癌症是什么原理?

癌症的原因是一个广为人所关注的问题，自从人类开始认识
　　癌症以来，已经有多种假说试图揭示癌症的本质，例如最早定义
　　癌症的古希腊医生希普科伦特就认为癌症像所有其他疾病一样，
　　是体液失衡的结果，是“黑胆汁忧郁症”的附属物。此后，医学
　　家们提出了很多其他用以替代这种解释的理论（如体细胞突变、
　　糖酵解作用加剧等等）。但是只有在生物学研究进入分子水平以
　　后，我们对癌症才有了全面而深刻的理解。

　　我们言说癌症，首先需要解决的问题是：什么是癌症？即使
　　是对这个问题的回答也经历了上千年的时间。首先对癌症作出描
　　述的是古埃及人，医学史家们确信他们在莎草纸上的记录中已经
　　有关于良恶性肿瘤的内容。今天英语中carcinoma一词则来自希
　　腊文karkinos,意指“新生物”。在显微镜进入生物学视野和细
　　胞学说奠定之前，人们通常不能把癌症和具有某些共同表现的其
　　他疾病区别开来。在魏尔啸创立细胞病理学后，一代又一代病理
　　学家对癌症作了大量的观察，总结出了癌症的病理学表现规律，
　　成为今天临床医生判断的金标准。首先，“癌症”这个名词在一
　　般意义上可以指代一切恶性肿瘤，但在病理学中却有较为狭窄的
　　所指——是来源于上皮组织（大多数是被覆于机体体腔表面的组
　　织，也有构成器官的主要部分的如肝脏等）所有恶性肿瘤的总称，
　　而对其他组织来源的恶性肿瘤，我们通常称为“肉瘤”（如骨肉
　　瘤、横纹肌肉瘤等等），此外，还有其他一些恶性肿瘤由于约定
　　俗成的原因不依从这些命名法则，比如血液系统的恶性肿瘤被称
　　为白血病，一种淋巴系统的恶性肿瘤被称为Hodgkin病。为方便
　　起见，本文就用“癌症”这个词来指代恶性肿瘤。总的来说，所
　　有癌症来源于我们机体的自身细胞，是由这些细胞异常增生所形
　　成的一些新生物，和正常组织增生所不同的，是这种增生完全不
　　受机体的调控，所产生的新生组织也不具有正常组织的功能，它
　　最主要活动就是不停的消耗机体的资源，挤占空间并越来越快速
　　的分裂增殖。我们已经知道，由于可供机体利用的资源和空间都
　　是有限的，所以只有在必要的情况时（比如创伤、维护日常活动
　　中损耗的细胞），特定部位的细胞才会在一些信号的作用下分裂
　　增生以满足功能的需要。这些生长信号通常来自其他细胞，并由
　　一系列传导机制传入靶细胞内部，最终通过改变这些细胞的基因
　　表达而使其进入分裂周期。所以，对细胞是如何走向癌变的问题
　　的解答，必须也只有通过研究它们基因行为的变化才能够得到。

　　最早发现癌症可能与遗传有关的证据来自于流行病学，早期
　　的调查发现，在上一辈或同胞亲属中有癌症患者的人中，癌症的
　　发病率较没有这种家族历史的人更高一些。此欧阳修的词后，更在一些多发
　　性内分泌肿瘤的的家族中发现，其后代成员中有大得多的发生同
　　类我叫欧拉肿瘤的机会，这进一步提示，至少有一些肿瘤是与遗传直接相
　　关的。但是，同样是流行病学的调查提出，环境因素似乎也与癌
　　症息息相关，其中可能最早也最著名的一个例子就是1775年由英
　　国外科医生P.波特所提出的关于烟囱内含物与阴囊癌关系的报道，
　　他指出，在后来发生阴囊癌的男孩中，多数都曾当过扫烟囱工人。
　　这之后，其他一些物质也被发现与多种癌症有相当的联系，因此，
　　在遗传和环境有害物到底谁是癌症的元凶这一问题上曾经发生相
　　当大的争论。进入20世纪后，另一种新的可能机制开始进入人们
　　的视线中，这就是病毒。1911年P.鲁斯（Peyton.Rous）在鸡纤
　　维肉瘤组织中发现了一种病毒，它在培养基中可以使成纤维细胞
　　发生类似恶性变的转化，在转染正常鸡后也能够导致肿瘤发生。
　　因此，鲁斯提出，病毒有可能也是人类肿瘤的原因。这样，在可
　　能的嫌疑犯名单上又多了一个怀疑对象，肿瘤学家们根据个人的
　　学术背景和爱好在这三种理论中各持一端，陷入一场似乎永远也
　　无法结束的冗长争论。

　　20世纪50年代DNA双螺旋模型的建立使生命科学进入了分子
　　生物学时代，几乎所有生物学科都受到这一划时代发现的影响，
　　癌症研究也不例外。1958年，两位加州大学伯克利分校的研究人
　　员首次阐明了鲁斯肉瘤病毒属于逆转录病毒，并进一步发现，之
　　所以病毒能引发癌症，是由于病毒基因中的片段进入被感染者基
　　因组中，这种整和最终导致被感染者自身基因行为发生改变而出
　　现细胞癌变。因此，他们将这种可以引发癌症的病毒基因片段称
　　为“病毒癌基因”（v-onc），又由于这种基因职位说明书模板引起的是鸡纤维
　　肉瘤，所以它又被命名为“病毒肉瘤基因”（v-src）。这一结
　　论证实了鲁斯关于病毒可能是癌症原因的假说，为此，1966年，
　　诺贝尔基金会将当年的生物医学奖金授予鲁斯。但是，后来的研
　　究并没有更多的支持此类逆转录病毒直接感染导致的肿瘤，所以
　　直到70年代后期，关于病毒癌基因和癌症之间关系的论断还被很
　　多人视为一个不成熟的假说。

　　到1976年，加州大学旧金山分校的毕晓普（Bishop,J.M）和
　　瓦尔穆斯（Varmus,H.E）在禽类的不同正常细胞中发现了与
　　v-src具有高度相似性的基因，他们因此猜测这些基因可能也与
　　癌症有关，并推测或许在更多动物基因中也存在这类片段。进一
　　步的研究证实了他们的推测，这类基因广泛存在于从鱼到人的几
　　乎所有脊椎动物细胞中，并且具有相当的相似性。所以，他们把
　　这类基因称为“细胞癌基因”(c-onc)。这些基因存在的广泛性
　　和相似性足以说明它们原本就是生物基因组中的正常组成部分，
　　而病毒癌基因的作用在于进入细胞后激活或改变这些细胞癌基因，
　　最终导致癌症的发生。嗣后，又有20余钟类似基因被发现，并由
　　此奠定癌症作为一种与遗传密切相关的疾病的解释过程。毕晓普
　　和瓦尔穆斯也因为对癌症发生机制的贡献而荣膺1989年诺贝尔生
　　物医学奖。

　　在刚刚提出癌症的分子生物学解释的日子里，很多人同样报
　　着怀疑的态度，其中可能最让人感到不解的问题就是：既然
　　c-onc 是一类如此“有害”的基因，那为什么没有在漫长的进化之
　　路上被自然选择所抛弃？随着对细胞信号和细胞周期的认识的加
　　深，这个问题得到了回答。原来原癌基因所编码的产物多数都是
　　一些在胚胎期为生长发育所必需的蛋白质，例如前面提到的src
　　基因就编码一类为生长信号所必需的蛋白酶，这种蛋白酶广泛存
　　在于各种活细胞中，为生命活动所不可或缺。但是，在成年动物
　　中，这类基因的表达受到严格控制，其活性一般很低。这种控制
　　机制在很大程度上又受专门基因产物所控制，这就是后来发现的
　　“抑癌基因”。早在70年代原癌基因得到确认之前，人们就已经
　　在细胞实验和流行病调查中发现，存在一些能够抑制细其闻道也固先乎吾翻译胞转化的
　　基因表型（表型是遗传学术语，指在多种可能的基因型中表现出
　　某一特定基因型特点的生物）。1969年的一个实验更肯定的表明，
　　存在某种可以抑制癌症的基因，在这个实验中，哈里斯（Harris）
　　将正常细胞与肿瘤细胞进行融合，结果发现，融合产生的杂交细
　　胞不在表现出肿瘤细胞的特征。进而通过遗传学方法，研究人员
　　确定了该基因在染色体上的位置，当这个基因被去除后，融合细
　　胞又重新表现出肿瘤细胞的特点。上世纪的最后10年中，已经有
　　10余个类似基因被发现，其中最有名的可能就是p53基因了。这
　　类基因的正常功能就是对抗原癌基因的作用，抑制细胞分裂。这
　　些基因功能的丧失理所当然的导致细胞不受限制的增长和癌症的
　　发生。

　　进化过程中，机体还在其他环节上获得了一些保护性机制以
　　避免细胞癌变，这些机制中最为人注意的或许要算细胞凋亡
　　（apoptosis）了。这也就是所谓“细胞自杀”的机制，本质上，
　　这并非“防癌专用”的机制，在发育、创伤修复等生理过程中，
　　凋亡现象也普遍存在，通过凋亡，机体去除了不必要的细胞增生，
　　保证了对资源和空间的最大优化。凋亡过程由基因控制，当一些
　　表明细胞可能发生异常增生的信号传入后，这些基因被活化，并
　　指导合成一些具有特异性的蛋白酶，它们通过水解为细胞生存所
　　必需的结构（如细胞自身的蛋白质骨架、各种膜性结构等）使细
　　胞死亡。另一个防御机制来源于对细胞分裂次数的限制，这就是
　　端粒的作用。它位于染色体的末端，具有维持染色体稳定的功能，
　　当细胞周期中每进行进行一次染色体复制时，端粒就会缩短一点，
　　直到最后缩短到一个对其功能来说已经无法维持的长度时，细胞
　　就进入最终死亡的衰老时期。因此，在端粒的这种调节功能能够
　　正常发挥的情况下，即使出现不恰当的细胞生长，也不会导致癌
　　症。但是，如果细胞发展出能够避免端粒缩短的机制，则势必能
　　够逃脱这种对其生命极限的控制–癌细胞也的确如此而行，它们
　　通过产生端粒酶作到了这一点。端粒酶在分裂中代替了通常会被
　　缩短的端粒而使后者的完整性得到维持，癌细胞因而成为永生的
　　细胞。

　　到20世纪的最后几年中，我们终于有了一个统一和明晰的理
　　论来概括癌症发生的机制。总起来说，癌症的发生是一个多阶段
　　逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。
　　在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活
　　和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量
　　细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺
　　陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的
　　各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生
　　（此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、
　　促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这
　　个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。

　　通过上述俄顷的意思的讨论，我们可以发现，癌症的本质实际上已经被
　　归结为各种原因引起的基因结构和功能的异常，各种环境和外源
　　性因素的影响最终会体现为基因的改变，这一理论框架已经成为
　　今日肿瘤研究中广为接受的研究基础和开发新的治疗药物和方法
　　的着眼点。