•指南与共识•
DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2014.04.002
作者单位:210028南京，中国中医科学院江苏分院，南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区
Email:
通信作者：刘超,Email:
2012年美国甲状腺学会甲状腺未分化癌诊治指南解读
陈国芳 刘超
【提要】 甲状腺未分化癌是临床上罕见但致死率极高的恶性肿瘤㊂2012年美国甲状腺学会首次公布了针对甲状腺未分化癌的诊治指南㊂指南强调，甲状腺未分化癌一经诊断，需尽快明确分期和制定治疗
方案，采取多学科多方法综合治疗㊂手术完全切除和高剂量体外放射治疗是延长生存时间的重要因素㊂
【关键词】 甲状腺未分化癌；指南；手术；放射治疗；全身化疗
minimum
Interpretation of the American Thyroid Association 2012guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer Chen Guofang ,Liu Chao.Endocrine and Diabetes Center ,Jiangsu Province Hospital on Integration of Chine and Western Medicine ,Nanjing University of Traditional Chine Medicine ,Jiangsu Branch of China Academy of Chine Medical Science ,Nanjing 210028,China Email :
Corresponding author :Liu Chao ,Email :
【Summary 】 Anaplastic thyroid cancer (ATC)is a rare but highly lethal form of thyroid cancer.The original ATC guidelines were published by American Thyroid Association in 2012.The guidelines recommend that once the diagnosis of ATC has been verified,rapid evaluation and establishment of treatment goals are imperative,and a multidisciplinary management is required.Radical surgical rection and high dos of external beam radiotherapy are important factors associated with prolonged survival.
cpl【Key words 】 Anaplastic thyroid cancer;Guidelines;Surgery;Radiotherapy;Systemic chemotherapy
(Chin J Endocrinol Metab ,2014,30:284⁃287)
全球甲状腺肿瘤的患病率逐年上升，而恶性程度
最高的甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)的患病率却因饮食中碘含量的增加以及对甲状腺分化癌(differentiated thyroid cancer,DTC)的规范管理而略有下降㊂在美国,ATC 约占甲状腺癌的1.7%，其他国家报道的数据在1.3%~9.8%㊂ATC 患者中位存活时间5个月,1年存活率20%㊂因为罕见，临床上对其诊治尚缺少足够的经验和证据㊂国际上有关甲状腺癌的指南主要针对DTC 和甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)，仅有极少指南用极小篇幅讨论了ATC 的管理㊂为此,2012年，美国甲状腺学会专门制定了针对ATC 的诊治指南，就ATC 的诊断㊁初始评估㊁治疗目标㊁局部病灶和转移病灶的治疗㊁姑息治疗和临终关怀㊁随访监察等问题进行了讨论，共列出
65条推荐[1]㊂本文对该指南要点进行分析解读，以助临床上内分泌科㊁外科㊁肿瘤科以及放射科医师合理而规范地诊治ATC 患者㊂
ascend一㊁指南术语定义
指南首先对ATC 诊治中一些常见的概念进行了明确的定义和解释㊂
1.术前和术后辅助治疗：手术前进行的放疗㊁全
身化疗或联合治疗称为术前辅助治疗(neoadjuvant
therapy)；手术之后的放疗㊁全身化疗或联合治疗称为
术后辅助治疗(adjuvant therapy)㊂
2.标准放疗处方(standard radiation prescription):
包括放疗总剂量，共分多少次，每次的剂量，以及总疗
程长度㊂如总疗程6.5周，总剂量66Gy，分33d 进行，每周5d，每天1次，每次2Gy㊂除标准放疗处方外，根据不同治疗目的，医生还可以选择不同的放疗频次(高频放疗㊁低频放疗㊁短期高频放疗)和放疗剂量(根治剂量㊁姑息剂量)㊂
hpl3.同步放化疗(concurrent chemoradiation)：可以
增加放疗的敏感性，但同时也增加了毒副作用㊂需注
意的是，同步放化疗的目的是增加对局部病灶的控制，其化疗剂量往往不能对潜在或已知的转移病灶发挥作用㊂
4.适形放疗和调强适形放疗(conformal radiation,
intensity⁃modulated radiotherapy,IMRT)：根据肿瘤体积
㊃482㊃中华内分泌代谢杂志2014年4月第30卷第4期 Chin J Endocrinol Metab,April 2014,Vol.30,No.4
调节放疗体积和剂量，减小对瘤旁正常组织的损伤，增强对肿瘤的放疗效应㊂此外，还有立体定向放疗(脑部的伽玛刀)和立体定向体部放疗(射波刀,X刀)等㊂
5.TNM分期：所有ATC均为Ⅳ期:ⅣA期：肿瘤病灶局限在甲状腺内(T4a),N0,M0(无远处转移);ⅣB期：原发肿瘤有甲状腺外侵袭,N0~N3,M0;ⅣC期：肿瘤有远处转移㊂
6.实体肿瘤治疗反应评价标准(respon evaluation criteria in solid tumors)：治疗后随访，根据CT 结果评价肿瘤大小，完全应答(complete respon)为所有肿瘤病灶均消失；部分应答(partial respon)为肿瘤体积减少至少30%；病情进展(progressive dia)为肿瘤体积增加20%及以上；病情稳定(stable dia)指肿瘤的变化介于部分应答与病情进展之间㊂治疗后残余肿瘤(residual tumor,R)分类:R0=没有残余肿瘤病灶;R1=镜检微小残余病灶;R2=肉眼可见大体残余病灶;RX=不能评估是否存在残余病灶㊂二㊁诊断：组织病理学和分子标记
推荐1~3指出，诊断ATC时必须依靠组织形态学联合适当的免疫染色，以排除低侵袭性可根治的甲状腺肿瘤㊂一般采用细针穿刺细胞学检查或粗针活检进行术前诊断，标本不满意时，开放性活检获取组织㊂尽量在术前明确诊断㊂
ATC肿瘤的细胞学特征表现为多核细胞，伴有大的异形细胞核以及多种不典型细胞有丝分裂㊂典型的组织病理学生长类型为纺锤样细胞㊁鳞样细胞㊁多形巨细胞，以一种表现为主或几种混合㊂
ATC可能来源于分化良好的甲状腺癌(well differentiated thyroid cancers,WDTC)的去分化㊂研究表明，高达80%的ATC患者有甲状腺肿病史;20%~ 90%的ATC病例，组织学检查显示ATC与WDTC共存，或患者既往有WDTC或分化差的甲状腺癌(poorly differentiated thyroid cancer,PDTC)手术切除史㊂当ATC与WDTC或PDTC共存时，在诊断上有助于排除他部位来源的的转移癌或者非上皮恶性肿瘤；并且, ATC所占比例少者预后时间相对较长㊂推荐4认为，当ATC与WDTC共存时，因前者所占比例大小会影响患者的预后和治疗方案，因此，病理医师需评估ATC 在肿瘤中所占的比例㊂
在去分化过程中，基因突变及核不稳定性的累积，导致WDTC衍变成PDTC，最终形成ATC㊂ATC最常见的突变为TP53和β⁃catenin，这2个基因的突变极少见于WDTC㊂BRAF和RAS突变可见于WDTC和ATC，出现在前者中，预示肿瘤的去分化潜能㊂PIK3C 和PTEN突变同样见于WDTC和ATC㊂RET/PTC3重排突变见于甲状腺乳头样癌，预示肿瘤去分化的可能㊂RET/PTC1和PAX8/PPARγ见于
甲状腺乳头样癌和滤泡样癌，但ATC中未有检测㊂这些分子突变将为临床治疗甲状腺癌提供新的靶点，且有助于判断预后以及协助诊断㊂然而,BRAF和RAS虽突变阳性率高，但缺乏特异性;RET/PTC和PAX8/PPARγ虽然可以确定肿瘤的甲状腺特异性起源，但ATC中罕见㊂仅TP53和β⁃catenin可提示去分化的甲状腺癌，虽然它们亦偶尔见于低分化甲状腺癌㊂因此，推荐5认为，目前，基于DNA/RNA的分子学研究尚不作为诊断和管理ATC患者所必需㊂
三㊁初始评估
1.实验室和影像学评估：一旦诊断为ATC后，应尽快进行相关检查了解患者的基本状态，评估肿瘤分期，确定最佳治疗方案㊂指南建议的实验室检查包括：全血细胞计数和分类 评估有无贫血，血小板数目，有无白细胞增多(感染)或减少(免疫缺陷)，极少数ATC因肿瘤分泌淋巴因子而表现为白细胞显著增多；生化检查包括电解质㊁血尿素氮㊁肌酐㊁葡萄糖和肝功能；甲状腺功能,ATC患者因肿瘤体积大往往甲状腺功能受抑，亦有部分ATC表现为显著甲状腺毒症；钙磷浓度：肿瘤常侵犯甲状旁腺，极少情况下表现为恶性肿瘤相关性高钙血症；凝血功能：凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间㊂考虑到ATC手术复杂，术中可能需要输血，尚需提前进行血型和交叉配血试验㊂影像学检查包括：高分辨率超声检查,18氟脱氧葡萄糖标记的正电子发射断层扫描(PET/CT)检查，磁共振呈像(MRI)或计算机断层扫描(CT)㊂这些影像学检查主要用来评估肿瘤侵犯程度，有无远处转移等㊂
cappuccino
推荐6~8指出，应选择适当的影像学检查包括颈部超声㊁颈胸部CT或MRI扫描㊁PET/CT等评估肿瘤的术前分期，必要时应对远处转移病灶进行活检来确定组织来源，但不可因这些检查而耽误对ATC原发病灶的处理，必要时可在原发肿瘤手术后再对转移灶进行活检㊂包括麻醉评估在内的所有重要术前检查必须优先考虑，尽快完成㊂虽然对原发病灶的处理排在首位，但当出现危及生命的脑转移㊁脊椎转移或肺出血时，则应将原发灶处理延后(推荐10)㊂如果术前分期以及对原发肿瘤的评估结果显示肿瘤不能被切除，应先行术前辅助治疗控制病灶，使肿瘤可切(推荐11)㊂2.气道和声带评估:ATC肿瘤生长迅速，常累及声带造成声带麻痹㊁声音嘶哑㊂推荐9指出，所有患者均需进行声带功能评估㊂光导纤维喉镜因能检查对侧声带，声带的移动性，喉内的病理学变化，声门下及气管上部是否有病变侵犯，为最佳检查方法㊂普通镜检
查亦可使用㊂
3.预后评估：所有患者应进行预后评估，评估指标包括年龄㊁性别㊁肿瘤大小㊁组织学和肿瘤分期(推荐13)㊂ⅣA㊁ⅣB㊁ⅣC期患者的1年存活率分别为72.7%㊁2
4.8%和8.2%㊂手术切除范围广㊁女性㊁年龄小(<60岁)㊁肿瘤体积小(<5~7cm)㊁接受高剂量放疗㊁无远处转移㊁并存WDTC以及采取综合治疗的患者，预后较好㊂
完成以上评估后，多学科参与的甲状腺癌管理组应尽快制定并实施ATC的综合治疗计划(推荐12)㊂确立治疗目标时，患者需充分知情同意，根据患者的意愿指导治疗决策㊂
四㊁局部病灶的治疗
1.手术切除：约10%的ATC局限在甲状腺内, 40%出现甲状腺外组织侵犯和(或)淋巴结转移，其余50%患者出现广泛转移㊂根据术前检查判断肿瘤是否可切㊂如果病灶局限在甲状腺内，且可达R1切除，则考虑肿瘤切除术，切除的方式一般是甲状腺全切或次全切联合中央区和双侧颈部淋巴结清扫；特殊情况下，因可能损伤同侧喉返神经或甲状旁腺，会选用腺叶切除术㊂如果出现甲状腺外组织侵犯，术前评估可达R1切除，则将腺外肿瘤整块切除㊂有全身转移的患者，为预防气道或食管受压，也应及时切除原发肿瘤行姑息治疗(推荐19~21)㊂
对DTC手术中意外发现的微小ATC，指南推荐采用腺叶全切或甲状腺全切或次全切手术，这是根据对肿瘤中非未分化癌成分的处理原则而定㊂目前尚缺少偶发微小ATC手术切除范围与患者生存率和死亡率之间关系的数据㊂另外，是否采取局部或全身辅助治疗，指南不推荐也不反对，多数学者建议密切监测肿瘤影像学至少1年，少数学者则推荐行辅助治疗(推荐22㊁23)㊂
是否行气管切开术是ATC患者管理中备受争议的话题㊂气管切开可以避免急性呼吸困难和窒息，延长患者生存时间㊂然而，需要气管切开的患者多已是晚期，长期存活的机会非常渺茫㊂在这种情况下，
气管切开延长了患者的受苦时间㊂气管切开后气道分泌物增加，需频繁抽吸，引起患者不适㊂推荐25~28认为，尽量避免气管切开，当患者出现严重呼吸窘迫危及生命时，则需紧急气管切开防止窒息㊂
2.放疗和全身化疗：多数研究证实，手术切除(R0/R1)联合放化疗(>40Gy)，患者的局部病灶控制和整体存活率均明显改善，一定范围内放疗剂量越大，中位存活时间越长㊂SEER对516名ATC患者进行多变量分析显示，仅手术切除联合体外放疗与年龄一样，是患者生存情况的独立预测因子㊂指南认为，对原发肿瘤可切除(R0/R1)的患者，没有明确证据显示术前辅助治疗优于术后，故首先考虑手术，术后根据需要进行放化疗；在手术恢复后，应尽早开始辅助治疗，通常在术后1周内开始化疗，术后2~3周内启用放疗(推荐30㊁31)㊂
everyday对无法完全切除(R2)的肿瘤，当患者身体状况好且要求积极治疗时，应予放射治疗(联合或不联合化疗)㊂对不能手术切除的肿瘤，辅助治疗使肿瘤变为可切的可能性较小，仅在身体状况好㊁无转移灶时考虑㊂对一般情况差，肿瘤广泛转移或有局部压迫症状的患者，也应考虑姑息放疗，一般采用中小剂量(推荐
32㊁34)㊂
关于放疗方式，指南推荐采用调强适形放疗，该疗法肿瘤针对性强，对脊髓和瘤旁正常组织损伤小(推financial crisis
荐35)㊂
july怎么读常见的用于ATC的细胞毒性化疗药物有紫衫醇类(紫杉醇㊁多烯紫杉醇)，蒽环类(阿霉素)和铂类(顺铂㊁卡铂)，多联合使用(推荐36)㊂
指南在这一部分还介绍了治疗过程中的支持治疗㊂在无危及生命的气道阻塞时，可以通过湿化㊁静息或短效糖皮质激素来改善轻微气道不适(推荐37)㊂患者一般不需要肠内营养，除非出现吞咽困难时，可行胃造口术提供肠内营养支持，极少使用全肠外营养支持(推荐38~40)㊂联合放化疗时毒副作用亦明显增加，尤其是中性粒细胞减少所致的感染风险，因此，对联合放化疗的患者需要积极预先使用粒细胞集落刺激因子，并且每周行1次化疗，以减少感染风险(推荐41)㊂
五㊁晚期转移肿瘤的治疗
1.全身化疗：晚期转移ATC的治疗主要采用全身化疗，本部分主要讨论了全身化疗的时机以及药物选择㊂全身化疗时机的选择应该个体化㊂如果是弥漫性病变，先予全身化疗；当患者有危及生命的局部病变时，应先予局部姑息治疗(如局部放疗)，而后全身化疗(推荐42)㊂
对ATC患者的全身化疗用药，一线用药为紫杉醇类㊁蒽环类和铂类，阿霉素是唯一被美国FDA批准用于ATC的化疗药物；二线用药主要是抗微管类药物，主要有伊沙匹隆(ixabepilone)，康普瑞汀(combre
tastatin)㊂除了以上化疗药物，指南还介绍了一些新开发或正在研发的药物，主要是抗微管类药物，如康普瑞汀及其前体康普瑞汀磷酸二钠(fosbretabulin)，激酶类抑制剂，如多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)㊁酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼
(axitinib)㊁表皮生长因子受体激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)㊁伊马替尼(imatinib)等㊂
没问题英语怎么说然而，目前尚没有一种化疗药物被确证能够改善晚期ATC患者的存活情况和生活质量，亦未有足够数据证实何种全身化疗方案更优，因此，对想要积极治疗的晚期转移ATC患者，应鼓励其参加临床试验，为今后制定合理有效的化疗方案提供循证学依据(推荐44)㊂若患者不符合临床试验纳入标准，则立即启用紫杉醇类和(或)蒽环类药物治疗(推荐45)㊂2.转移病灶的治疗:ATC患者远处转移见于肺(37.2%)㊁纵膈(25%)㊁肝脏(10.1%)㊁骨(6.4%)㊁肾脏(5.3%)㊁心脏和肾上腺(5.2%)以及脑(4.4%)㊂针对ATC远处转移的治疗经验极少，其治疗主要借鉴其他恶性肿瘤远处转移的处理方法㊂
指南推荐47~50指出，诊断ATC之初，就应行MRI或CT检查评估有无脑转移，以确定治疗方案㊂随后，在随访中如果患者出现提示脑转移的神经异常症状时，需及时行影像学检查㊂对脑转移,MRI敏感性优于CT，两者均优于PET㊂部分患者可通过手术切除脑转移瘤或放射治疗改善病情㊂患者无神经系统相关症状时，不需要常规使用皮质激素；当出现神经受压的症状体征时，需要给予地塞米松或其他
糖皮质激素治疗，根据患者具体情况确定糖皮质激素的启用时间㊁剂量㊁疗程等个体化给药方案㊂ATC伴脑转移的患者不推荐预防性使用抗惊厥药㊂
患者出现疼痛或病理性骨折等骨骼受累症状时，应及时行放射学检查㊂与其他恶性肿瘤引起的骨转移相似,ATC骨转移同样强调姑息性放射治疗，如有可能则手术治疗㊂当转移发生在承重骨时，在姑息放疗前先行矫形固定术㊂另外，骨转移患者需要周期性静脉使用双膦酸盐或皮下使用RANK配体抑制剂，但因缺少证据，指南未明确推荐使用上述药物的频率和疗程(推荐51~53)㊂
对肺㊁肝脏㊁皮肤转移病灶的处理亦同其他恶性肿瘤㊂冷冻消融术㊁射频消融术和选择性栓塞术虽可使患者获益，但指南尚未能明确推荐ATC患者使用上述治疗方法可显著获益(推荐54)㊂对肿瘤是否有血管侵袭，推荐55指出,CT㊁MRI或静脉造影可用于诊断血管侵袭；对侵袭血管的肿瘤，尚没有足够的证据推荐随访监测或是予手术㊁放疗等处理㊂对有血栓栓塞高危风险(大手术㊁接受沙利度胺或雷利度胺等化疗药)的患者需要预防性抗凝治疗；发生静脉血栓的患者，常用低分子肝素治疗，根据患者病情确定个体化方案(推荐56㊁57)㊂
六㊁姑息治疗和临终关怀
该部分主要讨论了姑息治疗和临终关怀的定义及两者的区别㊂ATC治疗团队中应该有姑息治疗专家，在整个治疗过程中随时帮助患者缓解疼痛㊁控制症状㊁处理心理精神问题等㊂姑息治疗适用于接受治needless
疗期望延长生命的所有ATC患者；而临终关怀则用于患者拒绝延长生命的治疗时，在剩下的时间里缓解患者的疼痛和相关症状(推荐58㊁59)㊂
七㊁长期随访监控
所有ATC患者(不管是否有局部病灶复发或远处转移灶)，应在初始治疗后6~12个月内，每1~3个月进行1次脑㊁颈部㊁胸腹部㊁盆腔的影像学检查，之后1年，每4~6个月检查1次；同时，应在治疗后每3~6个月进行18氟脱氧葡萄糖标记的PET扫描，以观察患者对治疗的反应，以及有无小的病灶出现，若有，则需要调整治疗计划㊂若患者不愿进一步治疗，则在出现相关症状时再进行检查(推荐60㊁61㊁64㊁65)㊂指南不推荐初始即检查血清Tg或采用放射性碘扫描/治疗，除非肿瘤大部分为WDTC，未分化癌仅仅占一小部分(推荐62)㊂随访6~12个月后,ATC没有复发或进展，如果原发肿瘤存在WDTC成分，则应考虑放射性碘治疗(推荐63)㊂
八㊁总结
患者出现颈部迅速增大的包块时需要尽快予以组织病理学确诊㊂如果诊断为ATC，应评估患者的总体健康状态和肿瘤的TNM分期㊂告知其病情㊁风险/获益，了解患者的治疗意愿，签署知情同意，最后确立治疗目标(积极治疗或是姑息治疗)㊂ⅣA/ⅣB期可切除的肿瘤生存时间最长，尤其是综合治疗之后(手术，局部病变的调强适形放疗治疗，全身化疗)㊂ⅣB期不能切除的肿瘤同样对积极的综合治疗有反
应㊂有远处转移的患者(ⅣC期)仅极少数对传统治疗有反应，如果患者决定积极治疗，可以考虑进入临床试验㊂姑息治疗和临终关怀是ⅣC期患者治疗管理的重要部分㊂
参 考 文 献
[1]Smallridge RC,Ain KB,Asa SL,et al.American Thyroid Association
guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer [J].Thyroid,2012,22:1104⁃1139.
(收稿日期:2013⁃10⁃18)
(本文编辑：朱梅华)
㊃782㊃
中华内分泌代谢杂志2014年4月第30卷第4期 Chin J Endocrinol Metab,April2014,Vol.30,No.4
