滞留时间

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详谈药物在中心室平均滞留时间的计算

方法

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如意！

在药物动力学分析中，隔室模型与非隔室模型分

析方法经常相互配合使用，以最大程度的挖掘隐藏在

数据中的有用信息。在非隔室模型分析中，平均滞留

时间(meanresidencetime，MRT)是表征药物在体内滞

留时间长短的一个重要参数，一般采用AUMC与

AUC相除(MRT=AUMC/AUC)的方法进行求算。由

于上述计算方法要求给药与观测隔室必须为同一隔

室，且消除必须符合一级过程，所以只适用于静脉给

药且一级消除的数据。国内部分研究在应用此法时并

未考虑给药方式而出现了误用的现象，影响了对药物

体内行为的正确判断。该法得到的MRT为药物在整

个机体的MRT，对于分布过程较为缓慢的药物来说，

不能区分药物在血液与深部组织中的滞留时间。笔者

的目的在于提供一种求算药物在中心室平均滞留时间

(meanresidencetimeincentralcompartment，MRTc)的

方法，该法的创新之处在于:①不受线性消除的约束，

可应用于具有非线性动力学特征的药物;②不受给药

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方式的影响，对不同的给药方式均可得到一致的计算

结果;③对于体内行为存在着多隔室特征的药物来说，

该法可将药物在中心室的滞留时间从整个机体的滞留

时间中剥离出来，区分药物在不同隔室的滞留行为，

有助于对药物在体内滞留时间的深入理解。

1平均滞留时间的原理

当药物通过静脉注射的方式引入机体以后，对于

进入机体的某一个药物分子来说，在体内滞留的时间

是很难预测的，它可能1min之内就被排出体外，也

可能在体内滞留几天甚至更长时间。而MRT则是一

个药物分子在体内滞留的平均时间，即所有药物分子

在体内滞留的时间之和，除以药物分子总数。通过下

面的比喻很容易理解MRT的含义:假设某新开业的宾

馆要统计一周之内客人平均的住宿时间，此周共入住

20位客人，且这20位客人在此周内全部退房离开。

药物的MRT原理与上述比喻一致，客人即为药

物分子，住宿时间即为滞留时间，总共住宿时间为总

的滞留时间，平均每位客人的住宿时间为药物的

MRT。

2经典的平均滞留时间计算公式的推导

2.1血管内给药一级消除对于静脉给药且以一级

动力学消除的药物，消除的药物分子数量的微分方程

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如下:dNedt=kN(1)Ne是消除的药物分子数，k是一

级消除速率常数，N是体内的药物分子数，上式可变

换如下:dNe=kNdt(2)保护环境 dNe表示在dt这一时间段内，

消除的药物分子数为kNdt，乘以从体内消除的时间

t，kNdtt即为这组药物分总的滞留时间。所有药物

分子总的滞留时间为时间从0到∞的积分

kNtdt，MRTiv为总的滞留时间除以药物分子总数

假定药物的摩尔质量

为M，阿弗加德罗常数为NA，则N=NAXM(4)Nt=

NAXtM(5)X和Xt分别为体内药量与给药总量，将(4)

和(5)代入(3)，等式右侧的分子分母同除以NA/M，即

可简化得到

XtkV(11)MRTiv=AUMCAUC(12)公式(12)仅适用于

静脉注射且符合一级消除的药物。对于恒速静脉滴注

给药方式，AUMC/AUC包含了药物的平均滞留时间

和平均滴注时间，由于滴注为零级过程，药物分子进

入体内的平均时间为滴注时间(t)的一半。MRTif=

AUMCAUC=MRTiv+t2(13)

2.2血管外给药一级消除对于血管外给药的平均

滞留时间(MRTni)，用AUMC/AUC的计算结果包含

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了药物的吸收过程，它是该药物MRTiv与平均吸收时

间(meanabsorptiontime，MAT)之和:MRTni=MRTiv+

MAT(14)若药物的吸收过程符合一级动力学，则:MAT

=1ka(15)MAT的含义与MRT相近，即每个药物分子

吸收进入机体所需的平均时间。此外，对于口服片剂

来说，有学者将药物的吸收过程分为药物的崩解、溶

解和吸收3个过程，此时这3个过程可分别用平均崩

解时间(meandisintegrationtime，MDIT)，平均溶解

时间(meandissolutiontime，MDT)和MAT表示。同

理，若药物的崩解和溶解过程符合一级动力学过程，

则MDIT和MDT分别表示每个药物分子崩解和溶解

的平均时间。符合线性动力学的药物有其固有的

MRT，不会因给药途径的改变而发生变化，所以用

AUMC/AUC求算MRT时应予注意，只有MRTiv才

是药物真正在体内的MRT。

3药物在中心隔室平均滞留时间的计算公式

推导基于MRT的原理，对药物浓度-时间曲线进

行适当转换，将浓度数据转换为药物分子数量的数据。

转换后的曲线为药物分子数量-时间曲线，曲线上的点

表示不同时间滞留的药物分子数量(此情景类似于客

人住宿，不同的时间住宿客人的数量)，将药物分子数

量-时间曲线进行积分，即可得到所有药物分子在中心

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隔室滞留的总时间。滞留总时间与中心室药物的分子

数量相除可得平均每个药物分子在中心室的滞留时

间，即MRTc，具体推导过程如下。首先将药物浓度-

时间曲线中的浓度改为药物分子的数量，即:N=

NAcVcM(16)c和Vc分别为药物浓度和中心室的表

观分布容积，此时的N为药物分子的数量。将转换后

的药物分子数量-时间曲线进行积分即可得到药物分

子在中心室滞留的总时间

凡进入体内的药物分子均会

进入到中心室，故而总的分子数为:Nt=

NAFDoM(18)F和Do分别为药物的绝对生物利

用度和给药剂量，总的滞留时间除以总的分子数即得

药物的

NAcVcMdtNAFDoM(19)简化得:MRTc=

AUCVcFDo(20)公式(20)适用于求算血管内、外给

药的单、多室模型药物的MRTc(当为血管内给药时F

=1)。当药物符合单室模型时，Vc为表观分布容积，

对于符合多室模型的药物来说，Vc为中心室的表观分

布容积。国外一般将AUC理解为药物暴露，即AUC

的大小直接反映药物在体内的暴露量，它是一个表征

药物在体内存在的绝对量与时间的综合参数。绝大多

数情况下我们只能得到药物的鹌鹑养殖技术 血药浓度，最终得到的

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AUC是药物在血液中的暴露量，与Vc相乘之后即得

药物在血液所在的隔室(中心隔室)中的暴露情况，

也可理解为药物在中心隔室中驻留的总时间。与剂量

相除以后即可得到MRTc。非线性与线性动力学的不

同之处在福州特色小吃 于清除率随剂量的变化而变化，但公式中并

未涉及清除率，推导过程也并未假设药物符合线性过

程，只要求Vc为常数，无论是符合线性还是非线性

动力学特征的药物，其Vc均为恒定值，因而公式(20)

对线性和非线性动力学特征的药物都适用。由于非线

性动力学药物的AUC和Do不成比例，故而F值

很难估算，若能准确求算F值，本式也适用于非线性

药物的血管外给药。需要注意的是，即便同一药物血

管外给药的生物利用度为100%，其MRTc也会与血管

内给药不同，这是由于相同剂量下，不同的给药方式

其AUC不同，所以非线性动力学药物的MRTc是随

着给药剂量与方式的变化而变化的。即便同为血管外

给药，F值也相同，也可能会由于AUC的不同而导

致MRTc不同。此外，Gillespie和Veng-Pedern经

过公式推导已得出MRT的如下公式

和CLt分别为t时刻的

药物浓度和清除率，符合线性动力学药物的CLt为常

数，而具有非线性特征药物的CLt是变化的。此公式

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对线性和非线性动力学药物均适用，基于公式(21)，

Jusko等[7]推导出非线性消除药物的MRTc计算公式

与式(20)一致，可以依据公式(21)对MRT进行进一

步推导，限于篇幅这里不再详细阐述。

4仿真

为验证计算方法的准确性和适用性，利用

软件(nm720，ICONDevelopment

Solutions，USA)仿真出7套数据，分别为:一室模型

瞬间静脉注射和口服一级吸收、二室模型瞬间静脉注

射和口服一级吸收、给药剂量分别为100、150和

200mg的非线性消除的一室模型瞬间静脉注射。分别

采用(AUCVc)/(FDo)和AUMC/AUC方法计算7

套数据的MRTc和MRT，比较粉笔字作品 所得结果并进行分析。

AUC0-∞、AUMC0-∞和MRT的计算均采用Phoenix_1.

1(PharsightCorporation，USA)软件完成，梯形法和

参数法相结合计AUC0-∞算和AUMC0-∞:AUC0-∞=

AUC0-t+AUCt-∞(22)AUMC0-∞=AUMC0-t+

AUMCt-∞(23)AUC0-t和AUMC0-t采用梯形法计算，

AUCt-∞和AUMCt-∞采用参数法计算。

4.1一室模型

一室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收的仿真结

果。计算得到的AUC、AUMC、MRT和MRTc的结

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果见表1。由于是单室模型，药物在整个机体的MRT

与中心室的MRT相同。对于这两套数据的MRT理

论值应为5.00h(MAT=1/k=5h)，由于AUC和

AUMC的计算中部分采用梯形法，存在一定误差，所

以MRT的计算结果与理论值稍有偏差。瞬间静脉注

射的给药方式下两法所得结果一致;对于口服吸收，经

典方法的计算结果中包含平均吸收时间(MAT=1/ka

=2h，7.06-4.97=2.09≈2h)，该方法认为药物口服

以后即可认为进入了体内，而没有对药物在胃肠道和

体循环中的滞留时间进行区分，所求MRT为药物在

胃肠道和体内平均的滞留时间之和，这无助于我们对

药物滞留行为的深入理解。(AUCVc)/(FDo)方法不

受口服吸收的影响，与瞬间静脉注射给药结果一致。

若只有药物口服给药方式下的数据，经典方法不能求

算真实的MRT，建议采用(AUCVc)/(FDo)方法。

4.2二室模型

二室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收的仿真。

两法计算的相关参数结果。对于双室模型静脉注射，

经典方法的计算结果为药物在整个机体的MRT;与口

服给药的MRT相比，二者相差14.31-12.16=2.15

h，与MAT(2h)相近。(AUCVc)/(FDo)法的计算

结果为药物的MRTc，口服与静脉注射均得到了一致

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的结果，再次表明该法不受给药方式的影响;与经典算

法得到的MRT之差为12.16-6.70=5.46h，理论

上:5.46=药物分子在周边室滞留的总时间分子总数

(24)由于只有一部分药物分子进入到周边室，故而此

值较药物在周边室的平均滞留时间(MRTp)低，即

MRTp大于5.46h。对于在周边室起效的药物来__说，

MRTp是一个非常重要的参数，然而求算该参数的重

点在于求算药物在周边室的分子总数，对于多次给药

且药物在中心室与周边室中的分布达到平衡后，药物

在周边室的药量与药物在周边室的分布容积(Vp)成正

比，即中心室与周边室的药量之比等于Vc与Vp之比，

进而我们可以求算多次给药且分布平衡以后药物的

MRTp。对于单次给药可以通过对公式(24)进行转换，

求得药物分子在周边室滞留的总时间，而MRTp则较

难求算。

4.3非线性模型

非线性动力学的消除过程采用米氏方程进行描

述:-Vdcdt=VmcKmc(25)式中V、c、Vm和Km分

别为表观分布容积、药物浓度、米氏动力学过程中理

论最大速度和米氏常数。3种剂量(100、150和200mg)

下非线性消除的一室模型瞬间静脉注射仿真结果。计

算得到的相关结果。(AUCVc)/(FDo)算法与文献报

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道的计算方法一致，验证了该种算法的准确性;MRTc

随着给药剂量的增加，这与非线性动力学的特点相符。

此为一室模型，故而MRT应与MRTc相

等;AUMC/AUC算法基于线性假设，依此得到的MRT

与真实值存在较大的偏差，低估了药物在机体的MRT;

从数据对比来看，偏差会随着剂量的增加而增大。

5结语

AUMC/AUC算法基于MRT的原理推导而来，

只需根据实测数据求算AUMC和AUC即可，不必

考虑药物的隔室特征，结果更加客观;计算结果为药物

在整个机体的MRT;该算法在推导过程中增加了一级

消除的假设，故限制了其在非线性动力学药物中的应

用;对于血管外给药方式，求算结果中包含了药物的吸

收过程，不能求算真实的MRT。(AUCVc)/(FDo)

算法也是基于MRT的原理推导而来，但前提假设少，

故而应用范围广泛，对于线性和非线性消除的药物均

适用;计算结果为药物在中心室的MRT，即MRTc;计

算结果不受给药方式的影响;不足之处在于需要获得

药物的Vc，故而在运用此算法前，应先进行隔室模型

分析。(AUCVc)/(FDo)和AUMC/AUC算法均假

设药物在中心室消除的，这种情况在我们实际工作中

也是最常遇到的。AUMC/AUC与(AUCVc)/(FDo)

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配合使用，可用来评估药物在周边室的滞留时间，这

对于起效部位在周边室的药物来说很有意义。

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