·综述与讲座·JAK-STAT信号通路及其在肝损伤中的作用
李烨，邓存良
(泸州医学院附属医院，四川泸州646000)
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关键词:JAK激酶;STAT；信号转导；肝损伤
中图分类号:R392;R575文献标志码:A文章编号:1002-266X(2011)07-0109-03
entitle细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。1994年Darnell［1］等在研究干扰素(IFN-α和IFN-γ)如何诱导基因转录激活时发现了细胞因子信号传导途径JAK-STAT(Janus kina/signal transducer and activator of transcrip-tion)通路。该通路能将信号快速从膜传导到核，广泛参与细胞增殖分化、凋亡、炎症、肿瘤等多种生理、病理生理过程，对机体有重要影响［2］。肝脏是机体合成免疫效应分子的主要部位之一，JAK-STAT信号通路的许多成员在肝组织中表达，不正常的JAK-STAT信号转导可导致多种肝损伤。现就JAK-STAT信号通路的组成、结构、传导过程及其在肝损伤中的作用作一综述。
1JAK-STAT通路组成、信号传导及调控
1．1通路组成JAK-STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和信号传递与转录激活因子STAT 组成。
1．1．1酪氨酸激酶相关受体许多细胞因子(IFN、IL-2、IL-4、IL-6、CNKT、瘦素等)和生长因子(ECF，PDGF，CSF，EPO 等)通过JAK-STAT信号通路来传导信号，它们在细胞膜上有相应的受体，受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK活化，磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。
1．1．2JAK JAKs是一类非跨膜型的胞质内可溶性酪氨酸激酶，分子量为120 130KD。JAKs又被称为两面神激酶，是因为JAKs既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定Src同源区2(SH2)结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。JAK1、JAK2、Tyk2在生物体内组织中广泛表达，而JAK3主要在骨髓和淋巴组织中表达。JAKs缺乏SH2和SH3，因此不能直接招募底物，必须与具有跨膜结构的受体偶联才具有信号转导功能［3］。
1．1．3STAT STATs是一类能与DNA结合的胞质蛋白，分子量84 113KD，是JAKs的下游底物，可以在外界信号的刺激下激活并直接转入细胞核内引发相应靶基因的转录，由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6七种蛋白组成［3］。STATs蛋白在结构上可分为5个功能区段:①N-端保守序列;②DNA结合区;③SH3结构域;④SH2结构域;⑤C-端的转录激活区。
1．2信号传导目前证实JAK-STAT信号传递过程如下［4］：细胞因子与相应的受体结合，在胞浆内形成高亲和性的JAK结合位点;JAK与JAK结合位点结合后发生自身或与受体交叉酪氨酸磷酸化而活化，使其受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，并与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”；同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”；最后，JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，以二聚体或异二聚体的形式暴露出核定位信号，进入细胞核内与DNA上的特定调节序列结合，调控基因的转录。1．3通路调控JAK-STAT的调节过程有多种机制共同参与，包括JAK-STAT的自身负反馈物质如细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)、细胞因子诱导含SH2结构域蛋白(CIS)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化作用等；还可与RTK/Ras/MAPK信号通路交联使JAK-STAT通路的调节和作用复杂化［3］。TGF-13/SMAD、类固醇激素核受体、整合素等信号途径都可以调控STAT分子活性，其他因素如泛素—蛋白酶系统、天然STATs突变也有一定作用。
2JAK-STAT通路与肝损伤
研究发现，JAK-STAT通路在以下肝损伤中发挥重要作用。
2．1肝缺血再灌注损伤移植肝缺血再灌注损伤是肝脏移植重要的病理生理过程。缺血再灌注损伤过程中不仅能释放大量的炎性细胞因子，也可产生大量氧自由基，导致脂质、蛋白质和核酸过氧化，细胞膜破坏。Suzuki等［5］发现肝移植缺血再灌注损伤后，磷酸化JAK2(P-JAK2)、磷酸化STAT3 (P-STA
T3蛋白)在缺血再灌注损伤肝组织表达明显增强，并促进肝细胞死亡。注射JAK2抑制剂AG490能明显抑制肝缺血后JAK2-STAT3的激活，减少NF-κB的活化和TNF-α蛋白的表达，使缺血肝细胞的损伤明显减轻［6］。
2．2脂肪肝瘦素是机体脂肪组织的主要调节因子，通过JAK-STAT通路参与肝脏内糖及脂肪的代谢。瘦素缺乏及瘦素受体基因敲除可导致脂肪肝形成。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清瘦素水平均显著高于对照组，提示瘦素抵抗在脂肪肝的形成中起重要作用。瘦素还可选择性促进肝
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星状细胞(HSC)分化及内脏脂肪积聚，导致单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化。
2．3病毒性肝炎乙型肝炎和丙型肝炎是容易慢性化的病毒性肝炎，JAK-STAT通路在细胞抵抗HBV、HCV感染中起重要作用。丙型肝炎病毒非结构蛋白NS5A通过改变细胞内钙离子水平，激发线粒体内活性氧簇(ROS)的水平升高，导致STAT3和NF-κB的激活和核转位从而发挥调控基因转录的生物效应。丙肝患者肝组织中STAT1、STAT2和STAT5呈高表达，且其高表达与肝损伤程度成正比［7］。IL-4在重症复发性丙型病毒性肝炎的移植肝中呈过度表达，并使纤维化的进展显著加速，而这一作用
的发挥需要IL-6与受体结合以及STAT6的活化［8］。IFN-α为治疗慢性丙肝的主要药物，但其只对10% 20%的患者有效。既往认为HCV核心蛋白通过阻止JAK-STAT途径中的干扰素刺激的基因因子3(IS-GF3)复合物的形成而抑制了IFN-α的抗病毒效应，Lin等［9］的研究则揭示丙型肝炎病毒可通过诱发STATl降解并抑制其磷酸化来抵抗JAK-STAT信号通路，从而导致HCV持续感染和干扰素治疗无效。
2．4肝纤维化肝纤维化是肝脏受损时以胶原蛋白为主的细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡以及多条细胞信号转导通路和一系列细胞信号分子网络共同控制的结果。HSC 活化、增殖及胶原产生的增加是肝纤维化形成和发展的中心环节。在肝细胞纤维化性疾病中，JAK-STAT途径也能够影响纤维化［10，11］。PDGF是目前已知多肽生长因子中对HSC 作用最强的有丝分裂原，JAK/STAT信号通路可能通过异常表达的STAT上调肝组织细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，诱导炎症细胞在肝内聚集，引起PDGF大量分泌，刺激HSC增殖，胶原合成增加，降解减少，ECM大量沉积，从而导致肝纤维化形成。
2．5肝衰竭根据病理组织学特征和病情发展速度肝衰竭分为急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭SA)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。吕晓辉［12］等应用免疫组织化学的方法对76例肝衰竭组织及急慢性轻型肝炎组织进行p-STAT3检测，发现ALF肝组织可见少量p-STAT3表达，主要位于汇管区的炎性细胞，而SLF及ACLF肝组织中p-STAT3的表达增加，除了汇管区的炎性细胞外，增生
的胆管细胞、肝前体细胞、窦内皮细胞及再生肝细胞的胞核均出现阳性表达。肝衰竭组织中存在肝前体细胞(HPC)的增殖；肝衰竭组织中p-STAT3的表达增加，与HPC表达成正相关，提示p-STAT3参与了肝衰竭组织中HPC的增殖调控。2．6肝癌肝癌的发生发展过程涉及到众多原癌基因突变、抑癌基因失活或突变及抗凋亡基因过度表达等。STAT 在多种人类恶性肿瘤组织及细胞系中存在高表达，尤其是STAT3，目前认为是一种癌基因，可能通过影响细胞的生长、分化与凋亡，促进肝癌的发生与发展；且可通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达导致肿瘤新生血管形成以及通过抑制炎性介质释放，协助肿瘤细胞免疫逃避等机制促进癌症的侵袭转移。最近的研究表明，N-甲基甘氨酸(GNMT)基因敲除小鼠发生肝脂肪变性、纤维化和肝细胞癌的可能性增高，而活化的JAK-STAT信号在GNMT基因敲除小鼠的肝脏肿瘤细胞中呈增强现象［13］。张斌［14］等采用免疫组化法检测了JAK-1蛋白和STAT-3蛋白在肝癌组织及正常肝脏组织标本中的表达，发现二者在无包膜肝癌组织中的表达明显高于有包膜肝癌组织中的表达，其与病理分级和临床分期也密切相关。提示JAK-1蛋白和STAT-3蛋白可能不仅与肝细胞性肝癌的发生有关，亦与病情进展紧密关联。Cox模型多因素分析表明，JAK-1蛋白和STAT-3蛋白均为影响肝细胞性肝癌预后的独立因素，JAK-STAT信号通路可作为评价其恶性程度及预后的重要生物学指标。
2．7其他肝损伤对于肝脏巨大占位患者，极限肝切除仍是其有希望获得治愈的主要手段之一。STAT3在正常肝脏中以未活化的形式存在。在大鼠肝脏切除2/3而不损伤保留肝叶的情况下，活化的STAT3在
30min内出现，3h达到高峰，提示STAT3参与了肝损伤后的肝细胞再生的调控，可促进肝细胞再生。JAK-STAT信号通路还参与多种重要致炎/抗炎细胞因子的信号转导及调控过程，郭婧芸［15］等观察到JAK2参与了大鼠实验性重症急性胰腺炎(SAP)肝损伤的病理过程。SAP时大鼠肝功能和肝脏大体、组织学表现均出现异常，与JAK2表达和分布的动态变化相一致，提示SAP 时JAK2的表达和活化在肝损伤过程中可能发挥重要作用。
教师节手抄报的内容总之，JAK-STAT通路与肝损伤关系密切。JAK-STAT通路介导肝损伤发生过程中许多通路调控因子也参与其中。进一步探讨及明确JAK-STAT通路及其调控机制有助于指导临床对各种肝损伤的预防和治疗。
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·告读者·
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sour的反义词
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