焦孔素（gasdermins）家族蛋白在细胞死亡与炎症方面的综述
前言
这篇文献是邵峰于2019年11月发表在《Nature Reviews Immunology》上的综述，对gasdermin的最近研究做了总结，对天然免疫有兴趣的同学可以读一读。注：由于gasdermin没有相应的中文译名，我个人觉得可以译为“焦孔素”比较好，这里只是我个人的翻译，不是标准的学术名词。
文献信息
Broz, P., et al. (2019). 'The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation.' Nature Reviews Immunology.
文献摘要
gasdermins是最近鉴定出来的一个具有成孔效应蛋白家族，这个家族的能造成膜通透性(permeabilization)与细胞焦亡(pyroptosis)，细胞焦亡是一种裂解性的，炎症性的细胞死亡形
式。gasdermins含有一个细胞毒性的N末端结构域和一个C末端的抑制结构域，它们通过一 个柔性构件连接。这两个结构域之间的连接蛋白水解后，就会解除细胞毒性结构域的分子内抑制作用，使N末端结构域插入到细胞膜中，形成大寡聚孔，从而破坏细胞的离子稳态并诱导细胞死亡。gasdermins诱导的细胞焦亡在许多遗传病、自身炎症性疾病和癌症中扮演着重要的角色。篇综述讨论了gasdermin最新的研究进展，重点涉及gasdermin活化、孔形成和gasdermin诱导的膜通透化。
相关术语
1.inflammasome（炎症小体）：一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放，细胞的焦亡型死亡以及炎症。
2.caspas（半胱天冬氨酸蛋白酶）：半胱氨酸依赖性天冬氨酸蛋白酶家族，它作用于底物上特定的天冬氨酸残基，这个家族的酶在细胞死亡和炎症中发挥着核心功能。
3.necrosis（坏死）：细胞死亡方式之一，细胞经历这种死亡形式时，细胞膜丧失完整性，释放细胞成分。
4.NLRP3：英文全称是Nucleotide- binding oligomerization domain, leucine- rich repeat and pyrin domain- containing 3，即核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列和含Pyrin结构域3，这是组装炎症小体的细胞质感受器。NLRP3是一个广谱感受器，它能识别病原体相关和损伤相关分子模式。
5.Pannexin-1 channels（膜联蛋白-1通道）：一种细胞膜通道，可以通透离子和小分子代谢物，例如ATP。
6.NETosis：中性粒细胞的一种特殊死亡方式，其特征是释放DNA，组蛋白和颗粒内容物到细胞外空间。
7.Liposomes（脂质体）：由磷脂组成的，含有至少一个脂质双层的人造球形囊泡。
8.Mitophagy（线粒体自噬）：在营养饥饿或线粒体应激的情况下，通过自噬选择性地去除线粒体。
9.ASC foci（ASC焦点），英文全称为apoptosis-associated speck-like protein containing a caspa recruitment domain foci，即含有caspa募集结构域焦点的凋亡相关斑点样蛋
白，这是一个多聚体蛋白，由炎症小体蛋白的同源寡聚引发的螺旋原纤维形成。
10.Familial Mediterranean fever（家族性地中海热）：一种常染色体隐性遗传性自身炎症疾病，由MEFV基因突变引起，该蛋白编码蛋白Py自制红豆沙馅
rin，疾病的特征是自限性发热和浆膜炎(Serositis)。
11.Pyrin：由细菌诱导的RHO修饰和肌动蛋白细胞骨架动力学破坏的炎症小体形成的细胞质感受器。由MEFV基因编码。
12.Peroxisomes（过氧化物酶体）：真核细胞的过氧化物酶体细胞器参与不同脂肪酸的分解代谢和活性氧的减少。
13.NLRP1：英文全称为(Nucleotide- binding oligomerization domain, leucine- rich repeat and pyrin domain- containing 1，即核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列和含1个Pyrin结构域，这是一个细胞质感受器，组装成炎症小体。它通过N末端规蛋白酶体降解途径(N-end rule proteosomal degradation pathway)活化。
14.NLRC4：英文全称为Nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat a
nd caspa recruitment domain-containing 4，即核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列和含caspa募集结构域-4，一种炎症小体支架蛋白(scaffold protein)，与炎症小体感受器(NLR家族凋亡抑制蛋白(NAIP))结合时寡聚化，并形成活化caspa 1的平台。
15.Toll样受体：位于内体和细胞膜上的一类模式识别受体，识别病原体相关和损伤相关的分子模式，并启动信号通路以诱导炎症。
前言
gasdermin基因家族最早于20世纪初报道，该家族的基因当时是作为小鼠皮肤突变的候选基因来进行研究的。gasdermin这个名称是基于gasdermin A(GSDMA) 蛋白只表达在小鼠的肠道(gastrointestinal tract )和皮肤上皮细胞(epithelium of the skin)中。早期的研究还发现，gasdermin与DFNA5（deafness autosomal do中国最大的咸水湖
minant non-syndromic nsorineural 5）的N末端区域的序列非常相似，DFNA5这个蛋白于1998年发现，它与人类的非综合征型常染色体显性遗传性有关。基于这种同源特性，一些其它的gasdermin家族的成员以及gasdermin样蛋白也被陆续鉴定出来了，目前在人类中有6个同源基因( paralogous genes)，即GSDMA，GSDMB，GSDMA，GSDMD，GSDME（也被称为DFNA5）和PJV
K（也被称为DFNB59）（Fig.1a)。gasdermin家成员是基于序列同源进行鉴定的，它们表示出不同的组织表达特征（Box 1与Table 1）。但是在过去的15年里，这些蛋白的精确功能却并不清楚。尽管如此，在这些蛋白被鉴定后不久，人们就发现了这些蛋白与细胞活力和炎症之间存在着某些联系。例如在小鼠方面，Gsdama3（编码小鼠的GSDMA3蛋白）的9种突变体与小鼠的脱毛有关，并伴随着明显的干细胞耗竭，角化过度(hyperkeratosis)以及炎症。另一方面，敲除Gsdma3基因后，小鼠并不表现出肉眼可见的皮肤表型，这说明，Gsdma3基因的突变体增加了某些功能。表明gasdermins潜在细胞毒性的最直接证据的研究指出，使用某些突变的，C末端截短式的人源GSDME能够导致酵母细胞的细胞周期停滞，以及人类细胞（凋亡型）的死亡。不过，gasdermins是否是细胞死亡程序体(cell death programme)的组成部分，以及高中数学怎么学才能学好
这些蛋白控制的细胞死亡类型仍然不清楚。2015年，两项独立的研究揭示了gasdermin功能的机制，随后不久，第三项研究证实了gasdermin的作用机制。这些研究表明，GSDMD是焦亡的唯一执行者(BOX 2)。自从这一发现以来，大量的文献开始描述gasdermins在炎症生物学、细胞死亡等方面的作用。在这篇综述中，我们讨论了对gasdermin激活和调节、gasdermin孔隙的组装和gasdermin蛋白家族相关的生物学功能的最新进展。
