巴金森氏病与其他运动异常PARKINSONS DISEASE AND OTHER MOVEMENT DISORDERS 贾力耕本章讨论之巴金森氏病与运动异常，又称不随意运动疾患involuntary movementdisorder。由於其病变在基底核，故亦称基底核疾病。有些学者称之为锥体外运动系统疾病dia of extrapyramidal motor systems，严格来说，此名称并不恰当，因为锥体外运动系统是指除了锥体运动系统pyramidal motor system以外之其他所有的运动径路而言，事实上，皮质网状脊髓径路corticoreticulospinal pathway亦属於椎体外运动系统，当其受损会造成运动瘫痪并不能产生不随意运动。广义来说，锥体外运动系统疾病造成不随意运动是包括纹状苍白黑质体
striato-pallido-nigral及小脑两部份的疾病。临床上锥体及锥体外运动系统疾病两者之区别如表１。表 1. 锥体及锥体外运动系统疾病之区别锥体锥体外1. 肌张力tonicity 痉挛spasticity ，如同摺叠僵硬rigidity，如同齿轮转式弹簧刀开合，手臂伸开有动，手臂伸开及弯曲均无阻阻力，但弯曲无阻力力2. 肌张力亢进hypertonus 手臂之屈肌及下腿之伸肌四肢及躯干之屈肌3. 不随意运动无有4. 肌腱反射DTR 增加正常5. 运动无力motor weak 有无6. Babinski 徵候有无解剖上，基底核的组合包括尾核caudate nucleus、豆状核lenticular nucleus、带状核claustrum、视丘下核subthalamic nucleus及黑质substantia nigra。其中豆状核由壳部putamen及苍白球globus pallidus所组成，而尾核及豆状核又可组合成纹状体corpus striatum。有些生理学者将基底核的组合扩大为红核red nucleus及脑干之网状结构reticular formation of brainstem。基底核内各核之间均有输入afferent及输出efferent纤维互相连络，同时基底核与大脑皮质、扁桃体amygdala及视丘核thalamic 。nuclei
之间亦有输出及输入纤维互相连络平凡的活着
这些纤维可以将基底核的神经冲动经过视丘核、大脑皮质及锥体系统向下传到脊髓而达到协调运动的功能。因此，当基底核有病变，其神经冲动之强弱不同时，则会产生各种不同的不随意运动，如动作增强hyperkinesia、肌紧张异常dystonia、颤抖tremor、舞蹈症chorea、僵硬rigidity、动作减慢hypokinesia等。最近三十年来由於神经化学的进步，发现中枢神经传递物质neurotransmitters与基底核的功能及不随意运动有关，并进而调整神经传递物质来改善巴金森氏病的症状及其他不随意运动疾患，故又可称为神经生化疾患neurochemical disorders。一些重要的神经传递物质其特性如下，1AcetylcholineAch：纹状体含量最高，在新纹状体细胞neostriatal neurons内合成及释放，Ach 为一种兴奋性神经传递物质，巴金森氏病患者之Ach 含量较高，故以anti-cholinergic 剂来治疗此疾。2Dopamine：黑质及纹状体含量最多，在黑质之致密部pars compacta细胞合成，并在纹状体或黑质纹状体径路的终端释放，dopamine 为一种抑制性神经传递物质，巴金森氏病患者之dopamine 及其代谢物HVA 含量减低，故以Levodopa 剂来治疗此疾。3Gamma aminobutyric acidGABA：黑质、纹状体及苍白球含量较高，在纹状体细胞合成，并在黑质之网状部或纹状体黑质径路的终端释放，GABA 为一种抑制性神经传递物质，Huntington 氏舞蹈症患者之GABA 含量较低，故以GABA-mimetic 剂来治疗此疾。4其他尚有glutamate，norepinephrineNE及rotonin 等与不随意运动的关系尚未完全清楚。巴金森氏病Parkinsons Dia 1817 年James Parkinson 首先叙述此疾为一种摇抖性麻痹shaking palsy，是慢慢发生的不随意颤抖，肌力减弱，躯体向前弯，走路愈走愈快似跑步，感觉及智力无影响，也不明白其病理变化。1850 年Marshall Hall 则改称为震颤麻痹paralysis agitans。1867
年Ordenstein 及Charcot 首先使用belladonna 治疗此疾。1882 年Charcot 及Berger 认为此疾主要是由情绪障碍及精神官能症neurosis所引起。1912 年Kinnier Wilson 则认为此疾与锥体外系统有关。1918 年Von Economo 提到当时流行的昏睡性脑炎encephalitis lethargica患者会引发此疾其脑内的黑质受到损伤。1919 年Tretiakoff 发现此疾患者的黑质有脱色素现象depigmentation及其内细胞消失。自此以后，学者们对此疾的临床及病理变化开始有兴趣的深入研究。1946 年Sigwald 以人工合成的，。alkaloids 取代天然的belladonna 治疗此疾但alkaloids 的药效有限1946-1957 年SpiegelNarabayashi Fenelon Guiot Lekll 等人发现用外科stereotaxic 手术thalamotomy 或pallidotomy可显著改善颤抖及僵硬症状。1954 年Cooper 亦发现意外结扎前脉络膜动脉ant. choroidal a.可改善症状。於是，此疾风行以外科治疗。196交通安全教育内容
0 年Ehringer 在此疾尸剖上发现纹状体内的dopamine 减少。由於此一发现，1961 年Barbeau Birkmayerand Hornykiewicz 开始用levodopa 来治疗此疾，其药效甚佳，外科治疗才消迹。1969年Cotzias 及Barbeau 报告口服levodopa 虽然开始时有效地改善症状，但渐渐出现许多副作用。Birkmayer 及Mentasti 曾於1967 年合并使用peripheral dopa-decaboxylainhibitor 已改善不少副作用，可是仍不够理想。1969 年Schwab 偶然发现用amantadine亦可改善症状但仍有限。1974 年Calne 用bromocriptinedopamine agonist来治疗此，。疾亦有相当效果可是到目前临床上的报告认为此药还是不够理想1976 年Birkmayer 用deprenylMAOB inhibitor帮?Levodopa 有限地改善症状。1982 年Langston 发现毒性物质MPTP 可导致此疾。1983 年Fray 在动物实验中，以fetal 黑质细胞成功地移植到老鼠脑内。1985 年Backlund 利用stereotaxic 手术
将人类自体肾上腺细胞移植到脑，。，基底核来治疗此疾但其成效尚在议论中1990 年bergman 在实验中以新的stereotaxic 。手术subthalamotomy 改善此疾1991 年Benabid 利用立体定位将电极置入深部脑基底，。核行deep brain stimulationDBS 使症状有很好的改善1998 年comtanCOMT inhibitor问世可辅助Levodopa 改善症状。总之，在巴金森氏病的病因及病理机转尚未完全明了前，我们仍须不断地去探究其根本有效的治疗方法，不可否认的是神经传递物质及培养黑质细胞行局部脑移植手术在此疾病未来的研究上仍将扮演重要角色。定义巴金森氏病是一种常见的慢性神经疾病，其临床上有三大特徵，颤农村祠堂对联大全
抖、僵硬及动作迟钝bradykinesia，有时另加一特徵即正常姿态异常。其病变为基底核退化。巴金森氏病与巴金森氏症Parkinsonism or Parkinsonian syndromes不同。巴金森氏病只指原发性idiopathic或震颤麻痹，而巴金森氏症则指不论何种原因原发性或续发性造成上述的临床特徵者均称之。流行病学此疾通常发生於50-60 岁台湾平均发病年龄约57 岁、与西方人及日本人相同。流行率在英国大约每1000 人口中有 1.5 例，但50 岁以上则增加到每100 人口就有0朝天门
.5例；在美国50 岁以上则每100 人口中有１例。因此，在公共卫生学上称此疾是老年人的主要疾病之一。各种族的发生率大致相同。两性比例则男稍多於女台湾约 2.4:1、比、。西方人 1.5:1 及日本人0.8:1 皆多但比中国大陆3.7:1 较少此疾的家族发生率极低台湾约2、与西方人1略同。，并且与血型的分布无关。近年来中国大陆曾经做过两次大型流行病学调查，发现中国人患此病的比例非常低，分别每10000 人中有0.15 例和0.44 例、比欧美国家低许多。台湾并没有大规模普查的数据，但是在1992 年根据金门流行病学调查的初步估计，每10000 人中约
有 1.7例、比中国大陆高出很多，其两岸调查结果差异的原因值得探讨。病因及分类巴金森氏病又称原发性primary 或idiopathic巴金森氏症或震颤麻痹：大多数患者均属此类，病因不明，但有如下的假说来解释：1. 缺少特殊神经内分泌细胞specialized neuroendocrine cell：由於黑素细胞刺激荷尔蒙melanocyte-stimulating hormone MSH可促使脂褐素lipofuscin大量进入substantia nigra 内之黑素细胞造成
黑素细胞的死亡而使纹状体的dopamine 减少。此种特殊神经内分泌细胞在下视丘hypothalamus可分泌抑制MSH 的因子MSH-inhibiting factor MIF。当此种内分泌细胞缺少时，则易造成此疾。2. 细胞的氧化反应oxidation reaction or stress及自由基free radical增加。3. 病毒virus：最近发现有些患者体内的单纯疱疹病毒抗体herpes simplex virus antibody增加，虽然无法完全证实是巴金森氏病的病因，但仍需考虑两者有密切关系，同时慢性病毒slow virus为此疾的病因也渐受到重视。4. 发炎因子inflammatory substances：最近发现与lipopolysacchride 的炎性反应有关。5. 遗传或家族inheritance or family：幼年juvenile患者多发生於家族中，与遗传基因异常如: Parkin -synuclein DJ-1、粒腺体mitochondria功能失调或遗传性缺少tyrosine hydroxyla 等有关。6. 环境environment：职业上接触特殊有毒之金属或农药等。
7. 营养nutrition：偏食者、食物过敏者、或少年白发者。续发性condary巴金森氏症：此类患者占少数，都是有特殊原因造成的，其相关原因如下：1. 流行性昏睡脑炎encephalitis lethargica：在1918-1
928 年间流行后，有些患者渐渐产生巴金森氏症，称为脑炎后型postencephalitic，此型患者发作年龄较轻。2. 脑动脉硬化cerebral ateriosclerosis: 此型多为老年患者。3. 药物drugs：rerpine，haloperidol，phenothiazines，butyrophenones 等。4. 中毒intoxication：一氧化碳CO、锰mangane 及MPTP 等。5. 传染病：梅毒、病毒脑炎，如日本Ｂ型脑炎、东部马型脑炎Eastern equine encephalitis、西部马型脑炎Western equine encephalitis、圣路易型脑炎St. Louis encephalitis、中欧扁虱脑炎Central European tick encephalitis、Coxsackie 氏病毒脑膜脑炎Coxsackie virus meningoencephalitis、急性脑炎acute encephalitis等。6. 其他慢性神经退化性疾病：Huntington 氏舞蹈症、Wilson 氏病、Alzheimer 氏病、进行性核上麻痹症progressive supraunclear palsy PSP、Shy-Drager 氏症、橄榄核桥脑小脑退化症olivopontocerebellar degeneration、纹状体黑质退化症striatonigral degeneration、Segawa 氏病、Jakob- Creutzfeldt 氏病、关岛巴金森氏症-失智症复合症parkinsonism-dementia complex。7. 严重头外伤及职业拳手症punchdrunk syndrome of professional boxers。8. 肿瘤tumor。Barbeau A 在1981 年12 届世界神经医学会议上将巴金森氏病依其功能分类如下：1. 脑炎后型。2. 原发性型。1颤抖发作型tremor ont form。2动作不能-僵硬发作性akinetorigid ont form。3. 遗传型1与自发性颤抖关联之巴金森氏症esntial tremor related parkinsonism。2家族新陈代谢性动作不能及僵硬症familial metabolic akinetorigid syndrome。4. 症状型symptomatic。病理、生化及生理变化巴金森氏病的主要病变为dopamine 相关之黑质纹状体径路退化，特别是在黑质的致密区zona compacta可发现黑素melanin神经细胞减少或消失及一些圆形的嗜伊
红性路易体Lewy body，其为此疾病之特徵。其他的病变部位有蓝斑locus ceruleus、苍白球、壳部、大脑皮质、视丘、迷走神经背核等。最近认为蓝斑也是一个重要的病变部位，在此处的神经细胞含有肾上腺成份。脑内dopamine 的制造及贮存减少，大约比正常人要少80以上。正常人纹状体内
的dopaminergic 系统与cholinergic 系统是维持平衡的，但巴金森氏病的dopaminergic 系统由於黑质纹状体径路退化或受抑制而造成cholinergic 系统的增强。因此，可用anticholinergic 药物，使cholinergic 系统减弱及补充Levodopa 或dopamine 主动剂使dopaminergic 系统增强，使此两不平衡系统达到平衡来治疗此疾。Dopamine 可兴奋运动神经元gamma motor neuron及抑制运动神经元alphamotor neuron，Ach 则有相反作用。正常人纹状体内的dopamine 及Ach 作用於运动神经元系统，与运动神经元系统是维持平衡的，但巴金森氏病由於dopamine 缺乏，使运动神经元系统被抑制，而运动神经元系统被兴奋才造成僵硬，颤抖及动作迟钝的现象。因此要改善它们，必须使此两系统达到平衡才行。视丘的腹外侧核ventro-lateral nucleus是及运动神经元的主要路径之一，故行视丘立体定位手术thalamic stereotaxic surgery可兴奋给公司的建议
及抑制运动神经元以改善这些症状。：最近在巴金森氏病研究中的新发现如下1在基底核内dopamine 合成酶素tyrosinehydroxyla 及dopa-decarboxyla 有显著减少。2在尾核缺少dopamine 接受器。3纹状体内的acetylcholinesteraAchE减少。4在壳部的类副交感神经muscarinic接受器增加。5由纹状体经GABA 径路至黑质释放的GABA 增加。
6HLA-A2，A28 及B18、BW17 增加。7在脑内的noradrenaline 及rotonin 减少。8在纹状体内的神经元含有许多种peptide如substance P angiotensin，enkephalin，endorphin glutamate 等目前正在研究其对巴金森氏病的影响。续发性巴金森氏症的相关病因如下：1脑炎后型：在黑质可发现神经纤维性neurofibrillary退化及一些发炎细胞。2脑动脉硬化：在基底核可发现腔隙梗塞lacunarinfarcts。3中毒：一氧化碳及锰中毒、常发现苍白球坏死。4药物：降血压剂Rerpine可阻止dopamine 的合成及贮存，抗精神剂chloropromazine、haloperidol、fluphenazine可阻断dopamine 接受器。症状及徵候1. 颤抖Tremor 大多数的患者发病初期都会在四肢的远端出现颤抖现象约70以上，通常在静止时出现，活动时消失，故称为静止性颤抖resting tremor；每秒钟约4 至8 次，且有规律性，但有些患者活动时亦出现颤抖称为活动性颤抖postural action tremor。在静止时常伴有手部搓药丸状pill－rolling的动作，随后肢体近端、下颚及头部亦会摇动，在情绪紧张或疲劳时严重，睡觉时则消失。
2. 僵硬Rigidity 四肢及躯体僵硬由於主动肌agonists及拮抗肌antagonists的张力相等地增强，使伸直及弯曲的阻力增加，产生可塑性或铅管性僵硬plasticity or lead-pipe rigidity。当颤抖显著时，此种僵硬的情形被中断，在肘部被活动时有齿轮状cog-wheel 的感觉又称Negros sign，而有助於巴金森氏病早期的诊断。当面部僵硬时造成戴假面具的脸masked face，缺乏表情及笑容，眼睑眨动减少。
3. 动作迟钝Bradykinesia 行为缓慢笨拙，尤其动作的起始困难，并且也缺少自然spontaneous及关联associated的动作，如走路时手臂摆动消失、手指僵硬、扣钮扣及系鞋带困难、字愈写愈小micro grap
hia且不清晰由於颤抖。若肢体感觉疲劳及说话声音低弱单调，则称为巴金森神经无力parkinsonian neurasthenia。
4. 姿态异常Postural disturbance 由於颈部、躯体肌肉僵硬使躯体向前弯曲如驼背stoop，走路转弯时很慢且不稳定。当站立时有向后倒退或倾倒情形。当患者突然地被向前、向后或向侧边推拉时，会有向前、向后或向侧倾倒propulsion retropulsion or lateropulsion的现象，此为翻正反射righting reflex减少所引起。
5. 步态不稳Unsteady gait 由於动作迟缓，走路起步很困难，似被黏在地板上akinetic freezing。起步后，其步伐小small steps or gait a petit pes慢吞吞地拖著脚
走shuffling，渐渐地愈走愈快似赶路般向前冲的样子称为慌张步态festinating or hurrying gait，此步态很难在意志控制下立即停下来。6. 心智障碍Mental disturbance 巴金森氏病的智力通常是正常的，但长期而严重的患者智力会有衰退现象，如个性改变、记忆及计算能力减退、甚至变成失智症dementia，这种现象除了疾病本身造成外也受到高龄及药物的影响，许多患者也会由於长期患病造成焦虑症anxiety 及忧郁症depression。7. 感觉异常Paresthesias 身上到处有麻木、痒、虫爬的异样感觉及酸痛的症状，但感觉神经检查则属正常。8. 自主神经功能失调Autonomic dysfunction 流口水sialorrhea、吞咽困难、便秘可能与减少活动、抗胆碱药及饮食减少有关、小便功十二属相婚配
能失调须与高龄的前
列腺肥大症区别、姿势性低血压postural hypotension、皮肤潮红发热。9. 眼睛异常Eye disturgance 闭眼睛时眼睑会痉挛blepharospasm，眼睛转动困难尤其是聚合convergence及向上注视vertical gaze；但动眼危象oculogyric crisis 时，两眼同时强直性地向上转动，是脑炎后型巴金森氏症的特徵。10. 其他Others 手足畸形由於长期的僵硬、骨质疏松osteoporosis可能由於高龄及长期卧床所致。巴金森氏病除了锥体外径路的症状外，并未发现肌萎缩及锥体径路异常现象如深部腱反射及Babinski 氏反应正常。颤抖、僵硬及动作迟钝等现象可以分别在不同的时间出现，可以单侧或双侧发生，但在发病初期以单侧症状为多约70，由单侧蔓延到双侧约需3-6 年。运动残障Motor disability评估的常用方法有：1. Hoehn amp Yahr staging 2. Unified parkinson’s dia rating scale UPDRS 3. Schwab ampEngland activities of daily living 4. Columbia rating scale CURS，等。Hoehn amp Yahr staging1967可分为0 至5 等级。第0 级：无症状。第1 级：轻度，单侧症状。第 2 级：轻度，双侧症状，不影响平衡。第3 级：中度，步态不稳，平衡稍差，日常活动稍感困难，但仍能独立生活。第4 级：重度，须人协助行走，日常活动明显感到困难，无法独立生活。第5 级：重度，卧床无法行动。诊断Diagnosis 此疾目前主要还是靠临床诊断，若典型的四项主要临床症状颤抖、僵硬、动作迟钝及姿态异常中至少有两项出现，尚须对药物有良好反应时才能诊断为此疾。此疾早期发生时，临床特徵不明显，则此疾不易被诊断出来，但仍不难由下列徵候探知，如肢体稍感笨拙clumsiness或写字有点困难、无缘无故跌倒、失去往常的活力及表情，全身酸痛或感觉有衰老的现象等。因此，可用下列的方法检查：1. 写自己的名字及画圆圈或方块：耗费时间，字体及圆圈不清晰，愈写愈小。2. 穿脱衣服
鞋子：动作困难，耗费时间。3. 由椅子站起来：动作困难，耗费时间。4. 在床上翻身及起床：动作困难，耗费时间。5. 拿茶杯喝水：水洒出。6. 走路：足底似被粘在地板上。：，，7. Jendrassik 手法手紧握拳使注意力分散则下肢或对侧上肢的僵硬cogwheel rigidity会明显。8.脑脊髓液CSF检查：homovanillic acidHVA减少及5-S-cysteinyl dopamine/HVA 之比值会增加。9. PET scan6-fluorodopamine及
SPECTTc99mTRODAT-1检查：在striatum 的uptake会减少。鉴别诊断Different Diagnosis1. 利用brain CT 或MRI 区别其他续发性巴金森氏症及parkinsonian plus syndromes。2. 区别其他疾病造成的颤抖，如良性自发性或家族性颤抖benign esntial familial tremor，小脑指向性颤抖cerebellar intention tremor，肝性扑状颤抖hepatic flapping tremor及由甲状腺亢进，生理、紧张造成的动作性颤抖action tremor。
3. 区别其他疾病造成的僵硬，如关节僵硬脊椎炎ankylosing spondylosis，关节疾.
