胆囊收缩素

胃肠病学２０１０年第１５卷第８期

胆囊收缩素参与脑－肠轴调控机制的研究进展

冯晨晨 综述 陈胜良 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（２００００１）

・５０５・

摘要迷走传人神经元接受脑一肠肽的信号刺激并传递至下丘脑，对摄食行为进行调节。胆囊收缩素（ＣＣＫ）作为

一种重要的胃肠激素，在脑一肠轴调控机制中起关键作用，它能够兴奋迷走传人神经元，调节某些Ｇ蛋白偶联受体的

兴奋性以及其他肽类神经递质的释放。本文就胃肠激素参与脑一肠轴调控机制的进展，特别是ＣＣＫ在迷走传人神经

途径中的“枢纽”作用作一综述。

关键词胆囊收缩素；脑一肠轴；摄食行为；迷走神经；受体，大麻素；黑色素浓集激素；

可卡因．苯丙胺调节转录肽

Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｂｒａｉｎ－ｇｕｔ Ａｘｉｓ ＦＥＮＧ

Ｃｈｅｎｃｈｅｎ，ＣＨＥＮ Ｓｈｅｎｇｌｉａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｊｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ￣００００１）

ＣＯｒｒｅｓｐＯｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：ＣＨＥＮ Ｓｈｅｎｇｌｉａｎｇ，Ｅｍａｉｈ ｃｈｅｎｓｌｍｄ＠１６３．ｃｏｎ

Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖａｇａｌ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｒｅｃｅｉｖｅ ｓｉｇｎａｌ ｓｔｉｍｕｌｉ ｏｆ ｂｒａｉｎ—ｇｕｔ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｈｅｍ ｔｏ

ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ．Ａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ（ＣＣＫ）ｐｌａｙｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ

ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｂｒａｉｎ—ｇｕｔ ａｘｉｓ．ＣＣＫ ｅｘｃｉｔｅｓ ｖａｇａｌ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ Ｇ

ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｔ ａｌｓｏ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ

ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｂｒａｉｎ—ｇｕｔ ａｘｉｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ

ｔｈｅ‘ｐｉｖｏｔａｌ’ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＫ ｉｎ ｖａｇａｌ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ； Ｂｒａｉｎ—Ｇｕｔ Ａｘｉｓ； Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ， Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ； Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ；

Ｍｅｌａｎｉｎ・・Ｃｏｎｃｅｎｔ民主生活会提纲 ｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ｃｏｃａｉｎｅ－－ａｎｄ Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ・Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ

胃肠道内分泌细胞受到腔内理化因素的刺激后，功能

状态发生变化，其释放的肽类或胺类体液因子亦随之改变。

这些胃肠激素通过内分泌或旁分泌途径作用于迷走传入神

经元，进而调控胃肠道内的食物转运和消化吸收功能。

迷走传入神经途径是调控胃肠道消化吸收功能的基础

机制＿ｌｌ。生理状态下，迷走传人神经直接接受胃肠道理化因

素的刺激，如作用于机械感受器的物理刺激（胃扩张等）和

内分泌细胞释放的多种胃肠激素

消化道各功能区均存在作用于迷走传人神经的内源性

体液因素。食欲抑制剂包括瘦素、小肠黏膜Ｉ细胞释放的胆

囊收缩素（ＣＣＫ）、肠道内分泌细胞分泌的肽ＹＹ（ＰＹＹ）和胰

高血糖素样肽（ＧＬＰ）等；食欲兴奋剂有ｇｈｒｅｌｉｎ和小肠内的

大麻素。迷走传人神经元接受这些脑 肠肽的信号刺激并传

递至下丘脑，对摄食行为进打呼噜是什么原因引起的 行调节。关于这些体液因素通过迷

走传人神经途径发挥摄食调控作用的文献报道很多 ．本文

就胃肠激素参与脑一肠轴调控机制的进展．特别是ＣＣＫ在迷

走传入神经途径中的“枢纽”作用作一综述

一

、上消化道ＣＣＫ的生理作用

脂肪或蛋白质丰富的膳食可直接促进近端小肠黏膜Ｉ

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—７１２５．２０１０．０８．０１６

本文通讯作者．Ｅｍａｉｈ ｅｈｅｎｓｌｍｄ＠１６３．ｃｏｍ

细胞分泌ＣＣＫ。ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ等［６１予健康受试者肠内灌注不同

碳链长度的脂肪酸，发现长度≥１２个碳原子的脂肪酸能有

效增加血浆ＣＣＫ浓度，而长度＜１２个碳原子的脂肪酸则大

部分无效。

ＣＣＫ通过抑制胃排空和减少食物摄人量．使小肠腔内

的食物量及其传递速度减慢，同时可增加胆汁和胰酶分泌

以提高消化能力。尽管ＣＣＫ对胰腺腺泡细胞和胃平滑肌细

胞有直接作用，研究认为迷走传入神经途径是介导ＣＣＫ抑

制摄食活动的主要途径１７１。很多研究表明迷走传入神经元表

达ＣＣＫ．１（或ＣＣＫ．Ａ）受体，并将其转运分配至神经末梢［８１。除

兴奋迷走传入神经元外，ＣＣＫ还可通过调节某些Ｇ蛋白偶

联受体的兴奋性以及迷走传入神经途径中其他肽类神经递

质的释放共同调控摄食行为，包括瘦素［９１、尿皮素ｌ】Ｏｌ、载脂蛋

白ＡＩＶ［ｎ】以及尚存在争议的食欲素．Ａ（ｏｒｅｘｉｎ．Ａ）［１２１。

二、迷走传入神经元的神经化学表型

已证实迷走传入神经可表达参与摄食调节的胃肠激素

受体，包括与ＣＣＫ作用的ＣＣＫ一１受体、与ＣＣＫ和胃泌素作用

的ＣＣＫ．２（或ＣＣＫ—Ｂ）受体＿ｌ３１、瘦素受体 ．与ＰＹＹ３—３６作用的

Ｙ２受体㈣、ＧＬＰ－２受体ｌ】５１、与ｇｈｒｅｌｉｎ作用的生长激素促分泌素

受体（ＧＨＳ—Ｒ）㈣、与食欲素一Ａ作用的ＯＸ．Ｒｌ１１２１、大麻素ＣＢ１

受体 和黑色素浓集激素（ＭＣＨ）１受体ｌｌ８】。研究表明．禁食可

５０６

引起大鼠迷走传入神经元神经肽类递质及其受体表达的改

变，可观察到二三类不同的表达改变模式１１７～１９］：①不因禁食而

大幅度改变，如ＯＸ—Ｒｌ和ＧＨＳ—Ｒ；②禁食后表达增加，恢复

供食后表达减低，如ＣＢＩ受体、ＭＣＨ和ＭＣＨ一１受体；③禁食

后表达减低，恢复供食后表达增加，包括可卡因．苯丙胺调节转

录肽（ＣＡＲＴ）和Ｙ２受体。禁食大鼠恢复供食后，神经化学表

型的转换相当迅速。上述发现表明，迷走传入神经元的神经

化学表型是一个简单的记忆编码机制，取决于前一时问段

营养物质摄人的状态。

三、ＣＣＫ在迷走传入神经途径调控中的关键作用

１．对ＣＢ１受体表达的调控：表达ＣＣＫ一１受体的迷走传

入神经元亦可表达ＣＢＩ受体。自由进食大鼠的迷走传入神

经元通常不表达ＣＢ１受体，但禁食６ ｈ即可引起ＣＢ１受体

的表达，随着禁食时间的延长（６～４８ ｈ），其表达量增加。大鼠

禁食≥１２ ｈ可导致迷走传人神经元ＣＢ１受体表达增加．恢

复供食后，ＣＢＩ受体表达迅速下调，此种效应可被ＣＣＫ一１受

体拮抗剂氯戊米特所阻断１ｚ０１。此外。予禁食２４ ｈ的大鼠外源

性ＣＣＫ８ｓ能有效抑制ＣＢ１受体的表达，而ｇｈｒｅｌｉｎ和ＣＢｌ受

体激动剂可逆转ＣＣＫ８ｓ对ＣＢ１受体表达的抑制作用【 。上

述结果表明内源性ＣＣＫ参与了迷走传人神经元ＣＢ１受体

的表达调控。

２．对ＭＣＨ和ＣＡＲＴ表达的调控：ＭＣＨ和ＭＣＨ一１受体

可表达于同一迷走传人神经元．这些神经元大部分亦表达

ＣＣＫ—ｌ受体。与ＣＢ１受体表达的调控一样．禁食大鼠恢复供

食后ＭＣＨ和ＭＣＨ一１受体表达的抑制也是通过ＣＣＫ依赖性

机制调节的。ＣＣＫ一】受体拮抗剂可抑制进食诱导的ＭＣＨ和

ＭＣＨ—ｌ受体表达下调 】。

体外培养迷走红烧鱼块 传入神经元时．培养基中是否添加胎牛

血清（ＦＣＳ）可导致神经元神经化学表型的差异。添加１０％的

ＦＣＳ时．迷走传入神经元表达ＣＡＲＴ而不表达ＭＣＨ：不添加

ＦＣＳ时，则表达ＭＣＨ而不表达ＣＡＲＴ 在无ＦＣＳ的培养基中

添加ＣＣＫ，旗的成语 可立即恢复ＣＡＲＴ的表达，并停止ＭＣＨ的表达。

ＣＣＫ对迷走传人神经元ＣＡＲＴ表达的调控依赖于蛋白激酶

Ｃ（ＰＫＣ）和ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）的激活。ｇｈｒｅｌｉｎ

可抑制ＣＣＫ对ＣＡＲＴ的刺激作用．在此过程中，磷酸化的

ＣＲＥＢ被转运至细胞核外可能起部分作用『】９／。

３．对Ｙ２受体表达的调控：表达ＣＣＫ一１受体的迷走传入

神经元亦表达Ｙ２受体曲池穴位于 ．Ｙ２受体的主要配体为ＰＹＹ３—３６（由

分布于空，结肠的内分泌细胞释放的ＰＹＹ在二肽氨基肽酶

裂解下产生）。投射到胃和回／结肠结状神经节的Ｙ２受体的

表达调控可能有所不同。大鼠禁食后，投射到胃部的迷走传

入神经元Ｙ２受体表达逐渐减少，总量下调５０％的时问约为

１２ ｈ．而给予ＣＣＫ能增加空腹时的Ｙ２受体表达；恢复供食

后．投射到胃部的迷走传人神经元Ｙ２受体表达恢复。表明

投射到胃的迷走传人神经元的Ｙ２受体表达可通过ＣＣＫ调

控．而ＰＹＹ３—３６在该部位可能发挥激素的作用。回／结肠部

位迷走传入神经元Ｙ２受体的表达似乎并不依赖于ＣＣＫ的

调控．可能是由于回／结肠部位神经元的周围神经纤维暴

Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．８

露于局部高浓度的ＰＹＹ３—３６，ＰＹＹ３—３６通过旁分泌机制发

挥作用㈣。Ｙ２受体在相关神经调控途径中的表达还有待进

一步研究。

四、ＣＣＫ的调节因素

有研究显示，ＣＣＫ刺激迷走传入神经放电和抑制摄食

的作用可被尿皮素所增强＿１０１，而食欲素一Ａ和ｇｈｒｅｌｉｎ则可抑

制ＣＣＫ对迷走传入神经的作用ｌｌ２ ６１．餐后即可出现ＣＣＫ浓

度升高和ｇｈｒｅｌｉｎ浓度下降，并通过迷走传人神经途径发挥

作用。理论上，ｇｈｒｅｌｉｎ的前体ｏｂｅｓｔａｔｉｎ可能是与其一起分泌

的，但最近研究表明，ｏｂｅｓｔａｔｉｎ与ＣＣＫ介导的饱感信号无

关＿２１ｊ。ｇｈｒｅｌｉｎ可抑制ＣＣＫ对ＣＢ１受体、ＭＣＨ和ＭＣＨ—ｌ受

体以及ＣＡＲＴ和Ｙ２受体表达的调控作用

五、结语

ＣＣＫ通过迷走传人神经调节多种神经化学递质的功能

状态，其血浆浓度可影响其他激素在迷走传入神经途径巾

的信号转导。ＣＣＫ作为关键介质介导了迷走传人神经对不

同饮食状态下有关食欲以及胃肠道运动、分泌状态的功能

调节。这些功能可能部分是通过刺激迷走传入神经上ＣＡＲＴ

和Ｙ２受体的表达，并抑制ＣＢ１受体、ＭＣＨ和ＭＣＨ—ｌ受体

的表达而实现的。对迷走传入神经途径中ＣＣＫ作用机制的

进一步研究将有利于阐明脑一肠肽类激素对胃肠道功能的调

控作用。

２

３

４

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６

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｛Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ｝ｉ￣－启事

中华医学会消化病学分会的官方英文杂志｛Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ》继２００４年１月被ＭＥＤＬＩＮＥ收录之后．２００８年６

月ＳＣＩＥＮＣＥ ＣＩＴＡＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ ＥＸＰＡＮＤＥＤ（ＳＣＩ—Ｅ）对本刊从２００７年第８卷第１期开始收录。创刊１０年来，本刊在主编萧树东

教授的带领下，在中国消化病学界已成为一本必读的刊物，同时其国际影响力也在不断扩大。

本刊从２０１０年起改为双月刊，继续出版经同行专家评审过的专家论述、综述、论著和病例报告，研究范围涉及食管、胃、小

肠、结肠、肝胆、胰腺等消化疾病。

２０１０年６月，（（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ｝的第一个影响因子公布，为１．７９１。从２０１０年９月１日起，本刊将采用

ＳｃｈｏｌａｒＯＢｅ网上投稿和审稿系统，进一步与国际接轨

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