有机合成在创新药物研发中运用研究
摘要：随着现代社会发展和科技不断进步，人民生活水平得到提升，健康意识逐步加强，更加注重健康和养生。药物能够调节人体生理功能，可以预防和治疗各种疾病。积极地创新、开发新型药物尤其是通过化学合成的有机小分子创新药物，对医疗体系的完善，对广大人民群众身体素质的提升，健康水平的提高，有着非常积极地影响。基于此，本文从有机合成在创新药物研发中应用现状、有机合成在创新药物研发中的应用前景、有机合成在药物研发中的创新案例，三个方面展开总结、分析与探讨。
关键词：有机合成；药物研发；创新药；策略研究
引言：随着科技水平的提升和国家对创新研究的大力支持和投入，我国在多个技术领域科研水平得到了显著提升。医药研发领域更是取得了突出的成绩。现代人在“快餐式”的生活方式下，健康水平呈现出下降的趋势，各种疾病随之而来，甚至产生一些疑难杂症，现有的药物治疗方式已经很难改善或治愈，迫切需要研发出更多新作用机制的药物，提高药效，降低毒副作用，攻克疾病。有机合成是创新药物研发全生命周期中关键和基础的技术手段，发挥着重要作用。有机合成药物，也称为化学合成药物作为最常见的一种药物，被临床医生广泛应
用到诊断和治疗中，提高了我国医疗卫生水平，更提升了人民群众的身体健康和生活质量。
一、有机合成在创新药物研发中应用的现状
（一）通过有机合成研发新药
中国药品研发分为5类，其中1类新药为真正意义上的创新药。从2010年到2020年这10年间，共有1636个创新药物递交了首次IND申请，平均年增长率为32%，其中化学药品占比超过70%，年增速迅猛，58个药物获批上市，其中新化学分子37个，占比64%[1]。
化学药品主要是有机合成药物，通过有机化学反应原理和合成技术来完成药物的高通量筛选和合成工艺研究，从 Evans 手性助剂到现代的不对称催化; 从 Heck 反应和 Suzuki偶联到绿色的 C—H 活化; 从 Sharpless 环氧化到点击化学; 从Ullmann 反应到 Kumada 偶联、Buchwald-Hartwig 偶联、Chan-Lam 偶联; 从经典的Mannich、Ugi 多组分反应到现代的有机硼酸参与的Petasis反应, 有机合成的技术手段和研发进展日新月异[2]。新技术的出现可以提高研发效率，缩短研发周期，真正意义上发挥出了有机合成在药物研发领域的作用与价值。
网上打字赚钱网站在有机合成新药的研发工作中，专业技术人员需要熟练掌握有机合成基本理论和实验操作技能，对药物化学有深入的认识。通过分析药物分子与靶标的作用机理，筛选出全新化合物作为先导化合物，通过构效关系研究（SAR），更进一步地设计和筛选出活性更好，毒理更低，成药性更佳的化合物分子。在确定了候选化合物之后，通过合成设计，完成候选化合物的工艺优化，开发出适合工业化生产的工艺路线，经济和环保是工艺优劣的两个重要指标，以确保药物活性分子方便、快速以及高效生产满足临床使用。
fitting（二）使用创新的合成技术
在确定药物作用靶标后，选择合适的先导化合物非常重要。利用创新技术手段能够更高效地提升有机合成在创新药物研发中的价值。很多先导化合物是从已经被报道的微生物、动物、植物等体内提取出来的，往往这些化合物结构复杂，多手性中心，立体构型多样，稳定性差，毒副作用强，成药性不佳，需要利用化学合成的方法对其进行结构确认，重新设计和结构改造，以提高药物活性，降低不良反应。一般情况下合成这种复杂结构化合物，合成路线长，耗时久，收率低，需要利用更多先进的合成技术来实现，如光催化，不对称催化，酶催化，纳米技术，微通道合成技术，超声波化学合成技术等。
利用上述有机合成技术，药物研发创新效率得到快速地提升。2015-2019年内欧美每年上市新药数量保持在160款以上，我国近几年也有超过50款1类创新药获得批准上市销售，对于医疗事业的健康发展有着非常直接地推动和促进作用。随着人口老龄化和自然环境的恶化，人类面临的疾病越来越负杂，人类生存面临的考验越来越严峻，药品研发人员肩上的责任和担子很重，需要不断地提升科研水平，以期开发出更多好药，使各种疾病得到有效治疗。
（三）创新药物的发现
就现阶段有机合成技术在创新药物研究中的应用而言，组合化学的方法能够很好的提升药物发现的能力，提高合成和发现的效率。不同化学结构单元合理组合能够形成一种全新结构，通过不断的实验与研究，我们能够更进一步地了解到不同化学分子性质、特点、优势和不足。高通量筛选的化合物，由于自身性质不同，与靶标会呈现出不同的作用特性，除了静电作用外，主要是通过各种化学键的连接发挥作用，我们只有更加全面地掌握基团的结构与药效关系，才能够更进一步地研发出全新药物分子。
二、有机合成在创新药物研发中应用的前景
创新药研发是一个漫长而艰苦的过程，需要多个学科专家学者共同努力配合才能完成的工作，每个创新药的诞生无不是整个研发团队集体智慧的结晶。利用有机合成技术合成新药分子是整个新药研发生命周期中非常靠前的一个环节，很大程度上决定了创新药研发从0到1的过程，重要地位显而易见。有机合成是一门技术更是一门艺术，相同的基团不同组合往往表现出不同的药理活性，就因这一特点使得创新药研发充满不确定性。随着科学技术的不断发展创新，新的有机合成方法和技术的出现，让创新药研发充满机遇，也同样面临挑战，药物合成专家需要不断地突破研究工作中一个又一个瓶颈，也要求研发技术人员不断的学习，增加知识储备，不断的探索和创新，研制出全新的药物，为人类健康发展保驾护航。
三、有机合成在药物创新研发中的应用
（一）老药的升级改造
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从已有药物入手，在其基础上进行改构改造在创新药研发中的成功案例非常多，如降血脂类药物第一个上市的洛伐他汀，随后诞生了6个他汀类药物，当然最知名的当属辉瑞开发的阿托伐他汀（商品名立普妥），真正做到了后来者居上[3]。再如降糖药物DPP4-抑制剂，
从最早上市的西格列汀开始到国内5种同类药物上市，并且仍有多个同类项目在临床研究阶段，甚至给药由一日一次能够做到每周给药一次[4]。
2012年FDA批准恩杂鲁胺上市销售用于治疗前列腺癌，恩杂鲁胺设计灵感来源于两款老药，尼鲁米特和比卡鲁胺，结合了两款老药的结构特点，形成含有两个有取代基苯环和一个双氮杂环的结构，发挥出更优的抗癌效果。
（二）抗癌药物的研发
癌症已经成为威胁人类生命安全最大的一种疾病，是人类健康的头号杀手。如果不能够有效的抑制癌症生长速度直至杀灭它，将会严重的缩短人类的寿命，降低生活质量，制约人类的发展和进步。医药领域的专家一直在对癌症这种疾病发起挑战，根据肿瘤的多种不同致病机制，研发出各有特点的创新药物，一代一代的更迭，从细胞毒类药物一直发展到目前研发火热的靶向药物，为这种恶性疾病的缓解，延长病人生存期，提高生活质量甚至治愈做出了巨大的贡献。
苹果酸舒尼替尼商品名索坦，是由sugen公司邓炳初博士团队首先发现，后被辉瑞收购，
它是世界上第一个口服酪氨酸激酶受体拮抗剂，作用于多个靶点。这种药物通过抑制肿瘤血管生成和攻击肿瘤细胞从而达到控制的抑制癌细胞的生长的作用。它拥有独特的化学结构, 使用吲哚-2-酮为骨架的首创新化学实体，结构新颖，通过4步化学反应可以生产获得 成长教育培训机构[5]。国内第一个上市的小分子抗肿瘤药是贝达药业的埃克替尼，于2011年6月获得中国药监局的批准上市，是中国抗肿瘤药物研发的重要开端，具有划时代意义，随后恒瑞的阿帕替尼和微芯生物的西达苯胺相继诞生，标志着中国抗肿瘤创新药研发浪潮已经涌来。
（三）抗病毒类药物的研制
kry流感病毒在如今这个交通便利的大时代背景下，已经成为影响人群最广，波及范围最大的传染疾病，严重的影响到了人们身体健康、出行和各种社会活动。甚至有很多的新型传染性病毒严重威胁到人类生命健康安全。从早期的SARS病毒、甲流、禽流感，再到现在仍然在全球范围内大流行的新型冠状病毒，已给人民生命健康和国家的经济发展造成极大冲击，如无有效预防和治疗方法将会给人类带来持久的灾难和财产损失。
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现如今大规模流行的新型冠状病毒治疗药物研发可以追溯到2003年SARS大流行时期，科研人员针对这一疾病做了大量的基础研究，在疫情流行之初药物研发工作者从现有的抗病
毒药物中去尝试应急用于新冠病人看是否会对其有治疗效果，从人民的希望（瑞德西韦），羟氯奎，礼来的巴瑞替尼再到成功获批上市的辉瑞Paxlovid，无不体现了人类抗击疫情的决心和伟大的创造力。国内用于新冠治疗药物研发已经有5家进入临床研究，其中君实生物的口服核苷类抗新冠药物VV116[6]更是与辉瑞的Paxlovid开展头对头临床试验并达到了阶段性的临床终点，相信不久后就会有便宜好用的国产新冠药物投入市场。
（四）降糖类药物的创新
糖尿病是全球仅次于癌症的第二大疾病，长期处于高血糖的状态，容易导致各种组织损伤，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍[7]。2021年IDF 发布糖尿病流行病学数据，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，约十分之一的成年人受到影响，比2019年，糖尿病患者增加了7400万，增幅达16%，我国糖尿病人达到1亿4000万，数量十分庞大。在我们生活质量得到全面提升的同时，营养摄入过量成为普遍现象，身体难以承受导致肥胖，胰岛素抵抗进而引发糖尿病，当然遗传因素也是糖尿病发病的重要原因。在临床治疗过程中，降糖药物发挥着非常重要的作用与地位，在有机合成药物技术的引导与推动下，新型的降糖药物不断被研发出来，提高糖尿病治疗的质量。
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DPP4抑制剂和SGTLT-2抑制剂是近十年来出现的作用机制比较新颖的口服降糖药物，也被写入中国糖尿病用药指南，作为II型糖尿病的重要治疗手段，可联合二甲双胍使用，不会产生低血糖效应enough的用法[8]。从作用机制上看，DPP4抑制剂可以减少GLP-1和GIP的分解发挥降糖作用。目前已有12种DPP4抑制剂上市销售[7]，代表性药物有西格列汀、沙格列汀、维达列汀和曲格列汀等，国内进展最快的是恒瑞药业的瑞格列汀，已完成NDA，其次是深圳信立泰从复星医药引进的复格列汀，目前已进入临床III期。SGLT-2抑制剂是通过特异性抑制肾小球近端小管S1段钠葡萄糖糖转运蛋白酶2对滤过葡萄糖重吸收，增加葡萄糖从尿液中排泄，达到降糖目，目前已有多个品种上市销售，代表药品有达格列净、卡格列净、恩格列净和埃格列净等，恒瑞药业恒格列净已被国家药品审评中心（CDE）批准上市，四环医药加格列净已于2022年2月完成NDA申报并获受理，广东东阳光药业的荣格列净已进入III期临床研究。
结论：随着社会发展和科技进步，我国的医疗水平也得到了前所未有的提升，但我国医药研发水平与欧美日的差距还很大，真正原创的新药并不多，迫切需要国内制药公司在发展与运营的过程中，不断地提升自身的综合竞争力，凝聚国内外好的资源，坚持创新，发展差异化的研发思路，不断追赶国际知名药企的步伐，以有机合成技术为基础，借助多学科
同步发展，使得自主创新药物研制有效推进，为我国医疗事业的长久稳定发展做更大贡献。
参考文献：
[1]Su, Xian; Wang, Haixue; Zhao, Nan; Wang, Tao; Cui, Yimin. Trends in innovative drug development in China [J].Nature reviews. Drug discovery
Journal; News 2022.
[2]张霁 , 聂飚 , 张英俊 . 有机合成在创新药物研发中的应用与进展[J]. 有机化学 ,2015,35(02):337-361.
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