案例分享基因检测辅助诊断罕见病——特发性心肌病
临床信息：患者，男性，29岁，心脏致密性不全？左心扩张伴收缩、舒张功能减低，部分室壁过度小梁化心肌改变，左室射血分数减低，心包少量积液。有两个儿子，其中一个疑似心脏致密性不全
检测内容：留学点评网全外显子组测序
空中旅行本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。
1. 检出 1个匹配受检者临床表型的可能致病的基因变异：LMNA基因c.C214T:p.R72C杂合变异。
2. 检出 1个匹配受检者临床表型的意义不明确的基因变异：闭塞的意思MYBPC3基因c.G1000A:p.E334K杂合变异。
变异基因解读：
一、LMNA基因变异位点解析warranty注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS1. LMNA基因关联疾病表型简介
LMNA基因编码核纤层蛋白A和核纤层蛋白C。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AD”：常染色体显性遗传；信息参见：/entry/115200
2. 变异位点解析
① 本样本中检出LMNA基因c.C214T:p.R72C杂合变异，为错义突变；该变异位于热点突变区域；千人数据库、EXAC数据库、gnomAD数据库提示未见正常人携带；多款蛋白软件预测可能有害，该变异未被ClinVar数据库收录。
② 该变异已见文献报道[4]，文献报道了在一个患有严重右心室扩张和收缩功能障碍、轻度左室收缩障碍的患者检出了该变异。
③ 经一代验证分析，在受检者样本检出该变异，受检者儿子和受检者侄子样本该位点为野生型，无变异。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为可能致病性的变异。
3. 遗传咨询建议
① 随诊受检者临床表型，进一步明确检出变异临床意义。
② 日本鬼屋医院检出变异有50％的概率遗传给子代，建议行遗传咨询。二、MYBPC3klaroline基因变异位点解析注：“.”：未提示；“B”：可能无害；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS
1. MYBPC3基因关联疾病表型简介
MYBPC3基因编码肌球结合蛋白C的心脏亚型。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AD”：常染色体显性遗传；信息参见：/entry/600958
2. 变异位点解析
① 本样本中检出MYBPC3基因c.G1000A:p.E334K杂合变异，为错义突变；千人数据库、EXAC数据库、gnomAD数据库提示正常人群频率极低；多款蛋白软件预测可能有害；该变异已被ClinVar数据库收录。信息参见：/clinvar/variation/177902/
② 该变异已见文献报道[5]，文献报道了在肥厚性心肌病患者检出了该变异。
③ 经一代验证分析，在受检者和受检者儿子样本检出该变异，受检者侄子样本该位点为野生型，无变异。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为意义不明确的变异。
3. 遗传咨询建议
① 随诊受检者临床表型，进一步明确检出变异临床意义。
② 检出变异有50％的概率遗传给子代，建议行遗传咨询。
变异位点一代测序：
一、LMNA基因变异位点一代验证
受检者一代验证结果如下：
结果显示该位点为杂合变异（LMNA:NM_001282626:exon1:c.C214T:p.R72C）
受检者儿子一代验证结果如下：
结果显示该位点为野生型，无变异（renzLMNA:NM_001282626:exon1:c.C214T:p.R72C）
受检者侄子一代验证结果如下：
结果显示该位点为野生型，无变异（LMNA:NM_001282626:exon1:c.C214T:p.R72C）
二、MYBPC3基因变异位点一代验证
受检者一代验证结果如下：
麻烦是朋友
结果显示该位点为杂合变异（MYBPC3:NM_000256:exon12:c.G1000A:p.E334K）
受检者儿子一代验证结果如下：
结果显示该位点为杂合变异（MYBPC3:NM_000256:exon12:c.G1000A:p.E334K）
受检者侄子一代验证结果如下：
结果显示该位点为野生型，无变异（MYBPC3:NM_000256:exon12:c.G1000A:p.E334K）
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■一、特发性心肌病
心肌病是一组异质性心肌疾病。由各种不同原因（常为遗传原因）引起，伴有心肌机械和（或）心电活动障碍，常表现为不适当心室肥厚或扩张，可导致心功能不全或心血管死亡。原发性心肌病是指病变仅局限在心肌，根据发病机制，又分为遗传性、遗传和非遗传混合性及获得性3种。此处特发性心肌病（idiopathic cardiomyopathy）主要指以遗传性为主（包括混合性）的心肌病，包括特发性或家族性扩张型心肌病、致心律失常型右室发育不良/心肌病、特发性或者家族性限制型心肌病、左室致密化不全以及遗传性转甲状腺素蛋白相关心肌淀粉样变。
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是指以左室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征的一种疾病，其中约50％无法明确病因，将其定义为特发性DCM（idiopathic dilated cardiomyopathy），对这些患者进行3～4代详细的家族史询问并对一级亲属进行临床筛查，发现其中20％～35％患者具有基因突变和家族遗传背景，被称作家族性扩张型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，FDCM）。
致心律失常性右室发育不良/心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy，ARVD/C）是一种以心律失常、心力衰竭及心源性猝死为主要表现的非
不喜欢的英文
炎性、非冠状动脉心肌疾病，病理特点为右室心肌细胞被脂肪或纤维脂肪组织进行性取代，致使右室弥漫性扩张、收缩运动减弱。
turnover
限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）是最为少见的心肌病，通常由于室壁僵硬，导致严重的舒张期功能障碍和充盈受限，临床表现为以右心为主的全心衰。绝大多数患者心室无扩张、室壁厚度正常且左室收缩功能正常。RCM可以为特发、家族性或者系统性疾病所致。此处指特发和家族性RCM。
左室致密化不全（left ventricular non-compaction，LVNC）是一种以左室心肌小梁突出和小梁间隐窝深陷为特征，导致收缩和舒张功能障碍、传导异常和血栓栓塞事件的心肌疾病。孤立性LVNC是指不合并其他心脏或非心脏先天性异常的情况下发生的LVNC。遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR）是常染色体显性遗传，由转甲状腺素蛋白基因突变产生异常TTR蛋白沉积在多个组织器官，导致淀粉样变，以进行性神经病变和心肌病为主要特征。
二、病因和流行病学
FDCM大多为常染色体显性遗传，但各种遗传方式都有（常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传）。目前已经发现30多个基因突变，多为肌节蛋白基因突变。ARVC家族性发病占30％～50％，已经证实主要为编码桥粒的基因突变所致。家族性RCM常以常染色体显性遗传为特征，主要累及肌节蛋白基因，少数可能与常染色体隐性遗传（如HFE基因突变或糖原贮积病引起的血色素沉着症）有关，或与X连锁遗传有关。孤立性LVNC发病机制尚不清楚，一般认为是胚胎发育过程中胎儿心肌原基的疏松网状组织致密化过程停滞所致。直到现在，孤立性LVNC到底是一种独立的疾病还是其他心肌病的特殊表现还有争议， 12％～50％的LVNC患者有家族史，其遗传方式大多为常染色体显性遗传，也可为X连锁遗传或常染色体隐性遗传。遗传性ATTR是TTR基因突变所致，目前已知突变类型超过120种。
估计特发性DCM患病率是36.5/100 000（约为1/2700），家族性DCM在其中通常占20％～35％，估测患病率在1/10 000～5/10 000。ARVC一般人群的患病率为1/2000～1/1000。特发性和家族性RCM具体患病率不详，估计在1/100 000～9/100 000。尚不明确LVNC在一般人群中的患病率，早期在接受超声心动图检查的患者中的患病率为1.4/10 000。据估计，全球遗传性ATTR多发性神经病（ATTR-PN）的患者约有10 000人，其中中国的患者
人数约2000人。
