外伤性颅脑损伤多是由直接或间接的暴力因素导致的颅脑组织损伤。颅脑外伤严重者可能会处于长期昏迷状态，昏迷时间越长其死亡率越高[1]。促使昏迷患者苏醒可以有效降低其死亡率，且颅脑损伤患者神经元细胞的可塑性较强[2]，因此，针对颅脑损伤昏迷患者促醒的研究具有重要临床意义。目前国内外在此领域已进行了大量研究，常用的促醒方法有多感觉刺激治疗、神经电刺激治疗、高压氧治疗、针灸治疗以及亚低温治疗等[3]。现就颅脑损伤昏迷患者促醒治疗方法的研究现状进行综述。1 多感觉刺激治疗
颅脑损伤后大脑会立即启动可塑过程，该过程受到内部因素和外部因素的影响[4]。外部因素包括听觉、视觉、触觉等刺激。多样的感觉刺激可以促进树突生长，并促进受损神经的可塑性[5]。1.1 声音刺激治疗
1.1.1 音乐刺激疗法 音乐疗法是一种根据音乐特性将其科学系统地运用于人体，帮助个体在治疗过程中调节心理、情绪、生理变化，并通过节奏刺激使人产生愉快的情绪而改变身心。音乐包括旋律、节奏与和声，可以刺激大脑皮质的神经元，改善大脑循环，
【摘要】 颅脑损伤引起的昏迷是外科治疗的难点之一，昏迷时间越长其死亡率越高，因此，促醒颅脑损伤昏迷患者以提高其生存率极为重要。随着临床科研的快速进展，对颅脑损伤昏迷患者的促醒治疗不断深入，出现多种促醒方法，包括多感觉刺激治疗、神经电刺激治疗、高压氧治疗、针灸治疗以及亚低温治疗等。旨在将这些方法的研究现况进行相关综述。【关键词】 颅脑损伤；昏迷；促醒；现状
中图分类号 R473.6 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2023)03-168-05
颅脑损伤昏迷患者促醒治疗方法的研究现状
王伊娜 余慧敏 徐菊玲*
作者单位：313000 浙江省湖州市，湖州师范学院*通讯作者
Rearch status of awakening therapy for coma patients with craniocerebral injury Wang Yina, Yu Huimin, Xu
Juling. Huzhou University, Huzhou 313000, China
【Abstract 】
Coma caud by craniocerebral injury is one of the difficulties in surgical treatment, and the longer the coma duration, the higher the mortality. Therefore, it is extremely important to promote the resuscitation of coma patients. With the rapid progress of clinical rearch, the resuscitation treatment for coma patients with brain injury is deepening. The commonly ud methods of resuscitation include multi-nsory stimulation, nerve electrical stimulation, hyperbaric oxygen treatm
ent, acupuncture treatment and mild hypothermia treatment. The purpo of this paper is to review the current status of the methods.
【Key words 】
Craniocerebral injury; Coma; Wake up; Status quo 从而修复神经损伤[6]。有研究表明，音乐可以通过增加神经营养因子和多巴胺来促进神经的可塑性[7]。Yekefallah 等[8]通过对干预组进行音乐刺激(每分钟60～80拍、每天15分钟共连续7天），对照组采用耳机静音15分钟，结果显示音乐疗法可以作为一种简单、廉价的干预手段来改善颅脑损伤患者的临床症状。
1.1.2 呼唤刺激疗法 Gorji 等[9]将13例外伤性昏迷患者随机分为两组，试验组患者每天聆听两次伴侣的MP3录音，对照组给予自然环境的声音，治疗2周后通过比较格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale,GCS）发现为昏迷患者提供熟悉的听觉刺激方案是有效的。胡常东[10]将43例颅脑损伤昏迷患者随机分为研究组和对照组，两组患者均采用相同治疗方法，研究组在常规护理基础上加入个体化声音刺激，发现研究组入院第14天后GCS 评分和成功促醒比例高于对照组，清醒时间明显短于对照组。代自烽等[11]采用亲属呼唤法呼唤患者名字、讲述亲情故事等，干预1个月后发现干预组GCS 评分较高，证明呼唤有促醒作用。这可能与声音刺激可以通过增强脑干上行冲动来增加大脑皮质兴奋灶使昏迷患者觉醒阈值降低有关，也可能与声音刺激激活本体反射机制使脑部血流增加来改善患者感觉剥夺有关[12]。
1.2味觉刺激疗法
味觉是由食物进入口腔刺激味觉器官化学感受系统，再通过负责收集与传递信息的神经感受系统将其传递至大脑味觉中枢进行分析而产生[13]。舌头的不同部位对不同味觉刺激敏感程度不同，如舌尖对咸味较敏感，舌头靠腮两侧对酸味较敏感，舌前部对甜味较敏感，而舌根部对辣、苦味较为敏感[14]。张留静[15]将60例重度颅脑损伤昏迷患者随机分组，将维生素C片溶于水滴入干预组患者舌头两侧，结果发现干预组GCS评分优于对照组，表明味觉刺激有助于改善患者临床症状，有较好的促醒作用。味觉刺激疗法操作简单、费用较低、不良反应少，但目前单纯的味觉刺激研究报道较少，临床上多采用多感觉联合刺激促醒昏迷患者，未来可扩大样本量，探究单纯利用其中一种感觉刺激促醒昏迷患者的方法，为临床实践提供更有价值的参考。
1.3多感觉联合治疗
多感觉联合治疗指通过味觉、听觉、嗅觉、视觉、触觉等多元化信号刺激，强化脑神经元兴奋性，改善受损神经元功能水平以促进神经功能的恢复，达到帮助昏迷患者意识清醒的目的。嗅觉、味觉刺激能增加大脑神经细胞释放，促进神经细胞的恢复，从而加快脑神经功能恢复[16]；光照刺激可兴奋大脑皮质，增快视力反应；运动刺激能避免肌肉萎缩或痉挛，利于重建突触联系。有研究发现中枢神经系统可塑性强，在颅脑损伤后会出现变异和适应的过程[17]。若给予早期昏迷患者视觉、触觉、味觉
等多元化信号刺激措施，可以提高受损神经元兴奋性促使功能重组[18]。曹丽等[19]采用多感觉联合治疗方法对昏迷患者实施适度刺激，获得了良好的促醒效果。孙航等[20]通过部位按摩、音乐疗法、语言呼唤等方式刺激患者触觉和听觉感受器，发现该方法能促进机体分泌乙酰胆碱和激素等物质，促使脑血流量增加与改善机体代偿功能，利于昏迷患者转为清醒。陈素茹[21]、吕梅芬等[22]将蘸有刺激性气味（如白酒、香水等）的棉签放于患者鼻前，利用柠檬、薄荷等刺激性溶液刺激患者舌尖，再辅以其他感觉刺激，发现可有效缓解患者脑内神经细胞的抑制，提高患者清醒率、缩短恢复清醒时间、促进意识恢复。多感觉刺激护理是促进患者神经功能修复和意识状态恢复的有效方法，今后研究可适当延长随访时间，进一步探究不同感觉刺激时间、频率和强度的促醒效果，为颅脑损伤昏迷患者的治疗提供参考依据。
2高压氧治疗
颅脑受损后脑组织早期产生自由基较多易导致颅内压增高、脑水肿等，引起脑部供血供氧不足，加重脑组织损害，最终导致昏迷甚至死亡。高压氧治疗可以修复受损神经细胞使其再生，增加脑部血氧含量，改善脑组织缺血缺氧状态。此外，高浓度氧治疗还可以调节细胞膜通透性，减少脑液渗出，降低颅内压，对昏迷患者有促醒作用[23-25]。也有研究发现，高压氧联合神经节苷脂钠治疗较单独使用高压氧或神经节苷脂钠促醒效果显著，还能改善炎症反应水平[26-27]。高压氧治疗方法简单、安全性高、不良反应小，但存在一定的局限性，如高热、活动性出血或肺部感染合并症者不适用，且实施时
需要搬动患者进入特殊的治疗空间，这对重度颅脑损伤患者来说具有一定难度。此外，高压氧治疗设备价格昂贵，对操作技术要求严苛，多数基层医院无法完全普及。
3神经电刺激治疗
因去甲肾上腺素能神经递质系统和多巴胺能的改善可以增强人体觉醒和行为反应性，神经药理学治疗通常用于意识障碍患者[28]。神经电刺激是促进各类神经疾病康复的常用治疗方法，对于促醒颅脑损伤昏迷患者有一定疗效。正中神经电刺激、脊髓电刺激、脑深部电刺激、经颅直流电刺激及迷走神经电刺激均属于神经电刺激的治疗方法。
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3.1正中神经电刺激
正中神经能支配手的前四根手指的感觉和大鱼际肌肉，也是身体感觉系统的重要组成部分[29]。正中神经电刺激通常将电极片放在人体前腹壁侧腕横纹上方2厘米处，通过低频电刺激器输出电流，对患者正中神经分布区域进行经皮电刺激，经一系列传导通路最终刺激中枢神经系统，达到促醒作用[30]。正中神经电刺激治疗各种原因引起的昏迷促醒疗效显著，可以缩短患者昏迷时间，降低致残率，提高GCS评分等[31-33]。正中神经电刺激具有无创、易操作、费用低廉、无并发症等优点，目前国内外已有许多多中心、大样本的随机对照试验来验证其有效性[34]。但正中神经电刺激的作用机制尚未明确，未来有待进一步探讨。
3.2脊髓电刺激
小学英语单词表脊髓电刺激是一种微创治疗法，通过将脊髓刺激器电极植入脊髓硬膜外腔，利用电流脉冲刺激达到促醒、缓解疼痛、纠正代谢紊乱等目的。董月青等[35]通过对22例昏迷患者回顾性分析发现，15例接受脊髓电刺激治疗的昏迷患者中有9例恢复意识，而另外7例未接受脊髓电刺激治疗患者均未清醒，表明脊髓电刺激对促醒昏迷患者有正向作用。目前脊髓电刺激手术不断更新改进，成功率逐步提高，临床应用广泛，但它是通过哪些因素及如何增加大脑供血等作用机制
需要进一探究。
wsj3.3脑深部电刺激
近年来脑深部电刺激发展迅猛，起初应用于肌张力障碍、帕金森病、癫痫等疾病，后来有学者经研究发现脑深部电刺激对颅脑损伤昏迷患者还有促醒作用，并能改善临床症状[36]。脑深部电刺激是一种将针状电极置于丘脑、中脑等靶点，通过控制电源和电刺激程控器并根据患者情况选择适合的电刺激参数来达到促醒目的的治疗方法。但该方法所需治疗周期较长，寻找高效的刺激靶点是当前研究的重点和难点[37]。
3.4经颅直流电刺激
e2say价格经颅直流电刺激是一种非侵入性的，利用直流电来调整脑神经元活动的治疗方法，目前在帕金森病、抑郁、神经痛、癫痫等疾病中应用较多。经颅直流电刺激有阳极和阴极两个表面电极，近年来有许多研究者发现经颅直流电刺激能改善患者意识状态，提高昏迷恢复指数评分，其作用机制可能与其阳极可兴奋大脑皮质有关[38-40]。目前经颅直流电刺激促醒最佳作用靶点尚未明确，临床上主要集中于背外侧前额叶皮质、小脑及前额叶等部位，促醒机制也有待进一步探索[41]。
3.5迷走神经电刺激
迷走神经电刺激起初主要应用于认知功能障碍、癫痫、抑郁等疾病。有学者采用迷走神经电刺激治疗癫痫患者意外发现该方法能减少患者白天嗜睡时间并增加快速动眼睡眠周期，可能对昏迷患者有促醒作用[42]。为了研究迷走神经电刺激促醒效果与相关机制，多项研究在脑外伤昏迷大鼠的研究中发现迷走神经电刺激可以促使昏迷大鼠清醒，促醒机制可能与大鼠前额叶皮质γ-氨基丁酸B1受体表达水平下调有关[43-45]。目前迷走神经电刺激促醒法尚未成熟，临床试验较少，值得深入探索与研究。
4针刺疗法
中医讲求脑为元神之府，注有五脏六腑之气血，颅脑损伤后会引起窍闭神匿、元神损伤、神不导气，导致昏聩不省人事。针刺治疗是以通经络调血气为原则达到通经活络、祛瘀活血、醒脑开窍等目的的治疗方法。大量临床研究表明，脑损伤后前3个月采用多种康复治疗（包括针刺）可促进脑侧支循环
的建立，利于提高患者苏醒概率、缩短苏醒时间[46-47]。研究发现针刺素谬穴具有兴奋呼吸中枢、促醒等作用，辅以其他穴位刺激可提高患者GCS评分[48-49]。针刺治疗对颅脑损伤昏迷患者促醒疗效明确，但目前临床上缺乏高质量的研究，建议今后的研究尽量采取盲法、考虑远期疗效，开展更多高质量的前瞻性、多中心、大样本的随机对照试验以不断验证针刺疗法的疗效和安全性，为临床实践提供可靠依据[50]。
5亚低温治疗
颅脑损伤患者常伴脑组织肿胀、颅内压增高，出现意识障碍、语言功能丧失、生活能力下降甚至威胁生命。因此，颅脑损伤后24h内及时减轻脑组织损伤所致的并发症极为重要[51]。亚低温治疗可减少脑外伤后细胞凋亡，改善神经元功能。有研究发现，亚低温疗法的神经保护作用可能部分是通过抑制内质网应激诱导的长时间凋亡发挥作用[52]。纪素粉等[53]表示给予颅脑损伤患者降体温至32～35℃有助于保护脑组织、降低脑耗氧量、减轻颅内压，提高治愈率。魏海明[54]发现亚低温治疗辅以适当的护理干预还能促进颅脑损伤昏迷患者语言、肢体运动等功能的恢复，降低伤残率和并发症发生率。刘清侠等[55]对重症颅脑外伤患者行局部亚低温治疗并配合程序化护理，结果显示可有效提高患者的满意度，促进机体功能恢复的同时提高生活质量，并减少并发症的发生。目前亚低温疗法在临床中的应用尚不成熟，仍有许多不足之处，最佳治疗时长、时间等存有争议，且儿童与成人机体代谢率不同，对于亚低温治疗的敏感性可能也不同，未来需要深入研究。
6小结
目前国内外关于脑损伤昏迷患者的促醒方法研究较多，逐渐形成了多科学、多手段的混合治疗方式，今后研究可多开展联合促醒治疗方法与多模态监测，尽量采取大样本、多中心的随机盲法对照试验，为临床实践提供更有价值、可靠的参考。
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胰腺癌是消化系统主要的恶性肿瘤，其发生率占全身恶性肿瘤的1%～4%[1]。胰腺癌早期确诊率较低，且肿瘤侵袭性强、伴局部淋巴结转移，即使实施
【摘要】 目的 分析水飞蓟宾对P15INK4B 和P21WAF1/CIP1激活作用及c-Jun 氨基末端激酶（JNK)诱导人胰腺癌细胞G 1期阻滞、细胞凋亡情况。方法 以人胰腺癌细胞株Bxpc-3为例，测定0、30、60、120、240μg/L 水飞蓟宾对人胰腺癌细胞存活率、细胞周期的影响。结果 与对照组（0浓度）相比，水飞蓟宾组人胰腺癌细胞存活率明显下降，细胞G 1期DAN 含量明显增加，S 期、G 2期含量降低，磷酸化JKN 表达量明显增加，且与水飞蓟宾的浓度密切相关，组间差异有统计学意义（P <0.05）。与对照组相比，水飞蓟宾组细胞侵袭数量减少，细胞生长率降低，差异有统计学意义（P <0.05）；与对照组相比，120μg/L 浓度的水飞蓟宾组的血管内皮生长因子（VEGF）、金属基质蛋白酶9（MMP-9）、金属基质蛋白酶2（MMP-2）表达明显下降，差异有统计学意义（P <0.05）。结论 水飞蓟宾可抑制人胰腺癌细胞存活率，阻滞细胞周期增加，通过激活JNK 活化，降低VEGF、MMP-9、MMP-2表达，促使细胞凋亡。
【关键词】 水飞蓟宾；c-Jun 氨基末端激酶；胰腺癌；血管内皮生长因子；金属基质蛋白酶中图分类号 R735.9 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2023)03-172-04
水飞蓟宾对P15INK4B 和P21WAF1/CIP1激活作用及JNK 诱导人胰腺癌细胞G 1期阻滞与细胞凋亡观察
单二波 蒋磊 穆龙龙
yyz基金项目：2019年度蚌埠医学院自然科学重点项目（编号：BYKY2019139ZD）
作者单位：233000 安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第二附属医院普外科
根治术后，仍有50%～70%患者出现肿瘤复发[2]。一直以来，胰腺癌的易侵袭、易转移、易复发是临床治疗难点。为了解决这一问题，患者术后需要长期化疗，但治疗过程中的肿瘤耐药性以及胰腺癌对化疗不敏感，明显降低了化疗效果。这就需要临床研究人员加大胰腺癌研究力度，设计出一种更为高效的用药方
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[2022-10-25收稿]
•基础论著•
