over the moon甲状腺相关眼病
【概述】potential是什么意思
甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种由多因素造成的复杂的眼眶疾病，居成人眼眶疾病的首位，从发现至今已经有200余年的历史。本病影响患者的容貌外观，损害视功能，给患者的生活与工作都带来极大的不便和痛苦。近些年来，许多国内外的专家学者对甲状腺相关眼病进行了研究，在发病机制和诊断方法上，取得了一定的进展，但是，甲状腺相关眼病的发病机制到目前为止尚不很明确，普遍认为是遗传因素、免疫学因素及外界环境共同作用产生。甲状腺相关眼病命名较为混乱，有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病(thyroid eye dia)、内分泌浸润性眼病(endocrine infiltrative ophthalmopathy)、内分泌眼病(endocrine ophthalmopathy)、浸润性突眼(infiltrative exophthalmos)等。甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)的命名由A. P. Weetman在1991年提出，TAO绝大部分由Graves病引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO，故TAO命名较为合理，渐为广大学者所接受。zawa
甲状腺相关眼病的主要临床表现为眼睑退缩、结膜充血水肿、眼眶疼痛、眼球突出及运动障
碍、复视、暴露性角膜炎和视神经受累。TAO多为双侧性，但亦可为不对称或单侧发病。合并甲状腺功能亢进的TAO约占90%，其可与甲亢同时发生，亦可在甲亢前或后发生。根据甲状腺相关眼病的严重程度不同，有内科药物治疗、放射治疗、眼部手术治疗、整容治疗等供选择，目的是改善症状、保护视力及改善容貌，均不是针对病因的特异治疗方法。因此，只有阐明了TAO的发病机制，才能获得满意的疗效。
【流行病学】
look look look甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。对于大部分的GD患者，经过CT、MRI或眼内压检测，都会发现亚临床的眼部异常。发展到严重程度TAO患者不超过患者总数的3-5%。对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。近年来，由于一些国家吸烟率下降，及医师对甲状腺相关眼病的重视及早期诊断，TAO发病率略有下降1。
TAO患者的平均年龄较GD患者大，为46.4岁,而普通GD患者的平均年龄为40岁。与Graves甲亢相同，TAO好发于女性，男女比例为：轻度TAO患者为1:9.3，中度TAO患者为1:3.2，
重度TAO患者为1:1.4。甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。
英语译汉语在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO，其发病率为42%:7.7%，原因不明。一项对中国GD患者的研究显示，CTLA-4基因上启动子区域-318C/T多态性可能与中国GD患者患TAO的风险较低有关1。
在其他方面，若TAO患者同时患有1型糖尿病，其发展为威胁视力TAO(DON)的发病率增高，经治疗后视力恢复程度差，且在手术治疗中有更高的出血风险。
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TAO患者合并出现重症肌无力的概率是普通人群的50倍，若TAO患者眼睑上抬无力严重和(或)出现不典型的眼球运动，需考虑重症肌无力的诊断。
吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素，在一些吸烟率降低的国家，如西欧的一些国家，其TAO的发病率有所下降，而吸烟率上升的国家，如波兰及匈牙利，TAO的发病率上升。此外，甲亢的治疗方案、TSHR抗体水平、药物、年龄的增大及压力也是可能的危险因素。26字母表
【病因与发病机制】
甲状腺相关眼病的病因至今不明，诸多研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。
一、遗传因素
甲状腺相关眼病的遗传因素与Graves病有密切关系，各方研究亦多从Graves病着手。在研究Graves病的遗传倾向时，常用的有家族聚集性研究和双胞胎研究。
(一) 在家系研究方面，国内彭惠民等对GD家族史GD先证者及对照人群进行了三代家族史及血统成员的研究，显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应，主基因位于HLADR3或与其紧密连锁。证明家族性GD中遗传因素在其发病中起重要作用。
(二) 在特异基因研究方面，HLA复合体在抗原提呈及T细胞识别抗原的过程中起重要作用，和很多自身免疫性疾病的发病有关。Graves病是一种器官特异性自身免疫病，其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。HLA-Ⅱ类的基因产物HLA-DP、DQ、DR呈递抗原，与甲状腺组织内CD4+或CD8+T细胞受体结合，活化T细胞，产生淋巴因子，并激活B细胞产生自身抗体，引起GD。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因，男性患者B46、DR9、DQB1*0303增高，女性中DQA1*0301增高。
(二) CTLA-4基因(2q33) CTLA-4与CD28都是免疫球蛋白超家族成员，结构相似而功能相反，CD28起正刺激作用，CTLA-4为负向刺激作用，两者对维持淋巴细胞平衡起重要作用，防止自身反应T细胞过度激活。CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。对其它很多自身免疫疾病，CTLA4外显子多态性都与较严重的疾病状态有关。
二、免疫因素
Trokel认为，Graves病患者发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱。淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原：可能是成纤维细胞或横纹肌的表面膜抗原，
也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现：IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可间接说明Graves病眼部病变的发病机制。2
crashinto(一) 共同抗原学说 很多研究表明，甲状腺相关眼病是一种器官特异性的自身免疫疾病。关于其致病原因，甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。关于其共同抗原，研究较多的是促甲状腺激素(TSH)。TAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中。若TSH就是我们要寻找的共同抗原，较难以解释眼型甲状腺相关眼病患者其甲状腺并未受累。其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。
(二) 眼外肌抗原 眼外肌抗原是一组在眼外肌中，尤其是TAO患者眼外肌中发现的自身抗原。
除上述可能的共同抗原外，眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原群、55KD抗原、G2S的研究相对较多。GD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。
64KD抗原群是包括从63-67KD范围内的三种抗原。其中67KD蛋白证实为Fp亚基，超过60%TAO患者血清中可检测到67KD抗原抗体，受累的眼肌数量与Fp的阳性率密切相关。63KD抗原被认为是肌集钙蛋白。40%活动性TAO、4%稳定性TAO及5%正常人血清可检测到抗63KD抗体。许多学者认为抗Fp亚基抗体是监测TAO中眼外肌免疫介导损伤的良好指标，但其免疫反应可能为继发性反应。分子量为64KD的蛋白，在甲状腺及眼外肌均有表达，推测其与TAO早期病变相关。G2S在甲状腺、眼外肌、骨骼肌中均有表达，其在眼外肌中的表达强度高于其它部位骨骼肌。Gunji等在药物治疗甲亢前检测了19个GD患者的血清，其中15个病人G2S抗体阳性的病人在经过甲亢药物治疗后均发展出眼部病变，4个G2S抗体阴性的患者均未出现眼部病变，认为G2S抗体是个很好的预测甲亢病人发生眼部病变的指标。
自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤：巧丽>janus
(1)抗体介导的细胞毒作用：自身抗体与抗原相结合，通过不同途径杀伤靶细胞，固定并激活补体。C1q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，细胞内容物漏出，细胞溶解；通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞表面，被吞噬裂解。
(2)抗体刺激靶细胞：抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，不损伤细胞，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大。LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。
