新药开发(新药开发的基本途径和方法)

什么是新药简述新药研发的步骤

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12 年的时间。进行临床前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到后续的临床试验，而仅其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

一、靶标的确立

确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以 2000 年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 32.4%，转运蛋白抑制剂占 16.0%，受体激动剂占 9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占 9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

二、模型的确立

靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME 评价）、药物稳定性试验等。

三、先导化合物的发现

新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。

四、先导化合物的优化

由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）

五、临床前及临床研究

新药开发阶段如下：临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要 3.5 年的时间。研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向 FDA 提请一份 IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果 30 天内 FDA 没有发出不予批准的申明，此 IND 即为有效。提出的 IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向 FDA 提交一份进展报告并得到准许。

临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要 1 年时间，由 20～80 例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。

临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约 100 到 300 名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要 2 年时间。

临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约 3 年时间，通常需要诊所和医院的 1000～300 名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向 FDA 提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有 10 万页甚至更多。根据法律，FDA 审核一份 NDA 的时限应该为 6 个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得 FDA 批准的过程都超过了这个时限；在1992 年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为 29.9 个月。

批准：一旦 FDA 批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向 FDA 提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA 还可能对一些药物要求做进一步的研究（IV期）,以评价药物长期疗效。

发明和研究安全有效的新药是一个长期，艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍

新药的开发研制过程是怎样进行的?

研发过程需要经过药物的设计与筛选、化学合成与改造、药剂学与药动学研究、工艺与制剂、质量检测与控制、安全性与临床评价、市场反馈等等许多步骤，面临问题复杂。

按照工作内容的不同可将新药研发分为四个阶段：发现和甄别、临床前研究、临床研究、新药申报及后续工作。

第一、发现和甄别包括基础研究和应用研究（包括药品制备和初筛），发现和筛选药物来源。

第二、临床前研究包括为了确定药物安全性和有效性所作的实验和动物试验及其准备工作，既药学、药效、药理和毒理并进行临床申报。

第三、临床研究包括I（初步临床药理学研究、人体安全性研究），II（治疗作用初步评价、安全性研究，III期临床试验及其准备工作（扩大临床试验、特殊临床试验、补充临床试验、不良反应观察）。

第四、新药申报及后续工作包括新药申报，以及由于SFDA（国家食品药品监督管理局）对新药申报进行复查所要求做的额外工作。

新药开发常采用的方法有哪些,并举例说明

开发新药的途径：

1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选医学教育网|搜集整理。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。

2.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。

3.对内体抗病物质（蛋白质）利用DNA重组技术（DNA的特异性基因片段的分离和植入细菌或酵母细胞快速生长，以获得所需的蛋白质药物的筛选）。

新药研发流程

药物的发现阶段。目的是找出有潜力成为药物的候选化合物。

通过了解疾病的发病过程及机理，为新药开发提供明确的靶标。通过从已有的天然药物，或通过靶标，定向设计出对于靶标有作用的先导化合物。lead-compound

围绕天然药物或者其他方面得到的先导化合物，通过对这些化合物活性数据与构效关系分析，如利平斯基五倍率法则，进一步指导后续化合物结构优化和修饰，以得到更好的化合物。

通过构效关系及活性研究，筛选出来具有满足要求（药物设计目的）的最优化合物，通过某些指标，如类药性，生物利用度，血脑屏障透过系数等。通过大规模数据、算法进行预测，以选择合适的化合物。

此时药物已进入开发阶段。首先需要完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”申请 investigational new drug, IND 。

首先需要提供一批次的原料药以用于毒理研究（100-1000g）。【此阶段需要尽快完成，只要药物合成路线（或提取方式）能够满足批量获取，一般就能够获得批准，包括成本等此时不必主要考虑】
但同样，随着药物研发项目的后续推进，工艺部门也应当根据需要（商业化等）不断优化合成路线与方法，开发合理的生产工艺与合成路线，满足从I—III期临床用药与商业化的需求。

了解药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的相关数据。用于指导研究给药方式（口服、注射等），给药频率与剂量。

证明药物对目标疾病有特定的治疗效果。并根据药代动力学的研究结果，评估药物的安全治疗剂量范围。
毒理研究种类较多，一般来说包括急性、亚急性、慢性毒性，或致癌、致突变、生殖毒性等的研究。
根据药物开发的时间需求，毒理学的研究在时间维度上可以进行相应的调整。

根据之前的临床前研究结果，根据药物的药代动力学数据，及药物的治疗目的，选择合适的给药方式与处方制剂。并对于设计好的制剂，也应进行同样的安全性及动力学评估。

当一个化合物通过了临床前研究阶段，就需要向药监部门提交新药临床研究申请。以开展药物的临床研究。
此时需要提供先前实验的材料：化合物的结构，给药方式，毒理学研究等；以及临床实验的相关计划：在何地，由谁以及如何进行临床试验。
所有的临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReview Board，IRB）的审查和通过，并在后续执行过程中，每年向药监部门及伦理审评委员会汇报临床实验的进程和结果。
在美国，如果新药申请在提交后的30天内FDA没有驳回，那么该申请则视为有效，可以进行人体实验。在中国则需要NMPA（原CFDA）批准。

将药物第一次用于人体以研究药物性质的实验，一般也称为耐受性实验。Ⅰ期临床试验一般需要征集20－100名 正常和健康的志愿者 （对于肿瘤药物而言则通常为肿瘤病人）。
在严格控制的条件下，给不同的剂量（安全性得到进一步评估后可以进行多剂量给药）于志愿者，住院以进行24小时的密切监护，监测药物的血液浓度，其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据，有益或不良反应，评价药物在人体内的性质。为将来为病人使用提供合适剂量。

为了证实药物的治疗目的，则会进一步执行Ⅱ期临床试验，也是在 病人 身上做的实验。 Ⅱ期的临床试验通常需要100-500名病人进行实验。
通过检测与Ⅰ期临床试验相似的药代动力学数据，以及药效，确定药物在实际病人上的有效性与安全性。
Ⅱ期临床试验一般采用随机盲法对照试验（也可采用其他形式），及在病人和医生都不知道的情况下，分别给不同病人给予对照组与实验组的药物。

Ⅲ期临床以商业化生产工艺提供用药。而原料药与制剂工艺，也应推到至这一阶段，一般来说，此时的药物生产应考虑多个方面，包括：产品质量，成本，安全性，稳定性，可持续性，及环境影响。
Ⅲ期临床一般需要1000-5000名病人。相比起Ⅱ期临床试验，则是在更大范围的病人身上进行实验，以获得大样本的数据。根据统计学分析，判断药物有效性与安全性。以及药物相比市场上的老药（同类型治疗目的的已上市的药物），新药是否有更好的治疗效果。
除此之外，三期临床实验还应关注 老年人 及 儿童用药 （若该药适用）。一般从安全性考虑，老年人与儿童相比，对药物耐受更低。一般儿童参加的临床试验，在Ⅲ期临床试验后进行。
一般来说三期临床可能持续数年时间。

在完成全部三期临床实验后，并分析所有数据，证实药物的有效性与安全性后，则可以向药监部门递交新药申请。一般新药申请程序比较复杂，且相关文件过多，处理时间也比较长。参考FDA，规定新药申请应在6月内审批完成。

在获得药监部门批准新药申请文件后，药物即可正式上市，供医生与病人选择。但新药持有者需持续向药监部门递交药物副作用及质量管理相关资料。某些药物还会要求做 IV期临床试验，以观测长期副作用。

四期临床又称为，药物上市后监测研究。药物在大规模人群使用后，还需对其疗效与不良反应进行评估，药监部门要求根据这一结果来修订药品使用说明书，包括药物配伍使用，药物使用禁忌。如果上市后发现有之前未被发现的不良反应，药品还会被药监部门要求加注警告，严重者甚至被要求下架。

简述现代新药开发与研究的内容

新药研究的主要方法 包括以下三个方面: 1.针对先导化合物寻找新药; 2. 针对靶点或针对病理环节寻找新药; 3.生物技术与高科技制药相结合。包括：临床前研究、临床研究、生产及上市后研究。

新药研发大体可以分为两类：生物药和化学药；虽然生物药势头发现不错，但目前市面上还是以化学药为主，下面我们以传统的化学小分子化合物药物为例，介绍下新药研发的流程。

新药研发涉及到多个学科，比较复杂，耗时漫长，资金要求高；详细说太多听起来也头疼，我简单概括下，方便理解。

一个新药从研发到上市大概需要10年+20亿美元；

新药上市主要可以分为四个阶段：

1.新药发现阶段：靶点确认、先导化合物的发现等；

2.临床前研究：药学研究、动物实验等；

3.临床研究：临床1.2.3期人体用药实验，药物疗效评价；

4.审批上市：药品申报等、上市后监测等

文中配的两个图基本可以了解整个新药研发的流程。我国是个仿制药大国，我国自主研发的创新药屈指可数，有的新药其实就是国外的药物做一些结构上的修饰，就成了新药；现在国家也在从政策上鼓励企业做创新药，但是跟上国外创新药的步伐，还是有很长的路要走。

新药研究开发的过程

新药研究开发的过程是十分漫长而复杂的。简单地说一下，申报材料大致是四个部分：
1.综述资料
2.药学研究资料
3.药理毒性研究资料
4.临床研究资料

后三个部分都要经过严格的实验，反复观察，通过数据得出可靠的结论，才能作为真实的资料用于申报新药。尤其是临床研究部分。

但是，说实话，在中国，大多数新药都是改变一下给药途径，改变一下药物的某个基团、剂型等等，没有本质上的新药在研究开发出来。
中国一年内注册的新药是美国的几百倍，为什么？因为药监局是很喜欢有新药注册的，这个不详细说了。