi—lon—

eogene

inducestclomerase

activity

andimmortalizeshuman

mammaryepithelialcells[J].CancerRes,2002,62

(16):4736—4745.

[5]ClarkeMF.Seif—Renewaland

Solid—TumorStemCells

[J].Biologyof

BloodandMarrow

Transplantation,2005,

11(2):14—16.

[6]ZhangYR,WetYM,XuYL,eta1.Expression

ofbmi一1

inCD34+ceUsfromdifferentsources[J].Journalof

ClinicalRehabilitativeTissue

Engineering

Research,2008,

12(25):4891—4894.

[7]1wama

A,OgnroH,NegishiM,et

a1.Enhancedserf—re—

newMofhematopoieticstemcellsmediated

by

the

polycomb

geneproductBmi—l[J].Immunity,2004,21(6):843

—851.

[8]LessardJ,Sanvageau

G.Bmi一1determines

proliferative

capacity

ofnormaland

leukemic

stemcells[J].Nature,

2003,423(6937):255—260.

[9]LeungC,LingheekM,ShakhovaO,et

a1.Bmilisessen-

tialforcerebellar

development

andisoverexpressedinhu-

manmedulloblastomas[J].Nature,2004,428(6980):

337—341.

[10]MolofskyAV,PardalR,1washitaT,et

a1.Bmi一1de.

pendencedistinguishes

neuralstemcellself—renewal

from

progenitorproliferation[J].Nature,2003,425

(6961):962—967.

[11]FasanoCA,DimosJT,IvanovaNB,et

a1.shRNA

KnockdownofBmi—lRevealsa

CriticalRolefor

p21一

Rb

Pathway

inNSCSelf—Renewal

duringDevelopment

[J].CellStemCell,2007,l(1):87—99.

[12]CutH,MaJ,Ding

J,et

a1.Bmi—lre#atesthediffer-

entiationand

clonogenic

serf—renewalof

I—type

neuro-

blastomaeelsinaconcentration—dependent

manner

[J].JBiolChem,2006,281(45):34696—34704.

[13]LiusL,DontuG,MantleID,eta1.Hedgehog

Signaling

andBmi—lRegulate

Self—renewalofNormaland

Malig—

nantHuman

Mammary

StemCells[J].CancerRes,

2006,66(12):6063—6071.

[14]Al—najjM,WichaMS,Benito—HemandezA,et

a1.

Prospective

identificationof

tumorigenic

breastcancer

cells[J].ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(7):3983

—3988.

[15]GlinskyGV,BerezovskaO,GlinskiiAB.Microarrayao

nalysis

identifiesadeathfromcancersignaturepredicting

therapy

failurein

patients

with

multiple

types

ofcancer

[J].JClinInvest,2005,115(6):1503—1521.

[16]Mihara

K,Chowdhury

M,NakajuN,et

a1.Bmi—lis

usefulasanovelmolecularmarkerfor

predictingprogres-

sionof

myelodysplasticsyndrome

and

patientprognosis

[J].Blood,2006,107(1):305—308.

[17]Mohty

M,YongAS,Szydlo

RM,et

a1.ne

polycomb

group

BMI—l

gene

isamolecularmarkerfor

predicting

prognosis

ofchronic

myeloidleukemia【J].Blood,2007,

110:380—383.

[培]SongLB,ZengMS,LiaoWT,et

a1.Bmi—lIsaNovel

MolecularMarker

of

Nasopharyngeal

Carcinoma

Progres・

sionandImmortalizes

Primary

Human

NasopharyngealEp—

ithelialCeils[J].CancerRes,2006,66(12):6225—

6232.

[19]HuangKH,LiuJH,LiXX,et

a1.AssociationofBmi—l

mRNA

expression

with

differentiation,metastasis

and

prognosis

of

gastriccarcinoma[J].NanFang

YiKeDa

XueXueBao,2007,27(7):973—975.

[20]“u

JH,SongLB,Zhang

X,eta1.Bmi一1

Expression

Predicts

Prognosis

forPatientsWith

GastricCarcinoma

[J].JS

Oncol,2008,97:267—272.

[21]BerezovskaOP,GlinskiiAB,YangZ,et

a1.Essential

roleforactivationofthePolycombgroup(PeG)protein

chromatin

silencingpathwayinmetastatic

prostatecancer

[J].CellCycle,2006,5(16):1886—1901.

[22]KimJH,YoonSY,JeongSH,et

a1.Overexpression

of

Bmi—l

oncoprotein

correlateswith

axillary

lymph

node

metastasesininvasiveductalbreastcancer[J].Breast,

2004,13(5):383—388.

[23]SilvaJ,GareiaV,GarciaJM,eta1.CirculatingBmi一1

mRNAasapossibleprognostic

factorforadvancod

breast

cancerpatients[J].BreastCancerRes,2007,9(4):R55.

[24]Mihic—ProbstD,KusterA,KilgusS,et

a1.Consistent

expression

ofthestemcellrenewalfactorBMI—linDri.

mary

andmetastaticmelanonla[J].IntJ

Cancer,2007,

121(8):1764—1770.

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