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长链非编码ＲＮＡ对肝纤维化的调控作用
卢能源ａ
，钟芳菲ａ
，邓青梅ａ
，杨研琪ａ
春夜宴桃李园序，郑 洋ａ
，赵铁建ａ，ｂ
，梁天坚
ａ
existence什么意思
广西中医药大学ａ．赛恩斯新医药学院；ｂ．基础医学院生理教研室，南宁
５３００２１摘要：长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在肝纤维化的发展过程当中发挥着重要的调控作用。简述了ｌｎｃＲＮＡ的定义、分类及生物学功能，归纳了近些年来关于ｌｎｃＲＮＡ通过充当竞争性内源ＲＮＡ而对肝纤维化发挥调控作用的相关报道，其中不乏在肝纤维化小鼠或肝纤维化患者肝组织中表达下调的母系表达基因３、生长停滞特异性转录本５、长基因间非编码ＲＮＡ－ｐ２１和表达上调的肺腺癌相关转录本１、转化生长因子β激活的ｌｎｃＲＮＡ、浆细胞瘤变型异位子１、同源盒转录反义ＲＮＡ、长链非编码ＲＮＡ－Ｈ１９以及小核ＲＮＡ宿主基因７。以期为肝纤维化诊断、治疗靶标的筛选和临床逆转肝纤维化方案的形成提供参考。
关键词：ＲＮＡ，长链非编码；肝硬化；肝星状细胞；竞争性内源ＲＮＡ
中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）１２－２８１１－０４
Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｏｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ
ＬＵＮｅｎｇｙｕａｎａ，ＺＨＯＮＧＦａｎｇｆｅｉａ，ＤＥＮＧＱｉｎｇｍｅｉａ，ＹＡＮＧＹａｎｑｉａ，ＺＨＥＮＧＹａｎｇａ，ＺＨＡＯＴｉｅｊｉａｎａ，ｂ，ＬＩＡＮＧＴｉａｎｊｉａｎａ．
（ａ．ＦａｃｕｌｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｃｉｅｎｃｅ；ｂ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｓｔｕｄｉｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ（ｌｎｃＲＮＡｓ）ｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅ
ｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，
ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｌｎｃＲＮＡｓａｎｄｓｕｍ ｍａｒｉｚｅｓｒｅｃｅｎｔｒｅｐｏｒｔｓｏｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｌｎｃＲＮＡｓｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙａｃｔｉｎｇａｓｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＲＮＡ，
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅ３，ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ５，ａｎｄｌｏｎｇｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ－ｐ２１ａｎｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｌｕｎｇ
ａｄｅｎｏ ｃａｒｃｉｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ１，ｌｎｃＲＮＡ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ，ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｖａｒｉａｎｔｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ１，ｈｏｍｅｏｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９，ａｎｄｓｍａｌｌｎｕｃｌｅａｒＲＮＡｈｏｓｔｇｅｎｅ７，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ，ａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｔｈｅｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＲＮＡ，ｌｏｎｇｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ；ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ；ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＲＮＡ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．１２．０３５收稿日期：２０２０－０６－１８；修回日期：２０２０－０８－０３基金项目：国家自然科学基金（８１４６０６８２，８１６６０７０５，８１９６０７５１）；广西中青年教师科研基础能力提升项目（２０２０ＫＹ５９００９）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（国家级）（２０２０１３６４３００９）
；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（国家级）（２０２０１３６４３０１
４）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（自治区级）（２０２０１３６４３０２７）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（自治区级）（２０２０１３６４３０３２）作者简介：卢能源（２０００－），男，主要从事民族药防治慢性肝病的研究通信作者：梁天坚，电子信箱：５９３５９６１３４＠ｑｑ．ｃｏｍ 肝纤维化是机体对于胆汁淤积、病毒性肝炎、慢性酒精中毒等病因所致持久肝损伤而反馈出的一种自我修复反应。其本质是以胶原蛋白为主要成分的细胞外基质（ＥＣＭ）的降解减少，而合成相对增加，两者失衡，从而导致过多的ＥＣＭ积
聚于肝脏内，引发肝纤维化［１］。ＥＣＭ主要由持续处于活化状态的肝星状细胞（ＨＳＣ）分泌［２
］。肝纤维化发生时，众多的致纤维化因素会不断地刺激ＨＳＣ，使其激活并转化为成纤维细胞，并大量分泌ＥＣＭ、生长因子以及趋化转化因子，且还使α－平
滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）的水平显著增多以作为ＨＳＣ被
激活的标志［３
］。近年来大量研究［４
］显示，长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）可作为竞争性内源ＲＮＡ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＲＮＡ，ｃｅＲＮＡ）
与微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）结合，进而调控下游的Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ
等多条信号通路来影响ＨＳＣ的活化［５
］，间接地调控肝纤维化的发展进程。上述研究表明ｌｎｃＲＮＡ有望作为标志物和治疗靶标
被
用来诊断、治疗肝纤维化。本文就ｌｎｃＲＮＡ通过充当ｃｅＲＮＡ而对肝纤维化发挥调控作用的最新研究进展作一综述。１ ＬｎｃＲＮＡ概述１．１ ｌｎｃＲＮＡ的
定义及特点 ｌｎｃＲＮＡ是一种转录本长度超过２００ｎｔ的ＲＮＡ分子，多数于细胞核、细胞浆内被发现，约占ｌｎ ｃＲＮＡ的８０％。据报道［６
］，绝大多数的ｌｎｃＲＮＡ都来源于ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的转录，部分经过剪接后具有５′帽子结构和３′端多聚腺
嘌呤尾巴，结构与编码蛋白质的信使ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）类似。与ｍＲＮＡ不同的是，ｌｎｃＲＮＡ具有较低的保守性和时空表达特异性。由于ｌｎｃＲＮＡ没有开放的阅读框，所以其无法编码蛋白质，或者个别虽有开放阅读框，但阅读框很小，仅能编码１００个
氨基酸以内的小多肽［７
］，如ｌｎｃＲＮＡＬＩＮＣ００９６１［８］。其实类似于这种包含小的开放阅读框且能编码功能性肽的暂时被假定为ｌｎ ｃＲＮＡ的序列，可能归类于编码ＲＮＡ更合适［９
］。由此看来，ｌｎ
ｃＲＮＡ的编码能力远比之前想象的要繁琐复杂，继续深入研究以
完善对其编码能力这方面的认知显得十分重要。１．２ ｌｎｃＲＮＡ的分类 由于目前对ｌｎｃＲＮＡ来源、功能等多方面的探索尚未完全，所以目前并无统一的ｌｎｃＲＮＡ分类依据。Ｗａｎｇ等［１０
］将ｌｎｃＲＮＡ的众多功能提炼为四种分子机制，即按照ｌｎｃＲＮＡ的功能将其分为四种类型的分子，分别为信号型分子、诱饵型分子、指南型分子以及骨架型分子。Ｄｈａｎｏａ等［１１
］指
１
１８２卢能源，等．长链非编码ＲＮＡ对肝纤维化的调控作用
出，可根据编码基因与ｌｎｃＲＮＡ的相对位置和方向，将其初步分为：正义链ｌｎｃＲＮＡ、反义链ｌｎｃＲＮＡ、双向ｌｎｃＲＮＡ、内含子ｌｎｃＲＮＡ以及基因间长链非编ＲＮＡ（ｌｏｎｇｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｉｎｃＲＮＡ）。Ｓａｎｂｏｎｍａｔｓｕ等［１２］指出，未来可能会根据
ｌｎｃＲＮＡ的二级结构将其直接分为三种类型，分别是具有子域和复杂结构图案的高度结构化的ＲＮＡ分子、具有多个茎环结构
而缺乏子域和复杂图案的结构松散的ＲＮＡ分子、缺乏二级结构而无子域无图案的ＲＮＡ分子。
１．３ ｌｎｃＲＮＡ的生物学功能 ｌｎｃＲＮＡ参与多种病理进程和生物学功能，如恶性肿瘤、细胞的增殖、分化以及凋亡［１３］。
ｌｎｃＲＮＡ可以通过靶向转录因子、直接甲基化复合物、启动染色质重塑和阻断附近基因的转录等形式来影响细胞活性及生物
apc是什么
途径［１４－１５］。在肝纤维化的发展阶段，一些ｌｎｃＲＮＡ通过充当ｃｅＲＮＡ与ｍｉＲＮＡ结合，发挥正性或负性调节肝纤维化的作用。
２ 肝纤维化相关的ｌｎｃＲＮＡ
据文献［１６］报道，一些热门的ｌｎｃＲＮＡｓ，包括母系表达基因３（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅ３，ＭＥＧ３）、生长停滞特异转录因子５（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ５，ＧＡＳ５）［１７］、ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１［１８］，均在肝纤维化小鼠模型或肝纤维化患者肝组织或ＴＧＦβ１诱导的ＬＸ－２人ＨＳＣ中表达减少，具有明确的抗肝纤维化作用。与此相反，肺腺癌相关转录因子１（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｕｎｇ
ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ１，ＭＡＬＡＴ１）［１９］、转化生长因子β激活的ｌｎｃＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ，
ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ）［２０］、浆细胞瘤变型异位因子１（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｖａ ｒｉａｎｔｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ１，ＰＶＴ１）［２１］、同源盒转录反义ＲＮＡ（ｈｏｍｅｏｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ，ＨＯＴＡＩＲ）［２２］、ｌｎｃＲＮＡ
－Ｈ１９［２３］和小核
ＲＮＡ宿主基因７（ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅａｒＲＮＡｈｏｓｔｇｅｎｅ７，ＳＮＨＧ７）［２４］于肝纤维化小鼠模型或肝纤维化患者肝组织或ＴＧＦβ１诱导的
ＬＸ－２人ＨＳＣ中表达增加，具有促肝纤维化作用。ｌｎｃＲＮＡ与肝纤维化的相关性主要表现在其促肝纤维化或抗肝纤维化
方面［２５］。
２．１ 具有抗肝纤维化作用的ｌｎｃＲＮＡ
ＭＥＧ３、ＧＡＳ５以及ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１皆已被证明具有抗肝纤维化作用。这些ｌｎｃＲＮＡ具有相似的特性，如都可以充当ｃｅＲ
ＮＡ与相关的ｍｉＲＮＡ结合，调控下游的信号转导途径，抑制
ＨＳＣ的增殖活化，减轻肝纤维化程度。由此看来，上调它们的表达水平有望用于逆转肝纤维化。
２．１．１ 母系表达基因３（ＭＥＧ３） ＭＥＧ３定位于人１４号染色体ｑ３２．３的ＤＬＫ－ＤＩＯ３印迹区域，长度约为１．６ｋｂ，是一种母
qq昵称英文名
系表达的长链非编码基因。Ｈｅ等［１６］研究指出，ＭＥＧ３可通过
ｐ５３介导的线粒体凋亡途径来促使ＨＳＣＬＸ－２发生凋亡。此外，ＭＥＧ３可通过与ＳＭＯ蛋白相互作用来抑制Ｈｈ介导的内
皮－间质转化（ＥＭＴ）过程；亦可通过海绵化ｍｉＲＮＡ－２１２来抑制ＥＭＴ过程，进而阻止ＨＳＣ的激活［２６］。
２．１．２ 生长停滞特异转录因子５（ＧＡＳ５） ｌｎｃＲＮＡ－ＧＡＳ５定位于人染色体１ｑ２５，长度约４０８７ｂｐ，含有５′－ＴＯＰ序列。
ＧＡＳ５可作为抑癌基因来抑制肿瘤的进一步发展，如ｌｎｃＲＮＡ－
ＧＡＳ５表达下调于膀胱癌［２７］、肾细胞癌［２８］等肿瘤中；其亦可作为致癌基因来促进肿瘤的发生发展，如ＧＡＳ５表达上调于食管
大桥英语癌［２９］等肿瘤中。Ｙｕ等［１７］通过慢病毒载体调控ＧＡＳ５过度表达，发现ＧＡＳ５可作为ｃｅＲＮＡ与ｍｉＲＮＡ－２２２竞争性结合，使ｍｉＲＮＡ－２２２表达减少，细胞周期抑制剂ｐ２７的蛋白水平增加，进而体外抑制ＨＳＣ的增殖、激活。此外，Ｄｏｎｇ等［３０］研究指出，
ｌｎｃＲＮＡ－ＧＡＳ５还可通过充当ｍｉＲＮＡ－２３ａ的ｃｅＲＮＡ并与之结合，抑制ｍｉＲＮＡ－２３ａ对磷酸酶及张力蛋白同源物（ＰＴＥＮ）的降
解作用，阻碍ＰＴＥＮ下游磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ），蛋白激酶
Ｂ（Ａｋｔ），雷帕霉素（ｍＴＯＲ）磷酸化，下调蜗牛哺乳动物靶标（ＳＮＡＩＬ）的表达水平，从而抑制ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ／ＳＮＡＩＬ
途径，减少α－ＳＭＡ和Ⅰ型胶原α１（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ１，ＣＯＬ１α１）的合成，抑制ＨＳＣ活化，阻止肝纤维化。提示ＧＡＳ５／ｍｉＲＮＡ－２２２／ｐ２７和ＧＡＳ５／ｍｉＲＮＡ－２３ａ／ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ／ＳＮＡＩＬ途径可为肝纤维化的逆转提供治疗靶点。２．１．３ 基因间长链非编ＲＮＡ－ｐ２１（ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１） ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１最早是在小鼠成纤维细胞内被鉴别出来的［３１］，其定位在Ｃｄｋｎ１ａ（ｐ２１）基因上游约１５ｋｂ处，属１７号染色体，长度约为３
ｋｂ。Ｚｈｅｎｇ等［１８］研究发现，上调ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１的表达水平能够抑制体外ＨＳＣ活化和减轻ＣＣｌ４诱导小鼠的肝纤维化程度。而
该过程的分子机制，可能为ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１充当ｃｅＲＮＡ直接竞争性结合ｍｉＲＮＡ－１
８１ｂ，使ｍｉＲＮＡ－１８１ｂ表达减弱，编码磷酸酯酶的基因ＰＴＥＮ表达增加，从而使ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的激活受抑制，ＨＳＣ的活化受抑制［３２］。提示ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１为ＨＳＣ的活化抑制因子，有望成为逆转肝纤维化的分子靶点。２．２ 具有促肝纤维化作用的ｌｎｃＲＮＡ
ＭＡＬＡＴ１、ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ、ＰＶＴ１、ＨＯＴＡＩＲ、ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９和
ＳＮＨＧ７皆具有促肝纤维化作用。而这些ｌｎｃＲＮＡ亦具有相似的特性，如它们都可以充当ｃｅＲＮＡ与相关的ｍｉＲＮＡ结合，调控下
游的信号转导途径，促进ＨＳＣ的增殖活化，促进肝纤维化。因此，下调它们在肝纤维化患者体内的表达水平，可能是阻止肝纤维化进一步发展的良好举措。
２．２．１ 肺腺癌相关转录因子１（ＭＡＬＡＴ１） ＭＡＬＡＴ１是一种核内保守的基因间ｌｎｃＲＮＡ，于细胞核中富集，位于人染色体
１１ｑ１３区域，其转录本长度约为８０００ｎｔ。Ｙｕ等［１９］研究证明，ＭＡＬＡＴ１可作为ｃｅＲＮＡ与ｍｉＲ－１０１ｂ竞争性结合，上调ｍｉＲＮＡ－
１０１ｂ靶标ＲＡＣ１的蛋白表达水平，促进ＨＳＣ活化。Ｗｕ等［３３］研究发现，ＭＡＬＡＴ１
可与组蛋白去乙酰化酶（ＳＩＲＴ１）结合，抑制
ＳＩＲＴ１的表达，从而促进ＬＸ－２人ＨＳＣ活化以及肌成纤维细胞标志物α－ＳＭＡ和ＣＯＬ１α１的合成，促进肝纤维化。因此，靶向
ＭＡＬＡＴ１／ｍｉＲＮＡ－１０１ｂ／ＲＡＣ１途径和调控ＳＩＲＴ１过度表达可能会成为治疗肝纤维化的新方案。
２．２．２ ＴＧＦβ激活的ｌｎｃＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ） ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ是ＴＧＦβ信号通路的关键调节因子，由ＴＧＦβ活化，定位于人第
１４号染色体，长度约为８０ｋｂ。据报道［２０］，ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ可作为ｃｅＲＮＡ竞争性结合ｍｉＲＮＡ－４２５－５ｐ，促进ＨＳＣ的激活以及
增加胶原的合成量，进而加剧肝纤维化。此外，ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ还可通过与ｍｉＲＮＡ－２００ａ竞争性结合，降低其表达，同时增加β－ｃａｔｅｎｉｎ的表达，从而促进ＨＳＣ的活化和增加Ⅰ型胶原的合成，加剧肝纤维化［３４］。因此，将ｌｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ视为一个新的促肝纤维化因子，并对其进行敲低甚至敲除，以减少ＨＳＣ的活化数量和抑制胶原蛋白的合成，不失为一个临床治疗肝纤维化的良好方案。
２．２．３ 浆细胞瘤变型异位因子１（ＰＶＴ１） ＰＶＴ１的转录本长度约为１９５７ｎｔ，是一种基因间ｌｎｃＲＮＡ，由定位染色体８ｑ２４区
２１８２临床肝胆病杂志第３６卷第１２期２０２０年１２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２０
上的ＰＶＴ１基因编码。ＰＶＴ１是一个十分重要的癌症ｌｎｃＲＮＡ，其致癌作用已在多种癌组织中被证实，如肝细胞癌［３５］、胆囊癌［３６］和卵巢癌［３７］。Ｚｈｅｎｇ等［２１］研究表明，操控ＰＶＴ１基因沉默可在一定程度上抑制ＨＳＣ的活化，其可能是由于ＰＶＴ１基因的沉默使ＥＭＴ过程受阻所致。而沉默ＰＶＴ１基因，还会使Ｈｈ信号通路负向调节因子Ｐａｔｃｈｅｄ１（ＰＴＣＨ１）的表达增强［３８］，使Ｈｈ信号通路失活，ＨＳＣ的增殖受抑制［２１］。此外，ＰＶＴ１可作为
ｃｅＲＮＡ与ｍｉＲＮＡ－１５２结合，减弱ｍｉＲＮＡ－１５２对小干扰ＰＶＴ１的抑制，增强小干扰ＰＶＴ１对Ｈｈ信号通路负调控因子ＰＴＣＨ１
的脱甲基诱导，并表观遗传地下调ＰＴＣＨ１的表达水平，激活肝纤维化中的Ｈｈ信号传导通路，促进ＨＳＣ的激活和ＥＭＴ过程，加剧肝纤维化［２１］。
２．２．４ 同源盒转录反义ＲＮＡ（ＨＯＴＡＩＲ） ＨＯＴＡＩＲ是由
ＨＯＸＣ基因片段转录而来的反义基因间ｌｎｃＲＮＡ，定位于人１２号染色体ｑ１３．１３，转录本长度约为２１５８ｂｐ，具有致癌作
用［３９－４０］。Ｂｉａｎ等［２２］研究表明，上调ＨＳＣ中ＨＯＴＡＩＲ的表达水平，可在一定程度上沉默ＭＥＧ３，促进ＨＳＣ增殖活化，促进肝纤维化；而沉默ＨＯＴＡＩＲ则作用相反。探究其分子机制，一方面可能为ＨＯＴＡＩＲ增加组蛋白修饰酶复合物ＰＲＣ２在ＭＥＧ３启动子区域中的占有率，增强ＰＲＣ２对组蛋白Ｈ３Ｋ２７的三甲基化诱导，从而使ＭＥＧ３低表达，促使ＨＳＣ活化［２２］。另一方面可能为ＨＯＴＡＩＲ充当ｃｅＲＮＡ与ｍｉＲＮＡ－１４８ｂ竞争性结合，削弱ｍｉＲ ＮＡ－１４８ｂ对其靶标ＤＮＡ甲基转移酶１（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１，ＤＮＭＴ１）表达的抑制作用，促进ＤＮＭＴ１的表达，从而增强
ＨＳＣ中ＤＮＭＴ１对ＭＥＧ３、ｐ５３表达的抑制作用，促进ＨＳＣ活化，增进肝纤维化进程［１６］。提示ＨＯＴＡＩＲ参与了ＭＥＧ３的表观遗
传调控，有望作为治疗肝纤维化的潜在靶点。２．２．５ 长链非编码ＲＮＡ－Ｈ１９（ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９） ｌｎｃＲＮＡ－
Ｈ１９来源于人染色体１１Ｐ１５．５区域上的Ｈ１９印迹基因，转录本长度约为２．３ｋｂ，可调节ＤＮＡ甲基化、染色质重构，也可作为
ｍｉＲＮＡ前体对细胞内的组蛋白进行修饰，继而多水平调控机体的功能。最近，有研究［２３］显示，ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９可通过充当ｃｅＲ
wrong是什么意思ＮＡ直接竞争性结合ｍｉＲＮＡ－１４８ａ，释放ｍｉＲＮＡ－１４８ａ的靶标泛素特异性蛋白酶４，使转化生长因子βⅠ型受体（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－βｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅⅠ，ＴＧＦβＲⅠ）泛素化水平上调，促进ＴＧＦβＲＩ与ＴＧＦβ１结合，进而激活ＨＳＣ并促进肝细胞ＥＭＴ
的发生，促进肝纤维化。此外，在胆道闭锁患者的纤维化肝组织中，ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９的表达水平会随着肝纤维化程度的加深而升高［４１－４２］。并且，ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９可通过控制鞘氨醇１－磷酸受体２／鞘氨醇激酶２以及ｍｉＲＮＡｌｅｔ－７／高迁移率蛋白Ａ２途径影响胆道闭锁患者的胆管细胞增殖和肝损伤［４１－４２］。因此，ｌｎｃＲＮＡ－Ｈ１９有望成为肝纤维化的治疗靶标和诊断标志物。
２．２．６ 小核ＲＮＡ宿主基因７（ＳＮＨＧ７） ＳＮＨＧ７是一种新发现的ｌｎｃＲＮＡ，长度约为２１５７ｎｔ，定位于９号染色体。据报道，
ＳＮＨＧ７是一种典型的致癌基因，能促进多种癌细胞的增殖、侵袭和迁移，如肺癌［４３］、膀胱癌［４４］和前列腺癌［４５］等。Ｙｕ等［２４］通
过体内和体外实验证明，ＳＮＨＧ７可充当ｃｅＲＮＡ竞争性结合
ｍｉＲＮＡ－３７８ａ－３ｐ，减弱其对其靶标紊乱片段极性蛋白２的抑制作用，加快Ｗｎｔ信号通路的激活速度，并促进ＨＳＣ活化和肝
纤维化。提示ｌｎｃＲＮＡ－ＳＮＨＧ７可作为一种生物标志物来诊断和判断肝纤维化预后。３ 总结与展望
伴随着高通量测序技术的出现和进步，大量的ｌｎｃＲＮＡ被不断地鉴定出来。虽然ｌｎｃＲＮＡ无法编码蛋白质，但其可在转录前、转录及转录后等层面参与调控细胞的活性和基因的表达，从而于各方面不同程度地参与肝纤维化、肝癌等疾病的发生发展。近年来，通过研究ｌｎｃＲＮＡ在调控肝纤维化的信号通路上的异常表达，发现众多的ｌｎｃＲＮＡ可通过充当ｃｅＲＮＡ与
ｍＲＮＡ竞争性结合，直接调控ｍＲＮＡ靶基因等因子来调节ＨＳＣ的活化程度和衰老速度，进而调控肝纤维化的发展进程。不难家务英语
发现，这是一张巨大且相互交错的基因网，为肝纤维化的病理进程研究提供了广阔的可探索空间。虽然到目前为止，学者们对ｌｎｃＲＮＡ生物功能及分子机制的研究，特别是其在肝纤维化等疾病发病机制上的研究尚不完全。相信随着科研技术的不断进步，将会逐渐发现ｌｎｃＲＮＡ在肝纤维化中更多的调控机制和功能，为肝纤维化的程度鉴别，临床治疗及预后判断等提供更新更坚实的理论基础。
作者贡献声明：卢能源负责文献检索，文章思路设计，论文撰写与修订；钟芳菲、邓青梅、杨妍琪负责文献检索与资料分析；郑洋、赵铁建、梁天坚负责指导撰写文章及最后定稿。
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spare
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［２５］ＺＨＡＮＧＺＦ，ＬＩＨ，ＤＥＮＧＸＸ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｅ ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄＪ，２０１９，４０（１７）：２５４７－２５５３．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
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［２６］ＹＵＦ，ＧＥＮＧＷ，ＤＯＮＧＰ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡ－ＭＥＧ３ｉｎｈｉｂｉｔｓａｃ ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈＳＭＯｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍｉＲ－２１２［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（１０）：１０１４．
［２７］ＷＡＮＧＭ，ＧＵＯＣ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＧＡＳ５ｐｒｏｍｏｔｅｓｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉ ｔｉｎｇＥＺＨ２ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（２）：２３８．［２８］ＬＩＵＬ，ＰＡＮＧＸ，ＳＨＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＧＡＳ５ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏ
ｍａｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｍｉＲ－２１／ＳＯＸ５ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１９，１８（３）：２５７－２６３．［２９］ＬＩＷ，ＺＨＡＯＷ，ＬＵＺ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＧＡＳ５ｐｒｏ ｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ－３０１ａｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｓ，２０１８，２６（８）：１２８５－１２９４．［３０］ＤＯＮＧＺ，ＬＩＳ，ＷＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．ｌｎｃＲＮＡＧＡＳ５ｒｅｓｔｒａｉｎｓＣＣｌ４－ｉｎ ｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ－２３ａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＰＴＥＮ／
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒ
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１９，３１６（４）：Ｇ５３９－Ｇ５５０．
［３１］ＨＵＡＲＴＥＭ，ＧＵＴＴＭＡＮＭ，ＦＥＬＤＳＥＲＤ，ｅｔａｌ．ＡｌａｒｇｅｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐ５３ｍｅｄｉａｔｅｓｇｌｏｂａｌｇｅｎｅｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎｔｈｅｐ５３ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１０，１４２（３）：４０９－４１９
．
［３２］ＹＵＦ，ＬＵＺ，ＣＨＥＮＢ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１－ｍｉＲ－１８１ｂ－ＰＴＥＮｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．
ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１６，２０１６：９８５６５３８．
［３３］ＷＵＹ，ＬＩＵＸ，ＺＨＯＵＱ，ｅｔａｌ．Ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１（ＳＩＲＴ１）ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｖｉａｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｃｔｉｖａｔｅｄｓｔｅｌ
ｌａｔｅｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｒｅｖｅｒｓｉｏｎ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＡｐｐｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，
２０１５，２８９（２）：１６３－１７６．
［３４］ＦＵＮ，ＺＨＡＯＳＸ，ＫＯＮＧＬＢ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡ－ＡＴＢ／ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２００ａ／β－ｃａｔｅｎｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｘｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
ＨＣＶ－ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１７，６１８：１－７．
［３５］ＧＵＯＪ，ＨＡＯＣ，ＷＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｍｏｄｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐ
ｏｐｔｏｓｉｓｂｙｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇＥＺＨ２［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔ，２０１８，１８：９８．［３６］ＣＨＥＮＪ，ＹＵＹ，ＬＩＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ ｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｍｉＲ－１４３／ＨＫ２ａｘｉｓ
ｉｎｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１９，１８（１）：３３．［３７］ＹＡＮＧＱ，ＹＵＹ，ＳＵＮＺ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－１３３ａ
hippo
ｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０６：６１－６７．［３８］ＩＵＬＩＡＮＥＬＬＡＡ，ＳＴＡＮＴＯＮ－ＴＵＲＣＯＴＴＥＤ．Ｔ
ｈｅＨｅｄｇｅｈｏｇｒｅ ｃｅｐｔｏｒＰａｔｃｈｅｄ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ
ａｘｏｎｇｕｉｄａｎｃｅｉｎｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｐｉｎａｌｃｏｒｄ［Ｊ］．ＭｅｃｈＤｅｖ，
２０１９，１６０：１０３５７７．
ibs［３９］ＦＵＣ，ＬＩＤ，ＺＨＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡＰＶＴ１ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎ ｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＭｉＲ－１２８－３ｐ／
ＧＲＥＭ１ａｘｉｓａｎｄＢＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１８，１５（４）：１１３９－１１５７．
［４０］ＸＵＥＷ，ＣＨＥＮＪ，ＬＩＵＸ，ｅｔａｌ．ＰＶＴ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｔｂｅｈａｖｉｏｒｓｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ－１９０ａ－５ｐ
ａｎｄｍｉＲ－４８８－３ｐ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤ
ｉｓ，
２０１８，１８６４（５ＰｔＡ）：１７８３－１７９４．
［４１］ＸＩＡＯＹ，ＬＩＵＲ，ＬＩＸ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｃｏｎｔｒｉｂ ｕｔｅｓｔｏｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ
ｉｎｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１９，７０（５）：１６５８－１６７３．［４２］ＹＡＮＸＢ，ＳＵＮＹＫ，ＴＡＮＧＣＸ．Ｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇ－ＲＮＡＨ１９ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｈｅｐａｔｉｃｆｉ
ｂｒｏｓｉｓｉｎｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，３５（６）：
１３９６．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
颜学波，孙永康，唐才喜．长链非编码ＲＮＡＨ１９在胆道闭锁中
促进胆管细胞增殖和胆汁淤积性肝纤维化［Ｊ］．临床肝胆病杂
志，２０１９，３５（６）：１３９６．
［４３］ＳＨＥＫＬ，ＹＡＮＨ，ＨＵＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．ｍｉＲ－１９３ｂａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉｓａｎｔａｇｏｎｉｚｅｄｂｙＬｎｃＲＮＡ－ＳＮＨＧ７ｆｏｒＦＡＩＭ２－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｔｕｍｏｕｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，２０１８，５１（１）：ｅ１２４０６．
［４４］ＺＨＯＮＧＸ，ＬＯＮＧＺ，ＷＵＳ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡ－ＳＮＨＧ７ｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｓ
ｓｕｒａｎｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１８，２３（３）：７７６－７８１．
［４５］ＱＩＨ，ＷＥＮＢ，ＷＵＱ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＳＮＨＧ７ａｃ ｃｅｌｅｒａｔｅｓｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｙｃｌ
ｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
ｔｈｒｏｕｇｈｃｙｃｌｉｎＤ１ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉＲ－５０３［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒ
ｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０２：３２６－３３２．
引证本文：ＬＵＮＹ，ＺＨＯＮＧＦＦ，ＤＥＮＧＱＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｏｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ
Ｈｅｐａｔｏｌ，２０２０，３６（１２）：２８１１－２８１４．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
卢能源，钟芳菲，邓青梅，等．长链非编码ＲＮＡ对肝纤维化的
调控作用［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２０，３６（１２）：２８１１－２８１４．
（本文编辑：王 莹）
４１８２临床肝胆病杂志第３６卷第１２期２０２０年１２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ
．３６Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２０
