验货单【疾病名】胆囊结石
【英文名】calculus of gallbladder
【别名】calculus cholecystitis；结石性胆囊炎
【ICD号】K80
【病因和发病机制研究的进展】
1.病因研究进展
(1)致石基因与遗传：胆囊结石的发生可由多种未确定基因和环境的复杂相互作用所形成，通过对人群、家系和动物研究提示胆固醇结石病具有遗传性。1995年Paigen和Cnrey等利用近交系小鼠，发现了首个小鼠致石基因——erar怎么读
Lith1基因，由此开始了胆固醇结石病在遗传基础方面的研究。实验中发现，在易成石小鼠和抗成石小鼠的子代中，胆石症具有显性遗传性状，而且在135个子代小鼠中102个形成胆石，成石与未成石之比在3∶1，提示胆石病为多基因遗传，至少有2个以上基因控制结石病发生，因为在子代鼠中成石和不成石之比不在1∶1单基因遗传范围内。在对成石小鼠进行基因扫描也证实，至少有两个基因和胆石病连锁，发
现2号染色体D2Mit11和D2Mit66存在小鼠致石基因，因此命名为Lith1基因。此后又相继发现了几个致石基因，分别定位于6、7、8、10、19和X染色体。这种基因的存在使喂养致石饲料的小鼠胆汁胆固醇与卵磷脂之比、胆固醇与胆汁酸之比明显升高，并达到饱和值，胆固醇溶解和沉淀依赖于胆固醇浓度及其与卵磷脂、胆汁酸的比值，比值的升高导致胆固醇析出形成结石。另有研究显示，在易致石鼠中发现胆囊收缩素受体
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A(CCK2A)呈下降水平，人类CCK2A受体基因和动物CCK基因分别位于5、9染色体，显然不是Lith1基因的候选基因。在致石饲料喂养下可使此类小鼠出现胆囊容积增大，胆囊收缩功能减弱，认为是小鼠在成石过程中与Lith基因的作用下导致CCK2A受体表达抑制甚至错误，最终胆囊动力受损。另外，与胆囊黏膜吸收过饱和胆汁中的胆固醇也可导致胆囊平滑肌收缩功能受损有关。在研究中还发现，Lith2新的成石基因位于第19号染色体，候选基因可能为编码胆小管多个特异性有机阴离子转运蛋白。其功能异常导致胆固醇、磷脂和胆汁酸盐比例失调，胆固醇过饱和，促使结石形成。英国学者在对不同种族人群的流行病学研究结果显示，女性较男性有较高的胆囊疾病发生率。胆囊疾病的流行和发生随年龄增加、肥胖显示明显的增加，尤其是对女性胆囊结石的发生形成危
险。肥胖和胆囊结石形成间已确定的病理生理学联系是过饱和的胆固醇胆汁。先证者一级亲属胆囊结石流行率显著较高(≥2∶1)，单卵双生胆固醇胆结石发病的一致性也为胆囊结石的基因遗传性提供了最佳信息。
(2)脂代谢紊乱与胆结石：胆囊结石的形成与脂质运输、代谢、分泌异常有密切的关系，血浆H DL参与机体胆固醇逆转运，将机体内过多的胆固醇转运至肝脏代谢。参与该摄取过程的是肝脏清道夫受体(SR2BI)，小鼠肝脏过度表达该受体时，血浆H DL受体含量降低，同时胆汁中胆固醇含量升高；若破坏肝脏表面的SR2BI，则在升高血浆H DL的同时，胆汁中胆固醇含量降低。说明SR2BI 在调节血脂过程中具有重要作用，它和胆石病的关系正受到关注。袁作彪等在对高胆固醇血症与豚鼠胆囊色素性结石动物实验中发现，高血清胆固醇明显增高时肝细胞有较严重的脂肪变性及淤胆表现，但胆汁中总胆固醇变化不明显，可能是：总胆汁酸合成降低，血清胆固醇升高会抑制内源性胆固醇的合成，使有效用于胆汁酸的原料减少，而且肝细胞的脂肪变性，可直接影响到7α2羟化酶等的活性，其正常合成胆汁酸的功能受到影响，两方面的共同作用，使其降低钙离子浓度与活度的效应不能充分发挥，致“胆红素钙”向着沉淀的方向进行；肝细胞器的损伤，约25%的胆石症患者的尿苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶
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(U DP G A)活性降低，远远高于正常人比例(3%)，从而导致胆红素脂化不全，胆汁中的M GB比例上升，最终形成结石。结果显示，高胆固醇血症可促进胆色素结石的形成，提示胆固醇与胆结石的形成之间很可能存在某种关系，从而确定最终形成胆固醇或胆色素结石。
(3)胆囊动力学紊乱和胆结石：胆囊排空异常也是胆囊结石成因之一。生理条件下，胆囊收缩受神经、激素调控，其中胆囊收缩素(CCK)是胆囊收缩的主要介质。实验显示，胆囊收缩减弱组胆石患者中餐后血浆CCK水平却明显高于其他组，表明部分胆囊结石患者可能存在胆囊对CCK收缩效应的异常。胆
囊收缩性与胆囊平滑肌轻微损伤及慢性炎症无直接关系，而主要取决于CCK及其协同剂受体的变化，可能由于胆囊平滑肌细胞膜受体(尤其是CCK受体)数目减少致使胆囊平滑肌收缩降低，使排空至小肠的胆汁酸对内源性CCK负反馈调控作用减弱，最终使内源型CCK呈代偿性增加。从基因表达水平发现，胆石症患者CCK受体的mRN A表达降低，使胆囊空腹体积增加导致胆囊胆汁淤积。
(4)胆结石的成核与结晶：1990年G roen引进一种伴刀豆凝集素
A(Concana v alin A，ConA)亲和层析方法从成石性胆汁中提纯蛋白质并经
S D S2PA GE电泳，分离到一些包括I gA和I g G以及人们尚不熟悉的氨肽酶N等在内、促成核作用很强的非黏蛋白性糖蛋白统称ConA蛋白。这种方法也随之被研究胆结石者认定是找寻成核因子的主要手段。除了蛋白质外，还发现钙离子也
有促成核的作用。此外，根据所有胆固醇结石均有一个色素核心的事实，有理
由认为胆红素也具有促成核活性。
单结合胆红素(m onocon j ugated bilirubin，MC B)成核活性的研究：胆红素按其化学结构分结合型(con j ugated bilirubin，C B)和不结合型(uncon j ugated bilirubin，U C B)两类。胆汁中约90%的胆红素是双结合胆红素(dicon j ugated bilirubin，DC B)，另有约10%是MC B，而U C B仅占1%～2%。但
当临床上使用生化方法检测时，因只能区别C B与U C B，故常报道正常胆汁中99%是C B而U C B仅占1%。生理条件下，MC B的溶解度虽比U C B高44倍但仅为DC B的1/7；而在胆道病理条件下，其水溶性不但远低于DC B，而且随着pH值下降，显著低于它本身的生理溶解度，甚至还不如离子化的U C B。加上它自身理化性质不稳定，很
容易降解成U C B，形成胆泥沉淀，是MC B参与形成胆色素结石的理化基础。又
根据定量检测证实：在胆固醇结石的色素核心中存在大量U C B和MC B。在人工
模拟胆汁和胆石病人胆汁中加入新鲜提取出的MC B，用H olan方法检测成核时
间时，证实MC B具有显著促成核作用，其促成核活性(015732)与糖蛋白(015636)相似。充分提示它与胆固醇结石的色素核心构成有关。
氨肽酶N成核活性的研究：氨肽酶N先后由N une z等和O ffner等在20世
纪90年代初期按照G roen的方法从胆石病人胆汁的囊泡中分离出来，经过检测，证实其分子量为130000，是一种非黏液性糖蛋白，经对其氨基酸序列分析及免疫化学检测证实该蛋白具有氨肽酶N(a m ino p e p tida N，AP N)的活性。其体外实验显示，有明显促成核活性，但从血清中获得的AP N则不但浓度很低且
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无促成核活性；而胆囊黏膜处的AP N则促成核作用明显。说明该成核活性是肝英语培训机构怎么选>ssti
或胆管上皮细胞处AP N的特点。根据免疫组化的研究显示，AP N广泛分布于肝
细胞的毛细胆管及胆囊黏膜的上皮细胞处，但它从胆道系统向胆汁中排泌的确
切机制尚不清楚；推测可能因胆汁酸与它的疏水区结合后产生亲脂性去污作用(detergent effect)而将其带入胆汁中。但由于尚无直接从胆汁中提纯AP N并
观察它对胆石生成影响和相关机制的报道。在模拟胆汁中观察到AP N的平均成核时间为3.8d，明显快于对照组(6.7d)；其成核活性为0.5742，证实为一成核因子。在此基础上还观察到胆固醇结石病人胆囊胆汁中的AP N活性比无石者高，根据其体外对模拟胆汁成核时间的影响，也符合成核因子的条件。另外，还在手术前服用熊脱氧胆酸(U DCA 600m g/d，15～20d)的胆石病人中观察到：服药后，随着胆固醇饱和指数下降的同时，其AP N活性也下降了，证明U DCA结石治疗作用，可能至少部分地通过降低成核因子活性的机制。在胆石实验模型动物(兔)中重复上述实验，除动态观察、对比结石形成过程中胆汁AP N活性变化与胆固醇饱和指数的关系外，也在摄入致石饮食制备结石模型过程中，同时服用U DCA制剂，观察对结石生成的影响并与同期动物肝脏AP N mRN A表达水平的变化对比。结果发现单纯服用致石饮食的实验动物，其胆汁饱和度随致石饮食摄入而上升的同时，还引起胆汁AP N活性和肝脏AP N mRN A基因表达同步升高。其中任何两项均呈正相关关系。而在摄入致石饮食同时加用U
DCA者则无结石及胆固醇结晶出现。值得注意的是，该组胆汁中的AP N活性较结石组下降了近两倍，接近对照组的结果。说明用致石饮食诱导结石出现之前除使胆汁转变成过饱和的成石性胆汁外，还提高了成核因子的活性，从而具备了胆石发生的条件。而U DCA则通过改变胆汁的饱和度及同时降低成核活性起到预防结石生成的作用。因而，不但进一步了解了AP N在胆结石发生中的作用，还根据AP N的促成核特性，提示检测胆汁AP N活性有可能具有预测胆结石形成危险性的意义。
(5)细菌致胆囊结石的形成：有关细菌与胆囊结石成因的相关性，综合文献报道可归纳为：细菌代谢产物可能参与或促进胆固醇结石的形成；细菌感染引起的胆囊炎症与功能紊乱也是胆固醇结石形成的可能性机制。肠道分离菌如大肠杆菌、脆弱杆菌、梭形杆菌等能产生β2葡萄糖醛酸酶(β2G)。根据来源不同β2G可分为内、外源两种，当胆汁pH6.8时，主要由细菌产生外源性的
泉州培训网β2G，也可通过细菌代谢产物如脂多糖(LP S)作用于胆道上皮细胞、肝细胞、中性粒细胞刺激内源性β2G产生与释放，β2G可将结合胆红素分解为游离胆红素，后者较难溶于水，易与钙结合形成胆红素钙结石。事实上，多数胆固醇结石都有一个色素核心或含色素的剖面。因此，β2G有可能在胆石形成过程中充当始动因子或起着重要作用。胆固醇主要以微胶粒和球泡的形式溶于胆汁中。研究表明，胆盐与卵磷脂的比例为2～3∶1时胆固醇的溶解度最大；当胆固醇
与卵磷脂按1∶1组成球泡时，溶解胆固醇的能力比微胶粒大10～20倍。从而可以看出三者保持适当的
比例有着非常重要的意义。然而细菌代谢产物磷脂酶(PLA)不仅可水解卵磷脂使胆汁中成分比例失衡，胆固醇饱和指数下降，胆固醇易于析出形成结石，还是花生四烯酸、前列腺素、血小板活化因子等生物活性物质生成的限速酶，在炎症反应中起着重要的作用。N a k ano等测定细菌感染的胆石病患者胆汁中PLA活性比非感染的显著增高。炎症刺激因子如肿瘤坏死因子(T N F)、白细胞介素(I L)21、LP S也可刺激体内单核巨噬细胞、中性粒细胞产生并激活大量的PLA，从而形成恶性循环。此外，对胆道幽门螺杆菌的研究发现，细胞毒素相关蛋白(CagA蛋白)具有氨基肽酶活性和促进胆固醇结晶的性质。细菌感染引起的急、慢性胆囊炎、胆囊运动功能障碍以及胆囊黏膜分泌紊乱，导致胆汁淤积、胆汁理化性质及成分的改变也可能促进胆固醇结石的形成。
2.发病机制研究进展
tombstone【诊断研究进展】
1.辅助诊断检查进展
(1)实验室检查进展：
(2)特殊检查进展：
2.临床诊断进展
【治疗与预防方法研究的进展】
关于胆囊结石的治疗，尽管方法繁多，包括溶石、碎石、排石和手术等方法治疗，但其主要治疗方法仍为外科手术。然而在手术方面，近年来存在着两大观点争论，主要是切除胆囊(切胆)和保留胆囊(保胆)之争。
1.切胆取石 主张切胆取石的理论乃由德国名医Langenbuch医生1882年所创。在当时没有内镜技术的落后情况下，Langenbuch当时针对老式胆囊造瘘取石，术后结石极易“复发”的弊病，提出了“胆囊切除不仅因为胆囊内含有结石，而且还因为胆囊能生长结石，故只能行胆囊切除方能根治。”此即为著名的“温床学说”。100多年来人们尊为“金标准”，从不怀疑。因此，对于胆囊结石的治疗，外科医生会毫不犹豫的决定胆囊切除，而从来不问胆囊功能有无和其重要性。这就埋下了温床学说的局限性。
