NatCommun蛋白质组学揭示病毒性肝癌治疗靶点

更新时间:2023-07-27 06:37:27 阅读: 评论:0

NatCommun蛋白质组学揭示病毒性肝癌治疗靶点
原发性肝癌是一种高度异质性肿瘤。其组织学病理分型可分为肝细胞肝癌、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌三种类型。在亚洲,乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染在肝细胞癌的发生发展中起主要作用。在西方,酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎是更普遍的驱动因素。尽管阿替利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌取得了成功,然而,治疗有效率仅为约30%,且几乎不可避免地会出现疾病进展。肝癌异质性的分子特征、用于指导个性化治疗的预测生物标志物仍待进一步研究确定。
2022年10月29日,日本理化学研究所横滨综合医学科学中心Hidewaki Nakagawa教授团队在Nature Communications上发表了一篇名为Proteo-genomic characterization of virus-associated liver cancers reveals potential subtypes and therapeutic targets的文章,对259例原发性肝癌(主要为HCV和HBV阳性)从蛋白质组学层面检测~300个蛋白,发现基于蛋白质基因组特征,可指导肝癌精准分型和靶向治疗。
蛋白质是行使细胞功能的主要单位。RNA和同源蛋白质之间是弱相关、动态调节的(如磷酸化),RNA表达并不能直接预测蛋白质表达。因此,临床肿瘤组织的蛋白质组学分析有望解
释原发性肝癌的分子异质性。
研究者收集了259例HBV/HCV阳性原发性肝癌样本,进行如下检测:
-蛋白芯片检测300种蛋白质组信息。
-全基因组测序进行基因变异分析。
-RNA-Seq进行转录组分析。中餐英语菜单
基于蛋白质表达特征的共聚类分析,患者被分为R1、R2和R3三个亚型,并筛选出了22种预后相关蛋白标志物。
-回馈英文R1亚型财务会计职责淋巴相关生物标志物高表达,存在免疫细胞浸润,预后较好该亚型更可能从PD1/PD-L1抑制剂治疗中获益。HBV阳性患者居多。
-R2亚型存在TP53突变的晚期增殖性肿瘤,VEGF2高表达,侵袭性最强,预后最差。甲胎蛋白(AFP)水平较高,HCV阳性患者居多。提示可能从抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗治疗中获益。
-R3亚型存在CTNNB1突变、mTOR信号通路激活。可能从mTOR抑制剂依维莫司治疗中获益。
基于蛋白质组的精确患者分层有助于指导肝癌精准治疗。
肝癌的蛋白质组学亚型
为了深入了解肝癌的异质性,研究者基于蛋白质丰度对259例肿瘤样本进行聚类,53例为R1亚型、100例为R2亚型 ,106例为R3亚型,各亚型与其临床特征存在多种关联。
flavored▲原发性肝癌蛋白质组亚型
-R1亚型中上调的蛋白包括ANXA1,WWTR1,ACTB,SYK和PKM
-R2亚型富含PAICS、Ras、RHEB、PARK7、ERRFI1和JAK2
-R3亚型的特征是PGR、ULK1-pSer757、DUSP4、AKT1-pSer473和WEE1蛋白表达升高。
这些蛋白质生物标志物可用免疫组化法检测进行蛋白亚型分类。
manuel schwarz蛋白质组学亚型的基因组和转录组特征
结合全基因组数据发现,TP53CTNNB1突变分别在R2R3蛋白质组亚型中出现频率较高(FDR< 0.05)调整心态
▲各蛋白质组亚型的基因组和转录组学特征
蛋白质组学亚型分类对肝癌治疗的指导意义
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管内皮生长因子2011上海中考语文企业管理创新(VEGF)贝伐珠单抗,用于治疗不可切除肝细胞癌的效果优于索拉非尼。然而,治疗的反应率和反应持续时间仍然有限。因此,精准预测潜在获益患者,并探究背后的机制至关重要。
R1亚型属于免疫“热”肿瘤。相反,R2和R3亚型免疫基因低表达,这类“冷”肿瘤可能对免疫检查点抑制剂治疗没有效果。
mTOR抑制剂对R3蛋白亚型肝癌细胞系有治疗效果
研究者发现mTOR抑制剂西罗莫司/替西罗莫司强烈抑制SNU398细胞系生长,而有趣的
是,SNU398细胞系存在CTNNB1突变,这恰恰是R3蛋白亚型特征。
相反,存在TP53突变的JHH527细胞系,属于R2shock wave蛋白亚型,mTOR信号通路活性低,对替西罗莫司治疗具有抗性。
预后蛋白标志物
由于免疫组化用于常规病理分析,因此基于蛋白质的预后生物标志物更具有临床实用性。研究者发现:
-13种蛋白总生存期较短有关。
-9种蛋白总生存期较长有关。
学霸君1对1与总生存期不良相关的蛋白以CDK1,SRC,PARP1, PCNA和CCNB1为主。
CDKN2A蛋白高表达与较好的总生存期相关,与其作为肿瘤抑制因子的功能一致。
研究者还发现CTNNB1突变和LRP1B突变与HCV感染显著相关。
▲肝细胞癌预后相关蛋白
尽管转录组测序可用于肝细胞癌分析,而检测技术尚未用于临床常规检测。相比之下,手术标本免疫组化常用于病理分析,因此基于蛋白质组的分型更符合临床工作流程。研究者鉴定得到的各亚型中特征表达的蛋白质组生物标志物,可用于指导肿瘤精准分型。
总之,研究者基于蛋白质组和基因组水平的海量数据集,探索了原发性肝癌分子异质性,并提出蛋白质组水平的亚型分类,其可用于指导晚期肝癌患者精准治疗,尤其是前期相关研究较少的HBV/HCV感染肝癌患者。
参考资料
Fujita, M., Chen, MJ.M., Siwak, D.R. et al. Proteo-genomic characterization of virus-associated liver cancers reveals potential subtypes and therapeutic targets. Nat Commun 13, 6481 (2022). /10.1038/s41467-022-34249-x.

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