支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性气道疾病,以气道炎症、气道高反应性和气道重塑为主要临床特征。近30年来,过敏性哮喘和变态反应(过敏症)发病率呈增高趋势。过敏症并非相互独立存在,常以特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)作为首发疾病,通过皮肤-消化道-呼吸道致敏模式,介导食物过敏、过敏性鼻炎(变应性鼻炎)和过敏性哮喘等过敏症的发生发展,这称为过敏进程(atopicmarch)。AD(湿疹)皮损可引起全身多器官免疫炎症激活,其中上皮细胞源性炎症因子可能是促进AD发展为食物过敏和哮喘的关键因素。过敏进程或将成为预测、预防乃至治疗过敏性哮喘的新途径。本文将对过敏进程的概念、从AD到过敏性哮喘的发病机制及临床意义综述如下。
一、过敏进程的概念
临床上,超过50%的儿童可同时或序贯出现各类过敏症,并常累及皮肤、胃肠道、鼻腔、支气管等全身多个部位。流行病学调查显示,早年罹患AD常预示未来会发生其他过敏症,主要表现为从婴幼儿湿疹、食物过敏,逐渐发展为过敏性鼻炎、过敏性哮喘,该现象被称为过敏进程。
全球儿童AD发病率高达10%~20%,其中婴幼儿发病率占85%~90%,成年发病率仅1%~3%。约40%的儿童食物过敏与AD同时发生,且食物过敏发病率常于2岁内达到高峰,成年期则骤降至1%~2%。AD与食物过敏呈低龄发病,提示其可能是过敏进程的上游疾病。随着病情进展,逾2/3的AD患者出现过敏性鼻炎,1/3的AD患者进展为哮喘。过敏事件序贯发生,揭示了从皮肤、消化道炎症向气道炎症的发展历程,这为研究过敏进程早期发病的免疫机制提供了切入点。
国内外多项出生队列研究聚焦过敏进程。现认为,AD是过敏进程的首发疾病,其中低龄、慢性持续性、重症AD患儿更易于合并其他过敏症。出生3月内的AD患儿64%对鸡蛋、牛奶或花生过敏,且致敏比例与AD严重程度呈正比。然而,该现象不出现于1岁后发生AD的患儿,成年AD患者食物过敏则更为少见。对于出生2岁内即有湿疹的婴儿,6~7岁时过敏性鼻炎、哮喘患病风险显著增加。尤其,早发持续性AD与哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏密切相关。通过校正常见混杂因素,发现无吸入物或食物过敏原(变应原)的AD与3岁时哮喘风险增加没有关联。相反,过敏性AD使过敏性鼻炎的发病率增加2~3倍,哮喘的风险增加7倍以上。重度AD患儿未来发生哮喘的概率超过60%,过敏性鼻炎的发生率高达75%。有趣的是,过敏性鼻炎与哮喘高度重叠,10%~40%的过敏性鼻炎患者合并哮喘,而哮喘患者合并过敏性鼻炎则高达80%。
二、从AD到过敏性哮喘的发病机制
AD是一种慢性、复发性、全身炎症性疾病,以皮肤瘙痒为主要临床特征。AD被视为过敏进程的起源,可能归咎于以下因素:相关基因突变合并皮肤屏障缺损,为特殊病原体和变应原提供侵入位点;随后自皮损局部产生异常炎症反应,机体Ig雨雪天气温馨提示E致敏,激活全身Th1/Th2免疫失衡,构建Th2优势免疫微环境。其中,受损上皮生成的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-33和IL-25等细胞因子在介导皮肤急性炎症以及发展至鼻、肺、消化道等全身多器官组织过敏症中发挥重要作用。
(一)皮肤黏膜屏障受损介导多器官变态反应
过敏进程始动于表皮屏障结构和功能缺损。当外源性抗原经皮损入侵,角质形成细胞可感知并分泌TSLP等趋化因子,朗格汉斯细胞(LC)等抗原提呈细胞(APC)加工和提呈抗原,诱导局部和全身免疫应答,从而触发过敏进程。儿童早期经皮致敏可显著增加过敏性鼻炎和哮喘的发生率。采用卵清白蛋白(OVA)刺激小鼠皮肤,引起湿疹样皮损,再吸入OVA激发,可导致气道炎症和气道高反应性。其实,Th2优势免疫是过敏进程的核心,涉及多种上皮细胞趋化因子,包括TSLP、IL-33和IL-25等,促进Th2细胞和固有淋巴细胞(ILC)强劲表达效应性细胞因子。上皮细胞源性细胞因子可能参与驱动过敏进程不同阶段的炎症,而且TSLP表达可能滞后于IL-33。
1.TSLP连接AD和过敏性哮喘:
TSLP广泛存在于肺、扁桃体和肠道。当受细菌、病毒、Toll样受体(TLR)激动剂等外源性抗原刺激时,血液TSLP迅速增加,且TSLP浓度与Th2免疫和哮喘严重程度呈正相关。尽管目前在正常皮肤中未检测到TSLP表达,但AD患者皮肤和血液TSLP水平显著升高。TSLP通过与IL-7受体建筑类专业链和TSLP受体结合,可广泛作用于多种细胞系。TSLP通过激活树突状细胞(DC),上调OX40L(CD252)、CD80和CD86表达,促进幼稚CD4+T细胞分泌Th2细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)。TSLP可直接作用于CD4+和CD8+T细胞及调节性T细胞(Treg细胞),促进Th2细胞增殖活化。TSLP还可激活肥大细胞、固有淋巴细胞、巨噬细胞等,协同IL-1、TNF进一步分泌Th2细胞因子。
2.IL-33是过敏进程的预警标志物:
IL-33属于IL-1家族,稳定存在于人细胞核内。当皮肤、气道上皮细胞受损时,IL-33可释放入血,并可作为过敏进程的预警标志物。IL-33主要通过与抑制致瘤性2(ST2)和IL-1受体辅助蛋白结合,发挥生物学作用。ST2最初被认为选择性表达于Th2细胞,后来发现ST2亦表达于巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、Treg细胞等。IL-33可促进骨髓前体细胞分化为嗜酸粒细胞,刺激炎性介质生成。IL-33还可增强肠道Treg细胞稳定性及其功能,提示IL-33极可能是组织受损时调控免疫应答的关键因子之一。
3.IL-25促进过敏性哮喘并抑制丝聚蛋白(FLG)过表达:
IL-25是IL-17家族成员,可由上皮细胞、消化道内皮细胞、Th2细胞表达,并通过IL-17RA和IL-17RB受体作用于T细胞、嗜酸粒细胞、固有淋巴细胞等。当机体暴露于变应原、空气污染物和蠕虫感染时,IL-25在皮肤黏膜、气道上皮等部位的表达显著升高。体内外实验发现,IL-25过表达可引起黏液高分泌以及巨噬细胞和嗜酸粒细胞浸润,而IL-25阻断剂则可抑制气道炎症和气道高反应性。此外,AD患者的IL-25表达显著升高,并可抑制上皮结构蛋白FLG过表达。
(二)特殊病原体和变应原暴露触发过敏进程
AD患者易于感染金黄色葡萄球菌及其超级抗原,如葡萄球菌肠毒素B可作为变应原激发气道高反应性和气道炎症。损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)是宿主或病原体相关分子,参与触发和维持炎症反应,两者分别与抗原提呈细胞表面模式识别受体(如TLR)结合,启动固有免疫应答,促进定植于AD皮肤的TLR活化,调节Th2细胞分化、释放促炎细胞因子并放大炎症级联反应,促进过敏症发生发展。卫生假说强调,早年接触相关变应原可降低未来罹患过敏症的几率,缘于增强Th1免疫,纠正Th1/Th2免疫失衡。当地理环境相同时,经济和卫生环境较差的儿童更易于微生物感染。然而,当这部分儿童外周血微生物抗体表达增高时,其特异性IgE抗体却很低。
(三)基因多态性与皮肤黏膜、气道结构和功能异常相关
哮喘和AD的遗传度为60%~75%。过敏进程涉及16种共同致病基因,包括IL5、IL4、TSLP、IL10、RNASE3、IGHG4、IL13、CCL11、IFNG、RNASE2、FCER2、CD4、FOXP3、IL4R、KCNE4和CCL26。7个易感位点与过敏进程关联,包括FLG[1q21.3]、IL4/KIF3A[5q31.1]、AP5B1/OVOL1[11q13.1]、C11orf30/LRRC32[11q13.5]、IKZF3[17q21]、EFHC1[6p12.3]和rs993226[12q21.3],共同参与了AD和哮喘发病的黏膜免疫机制。上皮黏膜屏障功能障碍与多种编码基因突变有关,包括FLG、丝氨酸肽酶抑制剂Kazal5型(SPINK5)和环孢菌素等。三者以FLG相关基因的无效突变为主要因素,合并角化包膜缺陷、蛋白酶活性增加以及脂质层合成减少,导致皮肤、黏膜和气道损害。
FLG是上皮组织的重要成分。FLG突变被视为AD发生的主要遗传易感性,并与AD相关性哮喘有关。FLG与AD早发、持续存在和严重度密切相关。FLG突变者更易于罹患食物过敏,并增加哮喘尤其是重症哮喘的发病风险。但凡3岁以内有AD、食物过敏合并FLG功能缺陷的儿童,100%将发生哮喘。FLG缺陷小鼠出现自发的AD样炎症,随着年龄的增长,小鼠肺组织募集大量嗜酸粒细胞和中性粒细胞,导致肺部炎症和肺功能下降。而且,FLG替代疗法可显著改善炎症反应,如生物活性化合物(JTC801)、JAK抑制剂(JTE-052)。然而,人类支气管上皮细胞并不表达FLG,其突变对上呼吸道也无直接作用。据此推测,FLG突变经皮启动AD,当通过皮损再次接触变应原时,皮肤抗原提呈细胞摄取、加工和提呈抗原,从而诱发Th2优势免疫为特征的哮喘。
SPINK基因突变可诱发IgE介导的过敏症。譬如,SPINK基因多态性(Glu420Lys)与AD、哮喘等过敏症密切相关。AD患者较对照组携带基因型SPINK5Glu420Lys的基因频率显著增高,且该多态性与德国儿童哮喘相关联,包括显著增加哮喘风险和症状。SPINK基因可编码丝氨酸蛋白酶抑制剂(LEKTI),并通过抑制激肽释放酶(KLK)保护皮肤黏膜。KLK有15个亚型,可通过水解上皮结构蛋白破坏上皮屏障,其中KLK5和KLK14功能失调引起固有免疫应答,参与AD发生发展。低龄重症哮喘患者BALF中KLK14显著升高,可能通过KLK14-蛋白酶激活受体2(PAR2)途径,激活气道平滑肌细胞肥大、增殖,从而加重气道重塑。
三、过敏进程的治疗现状
过敏症是一个相互联系的征候群。临床医生多数只侧重诊治各自专科的过敏症,时常忽视相关的过敏症,造成疗效欠佳。总的说来,过敏症可采取三级预防策略:阻断致敏过程IgE的产生;抑制过敏进程发展;治疗和减缓已有的过敏症状。迄今,过敏症的发病机制仍未阐明,故尚无彻底预防过敏症的病因治疗。目前,过敏症重在Ⅱ级预防,强调早期预防。通过重建受损上皮屏障结构和功能、减少外界抗原入侵、早年食物控制,有助于从根本上改变过敏进程的发生发展。对于已发生过敏症者,药物治疗为Ⅲ级预防,其中变应原特异性免疫治疗(allergen-specificimmunotherapy,ASIT)和靶向治疗备受关注。
(一)Ⅱ级预防
1.保护皮肤屏障:
自婴幼儿即可基础性使用不含蛋白成分的护肤品。润肤剂是治疗AD的传统药物。刚出生婴儿早期应用润肤剂,可显著降低其后期AD的发病率。此外,新型酸性乳膏不仅抑制AD样皮损,调节皮肤pH值,还能作为过敏症的辅助治疗,减轻呼吸道炎症。
2.早年食物控制:
瑞典出生队列研究结果显示,母乳喂养逾4个月可降低4岁时湿疹的患病风险,4岁者无论AD持续与否、伴迟发哮喘或早期哮喘伴迟发AD,母乳喂养均有保护作用。德国营养干预随访15年显示,若不能纯母乳喂养,与标准牛奶配方组比较,接受部分去除乳清蛋白配方组和深度水解酪蛋白配方组对AD有显著预防作用,水解酪蛋白配方组还可改善哮喘症状和肺功能。另外,4~6个月婴幼儿早期加入辅食,有助于经口诱导免疫耐受,降低过敏症发病风险。孕妇和2岁内婴幼儿服用乳酸菌,2岁时发生AD的风险下降50%。口服益生菌尚可增强肠道免疫屏障功能,减少炎性介质,有利于预防过敏症。
3.避免环境致敏:
过敏症受环境和基因双重因素影响。吸烟产生的烟雾是哮喘和过敏症的重要诱因,建议患者及家庭成员戒烟。尘螨、花粉、蟑螂和真菌是常见的变应原。避免接触变应原可减少高危患者致敏。AD和哮喘防治指南均不建议过敏患儿豢养宠物(猫或狗)。不过,最新研究发现,出生第1年内置身有宠物的家庭环境,这对今后发生过敏症反倒发挥保护作用。
(二)Ⅲ级预防
AD和哮喘等过敏症的治疗主要有对症治疗和病因治疗。对症治疗适用于变应原不明者,包括糖皮质激素、2受体激动剂、抗组胺药、白三烯受体调节剂等,虽然疗效确切,但不能从本质上终止过敏进程。世界卫生组织(WHO)早在1997年就指出,ASIT是唯一能改变过敏进程的治疗措施。
1.对症治疗:
AD通常是过敏进程的第一步。早期有效治疗AD或可中断过敏进程,并降低哮喘风险。糖皮质激素是过敏症的经典治疗。虽然糖皮质激素可显著改善AD和哮喘症状,但停药后极易复发。至今尚无证据支持早期应用糖皮质激素能改善过敏症自然进程。抗组胺药常用于减轻患者瘙痒,防止因抓挠而加重皮损。婴幼儿AD患者口服抗组胺药,可显著降低其随后发生哮喘的风险。此外,早年AD患者口服西替利嗪,虽然哮喘患病率较安慰剂组相仿,却能显著降低哮喘发病率。2018年欧洲AD指南建议,中重度AD患者可外用钙调磷酸酶抑制剂,如他克莫司或吡美莫司。
2.变应原特异性免疫治疗:
又称脱敏治疗,是迄今唯一针对病因治疗哮喘和过敏性鼻炎的有效疗法。ASIT以变应原为靶标,通过免疫调节机制而改变哮喘的自然进程。目前临床常用的ASIT有3种,包括表皮免疫治疗(EPIT)、舌下免疫治疗(SLIT)和口服免疫治疗(OIT)。在过敏症的早期就开始脱敏治疗,有利于改变其长期病程。儿童采用同季节草木花粉变应原,舌下脱敏治疗3年,可有效减少患儿季节性发病,并显著降低发生哮喘的风险。ASIT对屋尘螨过敏的AD患儿疗效佳。ASIT奏效的可能机制:产生封闭抗体,下调淋巴细胞,降低变应原特异性IgE,协同上调Treg细胞,诱导合成IL-10并共同维持变应原特异性免疫耐受。
3.靶向治疗:
奥马珠单抗(Omalizumab)是人源抗IgE单克隆抗体(mAb),可通过特异性结合游离IgE,抑制IgE与效应细胞结合及释放炎性介质,并且减少细胞表面高亲和力受体(FcRI)水平,达到治疗过敏性哮喘之目的。
Dupilumab是一种人源化IgG4单抗,与IL-4受体亚基结合,特异性抑制IL-4和IL-13信号传导。美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年3月批准Dupilumab上市,用于常规治疗欠佳的中重度AD婴幼儿患者。该抗体治疗过敏性哮喘的有效性和安全性研究,已进入Ⅲ期临床试验。
泰泽培单抗(TSLP单抗,Tezepelumab)是一种人源化IgG2mAb。经皮致敏构建AD百依百顺造句小鼠,OVA致敏引起气道炎症和气道高反应性,而泰泽培单抗可显著改善AD皮损和气道炎症。泰泽培单抗治疗中重度AD的随机对照临床试验(NCT02525094和NCT01732510)正在进行中。与常规糖皮质激素组比较,泰泽培单抗(280mg皮下注射,1次/2周)治疗16周,AD患者湿疹面积和严重程度指数显著改善。泰泽培单抗单药(NCT03347279、NCT03406078和NCT02698501)或联合ASIT(NCT02037196)治疗哮喘的有效性和安全性临床评估亦在进行。泰泽培单抗(700mg静脉注射,第1、29和57天)可抑制轻度哮喘患者早期和晚期哮喘反应,降低血液和痰嗜酸粒细胞、血清总横看成岭IgE以及呼出气一氧化氮(FeNO)水平,并抑制Th2信号通路。显然,靶向抑制TSLP可能比靶向单个Th2细胞因子的疗效更佳。重症哮喘患者气道上皮细胞高表达TSLP。三讲三提升泰泽培单抗治疗超过12个月,重症哮喘患者肺功能和哮喘急性加重率显著改善,该药对非嗜酸粒细胞型哮喘也有所获益。此外,阻断TSLP受体有助于减弱气道炎症并改善糖皮质激素耐药。
四、结语
全球哮喘和过敏症的发病率仍逐渐增高。在过敏症的自然进程中,婴幼儿AD通常为首发疾病,随着年龄的增长,可以出现食物过敏,并逐渐进展为过敏性鼻炎乃至哮喘。FLG、SPINK5等基因突变可使皮肤屏障功能受损,增加了外源性抗原经皮肤侵入的风险。变应原经AD皮损进入机体后,可通过TSLP、IL-25和IL-33等趋化因子,促进局部和全身的免疫应答,构建Th2优势免疫微环境,导致多器官过敏症的发生发展。深入剖析基因-环境-免疫交互作用在过敏进程中的发病机制,有望识别有效分子靶标并研发新型抗哮喘药物。诚然,通过早期治疗AD而阻断其向哮喘发展的过敏进程,以及靶向治疗哮喘和过敏症的有效性及安全性,尚需大样本随机对照临床试验和(或)真实世界研究提供循证医学证据。总之,过敏进程为认识过敏性哮喘提供了全新的视角,并对今后精准治疗过敏性哮喘提供了新的理念和愿景
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