肿瘤相关抗原MAGE 2A3的研究进展
黎皓综述 刘炳亚审校
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤放化疗科，上海消化外科研究所，上海200025
[摘要] 肿瘤相关抗原MAGE 2A3广泛表达于多种恶性肿瘤，而在正常组织中(除睾丸和胎盘外)不表达。该
抗原经抗原递呈细胞加工后能被HLA I 类或II 类分子递呈，引起针对MAGE 2A3表达阳性的肿瘤细胞的特异性免疫。近年来,MAGE 2A3抗原已被广泛应用于肿瘤的诊断和免疫治疗，本文就MAGE 2A3抗原在肿瘤中应用做一综述。
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[关键词] MAGE 2A3; 肿瘤相关抗原; 恶性肿瘤; 诊断; 免疫治疗中图分类号:R730.45;R730.51 文献标识码:A 文章编号:100723639(2006)0720599203
Advances i n rearch of M AGE 2A3 L I Hao,L I U B ing 2ya (D epart m ent of O ncology,R uijin Hospita l,
Shangha i J iaotong U niversity M ed ical S chool,Shanghai Institu te of D igestive Surgery,S hanghai 200025,China )
Correspondence to:L I Hao E 2m ail:drlihao@yahoo .co m [Abstract] M elanoma 2ass ociated antigen MAGE 2A3is exp resd in vari ous types of tu mors,but not in nor mal cells excep t testis and p lacenta .MAGE 2A3can be p rented by both HLA class I and HLA class II molecules after being p r o 2cesd int o antigen pep tide .MAGE 2A3has recently been widely ud in the diagnosis and i m munotherapy of tu mors .This article revie ws the app licati ons of MAGE 2A3in the diagnosis and i m munotherapy of tu mors .
[Key words] MAGE 2A3; tu mor ass ociated antigen; neop las m; diagnosis; i m munotherapy
通讯作者：黎皓 E 2mail:drlihao@yahoo .com
1991年Van Der B ruggen 等[1]
学者通过制备表
达MZ22E 抗原的黑色素瘤细胞株MZ22MEL 亚株的DNA 的粘粒文库，将其转染到MZ22E 抗原缺失的变异黑色素瘤细胞株MZ22MEL.2.2。转染后的MZ22ME L.2.2细胞株能被抗MZ22E 抗原的特异性细胞毒性T 淋巴细胞(CT L )识别，进一步分离出第一个黑色素瘤相关抗原(melanoma 2ass ociated antigen,
MAGE )基因，命名为MAGE 2A1。此后的十几年间,MAGE 家族的新成员不断被发现，对其功能的研究
以及其在科研和临床中的应用也不断深入。1 MAGE 2A 3基因及其表达产物 MAGE 2A3基因
位于X 染色体q28区[2]
，含有3个外显子，与MAGE 2A 家族的其他成员间有很高的同源性。其最终编码的蛋白质为分子量48000的胞质蛋白，由
如何美白皮肤小妙招314个氨基酸组成[2]
。在MAGE 2A3蛋白分子内，目前已知至少有5个MHC I 类分子限制性表位和6个MHC II 类分子限制性表位(见表1)。经由相应
的MHC I 类或II 类分子递呈给CD8+或CD4+
T 细胞，就可以使人体产生针对表达MAGE 2A3的肿瘤的细胞免疫。
表1 MAGE 2A 3抗原表位
Tab .1 The MAGE 2A 3Ep it opes
Ty pe of the
HLA molecule Amino acid length MAGE 2A3Epit opes Prented by the
HLA molecule
Am ino acid quence Molecule of HLA I
Nine peptide
MAGE 2A3972105TFP DLESEF MAGE 2A31682176HLA 2A1E VDPI GHLY
HLA 2B35
MAGE 2A31952203I M PK AG LL I MAGE 2A32712279
HLA 2A2F L WGPRALV Ten peptide
MAGE 2A31672176
jonas salkHLA 2B44ME VDPIGHLY Molecule of HLA II
Fourteen peptide MAGE 2
A31142127HLA 2DR13AE LVHF LLLKYRAR MAGE 2A31212134
LLKYRAREP VTK AE Fifteen peptide MAGE 2A31412155HLA 2DR11G NWQYFFP V IFSK AS MAGE 2A31462160
ecmo是什么意思HLA 2DR11FFP V IFSK ASSS LQL
HLA 2DR4HLA 2DR7
妇女节快乐英文
MAGE 2A32812295
HLA 2DR11TSY VK VLHH MVKI SG T welve peptide MAGE 2
A32472258HLA 2DP4
T QHF VQE NY LEY
2 MAGE 2A 3在肿瘤中的表达水平 MAGE 2A3在
黑色素瘤中的表达呈现很大的异质性,U r ovic
等[3]研究得出其变异系数>30%,Hofbauer 等[4]在肿瘤原发灶中检测MAGE 2A3表达率为27%，而
Roeder 等[5]
通过对147例患者的316个转移病灶中MAGE 2A3检测，转移灶中MAGE 2A3表达率为62%，且表达率与转移部位、年龄、性别或疾病持续时间无关。MAGE 2A3在黑色素瘤中的表达异质性目前认为是由于MAGE 2A3启动子中某些特殊的
9
95《中国癌症杂志》2006年第16卷第7期CH I N A ONC OLOGY 2006 Vol .16 No .7
CpG二核苷酸的甲基化状态有关。然而，在对其他类型肿瘤的检测中却很少提及存在异质性。W ang 等[7]对101例胃癌组织进行10个肿瘤2睾丸(CT)抗原基因表达检测,MAGE2A3表达最高，达41.6%。而陈雪华等[8]研究认为MAGE2A3在胃癌组织中呈高表达率，阳性率达到69.44%，且显著高于癌旁正常组织(P<0.05)和胃慢性炎症组织(P<0.01)。并且其表达阳性率与肿瘤浸润深度和分化有相关性(P<0.05)，与病理分期和淋巴结转移无相关性(P >0.05)。Sienel等[9]对204例I/II期非小细胞肺癌的多中心研究，检测手术标本中MAGE2A3的阳性表达率为39.2%，更有意义的是,99名II期患者肿瘤中的表
continue的用法
达阳性率为49.5%，显著高于105名I 期患者的29.5%(P<0.004)，认为在非小细胞肺癌中,MAGE2A3表达水平增高可能与疾病分期进展存在相关性。此外,MAGE2A3还广泛表达于其他实体肿瘤，有研究报道原发性肝癌为24%[10]，头颈部鳞癌为44.4%[11]，结肠癌为27.3﹪[12]，肝内胆管癌为40.7﹪[13]。由于MAGE2A3在肿瘤中的高水平表达，通过检测MAGE2A3的表达水平可以为肿瘤的诊断提供分子水平的证据。更有价值的是，把MAGE2A3作为肿瘤特异性抗原，利用抗原递呈细胞把MAGE2A3抗原递呈给免疫细胞识别，可以达到杀伤肿瘤细胞的目的。对MAGE2A3研究，为肿瘤的分子诊断和免疫靶向治疗开辟了一片全新的天地。
3 MAGE2A3检测在肿瘤诊断中的应用 MAGE23具有在许多恶性肿瘤组织中有表达而正常组织中不表达的特点，通过对外周血、浆膜腔液、淋巴结等原发病灶以外的组织中MAGE2A3的检测，实现对肿瘤发生、发展、转移的预测，在疾病的诊断、治疗上有着重要的意义。
Okada等[14]学者通过对28例胃癌手术患者淋巴结的对照研究，对每一个淋巴结分别进行组织病理学和肿瘤相关抗原(MAGE2A3等)RT2PCR检测。发现在24例淋巴结组织病理检查未见转移(pN
)的患者中，有10例患者淋巴结的肿瘤相关抗原呈现至少1种阳性。并且经过随访发现其中有4名患者术后早期出现了可见的转移病灶。组织病理检查未见转移的患者出现肿瘤复发的主要原因是存在组织病理学无法显示的微转移病灶，通过对淋巴结MAGE2A3等肿瘤相关抗原的RT2PCR检测，可以提示这些微转移病灶的存在，且具有较高的敏感性。
不仅在淋巴结中，在对外周血和浆膜腔液中MAGE2A3的检测同样能作为辅助诊断和提示预后的指标。Mou等[15]学者采集了30例术前肝细胞肝癌患者的外周血单个核细胞(P BMC)，运用RT2PCR 方法检测MAGE2A3及MAGE21的表达，并随访13个月。发现表达阳性的患者在复发和转移的发生率显著高于阴性的患者(77.8﹪vs33.3﹪)。手术后随访外周血中MAGE2A3及MAGE21的表达发现，持续阳性或由阴性转为阳性的患者复发率和死亡率显著高于持续阴性或由阳性转阴性的患者(P <0.01)。由此可见，外周血中MAGE2A3等肿瘤相关抗原检测在预测复发或转移以及患者预后方面，有重要的意义。
类似的方法也被应用于卵巢癌。Hof mann 等[16]学者在对27例卵巢癌患者腹水中细胞进行MAGE2A3、MAGE21、BAGE、G AGE21/22共4种肿瘤相关抗原的mRNA检测。腹水细胞MAGE2A3诊断肿瘤腹腔转移的敏感度为32%，特异度为100%，联合其他3种肿瘤相关抗原共同检测，诊断特异性和敏感度都可达到94%。由此可见，腹水细胞中MAGE2A3等肿瘤相关抗原的检测在对卵巢癌及腹腔转移的诊断上有重要价值。
4 MAGE2A3在肿瘤免疫治疗中的应用 目前已经有MAGE2A3抗原肽用于治疗黑色素瘤的临床研究。Hery等[17]用MAGE2A3.2(F LW GPRALV)以及gp100、MART21、tyr osina中的MHC I类分子限制性肽，皮下注射治疗36例Ⅳ期黑色素瘤患者，其中有7例患者疾病无进展生存期为3～12个月。而MAGE2A3在其他肿瘤的临床研究尚未见报道，吕斌等[18]用MAGE2A3
1302137
英孚课程(YEEYYP L I)肽脉冲树突细胞用于治疗胃癌移植瘤小鼠，比对照组小鼠的生存时间显著延长。MAGE2A3蛋白应用于免疫治疗的效果直接与患者的免疫状态相关，如何提高免疫治疗的疗效也是所有免疫治疗方案有待解决的课题。Ma等[19]学者将MAGE2A31952314克隆至热休克蛋白70(HSP70)的C端组成MAGE2A3/HSP70融合蛋白，与MAGE2A3、HSP70以及MAGE2A3和HSP70混合物共四组分别免疫小鼠，再进行的EL I Spot检测T细胞前体I F N2γ的产生、CT L特异性杀伤试验以及抗2MAGE2A3抗体检测，结果显示融合蛋白组均显著高于其他三组(P<0.01)，证明MAGE2A3/ HSP70融合蛋白比单纯MAGE2A3蛋白具有增强细胞免疫和体液免疫的作用。随后的荷瘤小鼠体内实验也证实，融合蛋白组比其他三组更有效地抑制肿瘤的生长。由此可见，对MAGE2A3蛋白疫苗进行
006黎皓，等1肿瘤相关抗原MAGE2A3的研究进展
一定的修饰，可以刺激机体产生更强的体液免疫和细胞免疫，发挥更强大的抗肿瘤免疫作用。
5 展望 MAGE2A3抗原检测在肿瘤的早期诊断中已经被证实有着十分重要的应用价值。另一方面, MAGE2A3抗原应用于肿瘤的免疫治疗也已经成功迈出了第一步，虽然目前应用范围还很局限，有很多不足尚待改进，如临床缓解率不高、容易产生免疫耐受、疫苗制备过程复杂且费用较大等。但是我们已经看到它强大的优势：靶向性治疗、免疫记忆效应和极低的毒副作用等。相信经过更深入的研究，
尤其在MAGE2A3抗原的修饰、细胞因子的联合应用、佐剂的应用[17,20]、抗原递呈细胞的采集、培养、致敏等方面加以改进,MAGE2A3抗原在肿瘤免疫治疗领域，一定会有更广阔的应用前景。
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(收稿日期:2006201218 修回日期:2006203217)
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