基因预测原理介绍
reims
图一、真核生物基因结构
基础概念：
随机过程：一族无穷多个、相互有关联的随机变量。记为：
由于参数 t 经常代表时间，故称为随机过程。T常为自然数，整数或区间。当参数取值为整数时，也称为随机序列。
马尔可夫过程：取值为整数的随机过程，若 t = i 时刻的取值只与时刻 i-1 取值有关，则称为马尔可夫过程，亦称为一阶马尔可夫链。
隐马尔可夫模型：存在一个隐序列H，它是不可观测的，且由以下参数生成：
其中πα为初始状态出现概率；Tαβ为转移概率，即tαβ = P(hiskirt的音标= β | hi-1= α)； α, β属于{σ}； {σ}为字符集，即隐序列由哪些字符组成。观测的结果称为明序列O，它由隐序列按照生成概率eαa生成。其中eαa = P(a | α)；{a}为明序列字符集。
林肯公园新歌隐马氏模型的三种典型问题：
可能性问题：给定模型参数，当观察到一个明序列时，这一明序列确实由给定模型生成的概率有多大？
解码问题：给定模型参数，当观察到一个明序列时，这一明序列所对应的最可能的隐序列
是什么？
学习问题：观察到足够多明序列时，如何估计转移概率和生成概率(有的地方叫发射概率)？
基因组编码区的隐马模型：属于解码问题。假设基因组由两种功能区域组成，即编码区和非编码区。分别由字母c，n代表。转移矩阵为同种字母延伸或变为另一种字母的概率。初始状态概率为第一个字母出现c或n的概率。明序列由A，C，G，T四个字母组成，生成概率分别为编码区和非编码区四个字母出现的概率。
半隐马模型：隐序列的每一个状态持续时间（持续长度）是一个取值为正整数的随机变量，它由另外的概率分布来描述。因为在隐马模型中，状态持续长度为几何分布，这与生物序列的实际情况不符，因而基因预测实际上采用基于编码区长度分度的半隐马模型。
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马尔可夫阶次：在马尔可夫链中，若 t = i 时刻的取值只与其相邻前N个时刻的取值有关，则称为N阶马尔可夫链。GENSCAN采用的是二阶半隐马尔可夫模型，即基因编码区某碱基的出现概率与其前两个碱基有关，加上其自身正好是一个密码子。BGF采用的是五阶半隐马尔可夫模型，加上其自身正好是两个密码子。
基因，在本文仅指蛋白编码基因，暂不包括非编码RNA基因。
发展背景：
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隐马尔可夫模型（Hidden Markov Model）,简记为HMM，是目前非常流行的数学方法，最初在语音识别领域得到成功的应用。HMM是一个双重随机过程，其中一个过程不能被观察到（即是隐藏的），但是这个随机过程却控制（或影响）另一个随机过程，而后者是可以被观察到的。在基因预测中，这个隐藏的过程对应着基因的真实结构（如外显子，内含子，剪接受体和供体位点，起始密码子，终止密码子，启动子等），而可观察到的过程对应着基因组序列（A,G,C,T）。
基因预测属于HMM的三个基本问题中的第二个，即给定模型和观察序列，如何确定在某种意义上为最优的对应的状态序列，解决这个问题的算法叫Viterbi算法，实际上这就是动态规划算法，动态规划的出发点是Bellman提出的最优化原理。由于HMM只考虑相邻两个状态之间的联系，而不能考虑远程相关，因而在基因预测中实际采用的是改进了的HSMM（Hidden Semi-Markov Models）。
GENSCAN是从未注释的基因组序列中寻找基因的经典软件，它所用的数学方法是构造基因的HSMM概率模型。目标是确定编码外显子的位置，预测序列中的基因个数，既能处理完整的基因，也能处理不完整的基因，而且能够包含在正负两条链上的基因。基因模型中包含的基因特征有：剪接信号模型，外显子长度分布，启动子（promoter）和poly-A信号，考虑到不同的C+G组分区域在基因密度和结构（例如内含子长度）方面的差别。GENSCAN还能够对自己预测的可靠性给出有用的估计。还考虑了亚最优外显子，它们对应于基因的异常剪接。继GENSCAN之后发展起来的基因预测软件有Fgenesh, BGF, GlimmerM等。
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图二、GENSCAN状态转移图
尚存问题：
当前的基因预测并不完美，主要存在假阳性（Fal Positive, 简称FP），假阴性（Fal Negative, 简称FN），过界预测(Over Prediction, 简称OP), 片断化（Fragmentation）, 和融合化（fusion）等问题。评价预测的准确性是用cDNA定位或已知基因结构作为基准的。值得注意的是：对于一个基因，只能预测出一种剪接形式，而无法识别可变剪接；只能预测从起始密码子到终止密码子的区域，而不能预测两端的UTR区域; 对于高等生物，基因组中存在着大量的转座子重复序列，将对基因预测造成严重的影响。
有声故事
假阳性：多预测了假的编码区，即在非编码区预测出编码区。
假阴性：漏掉了真实的编码区。即将编码区预测为非编码区。sorry
过界预测：由于基因的边界很难准确定位，预测经常会超出实际的边界。
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片断化：内含子过大的基因，在预测时容易断裂成两个或多个基因。
task融合化：距离过近的两个或多个基因，在预测时容易被融合成一个很大的基因。
综合注释：
基因预测为大规模和自动化基因组注释开辟了一条途径，但是目前的准确度还远远不能让人满意，因此在实际的基因组注释过程中，还要综合cDNA/EST，相邻物种homolog, 以及芯片和SAGE等数据。这些信息的综合一般是由人来完成的，故称为人工校正。人工校正需要很多的人力，并且易受经验和偏见的影响，因而很难规模化实行。模拟人工校正的综合注释软件已经出现，如GLEAN, JISAW, GENOMIX等。
