肿瘤恶液质病人的蛋白质应用——石汉平
肿瘤恶液质病人的蛋白质应用
恶液质(Cachexia)是以骨骼肌块持续下降为特 征的多因素综合征,其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能 量负平衡[1]。恶液质患者骨骼肌块减少、蛋白质代谢异常、血浆蛋白质水平降低的治疗手段有多 种,如促进食欲、抑制炎症反应、体育锻炼、促进蛋白质合成、直接补充蛋白质等,其中补充蛋白质/氨基酸(amino acid,AA)是一个最为直接的治疗手段。本文讨论恶液质患者的蛋白质应用。kelly mack
1 补充蛋白质有效吗?
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1.1 降低死亡率 Weijs PJ等[2]2012年发表了一个前 瞻性观察报告:886例连续入院的内外科混合 ICU机械通气患者,平均年龄(63±16)岁,BMI 26±6,非直接测热法指导能量供给,蛋白质供给量最少1.2g/(kg?d),计算机械通气期间的累积摄入 量,Cox回归分析蛋白质+能量达到目标需要量、 能量达到目标需要量、蛋白质及能量均未达到目 标需要量三种情况下,28天死亡率。发现:蛋白 质+能量双达标、能量单达标、蛋白质及能量均未 达标三组的日汉互译
青鸟培训学校能量摄入(实际摄入量/目标需要量% , 下同 )分 别 为 9 9 % ± 5 % 、9 6 % ± 5 % 、 75%±15%,蛋白质摄入量分别为112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白质+能量双达标、能 量单达标的 28 天死亡风险比( hazard ratios, 95%CI)分别为0.47(0.31-0.73)、0.83 (0.67-1.01),两者相差非常显著。结果提示:蛋白质及能量双 达标可以减少50%的死亡率,而单纯能量达标不能 减少死亡率。这个研究虽然是针对危重病患者, 但是其结果对恶液质患者有借鉴作用,充分说明 了蛋白质达标的重要性。所以,对恶液质患者营 养支持时,应该强调蛋白质、能量双达标。
1.2 改善蛋白质代谢 2013年Bozzetti F等[3]就静脉补 充蛋白质/AA是否有益于肿瘤患者的问题进行了研 究,他们从Pubmed上收集1970~2011年静脉应用AA于肿瘤患者的研究报告,短期代谢研究发现: 补充2g/(kg?d)AA(含必需氨基酸
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esntial AA, EAA 0.5g/(kg?d)),显著改善了严重营养不良患者 的蛋白质代谢,整体蛋白质合成(whole body protein synthesis,WBPS)显著升高;对轻中度营 养不良的肿瘤患者补充1.5 g/( kg?d) AA( 总AA 1.25~1.7g/(kg?d),其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)),可以弥补口服摄入不足,使得抗肿瘤治疗继续进行,整体蛋白质分解(wholebodyprotein
catabolism,WBPC)保持不变或下降。补充 1.4~2.0g/(kg?d) (EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA,肌肉蛋 白质合成(muscle protein synthesis,MPS)保持不 变甚至增加;补充1.4~1.7gAA/(kg?d) (EAA0.7~ 0.8g/(kg?d)) ,肌肉蛋白质分解(muscle protein catabolism, MPC)保持不变(没有继续下降)。
1.3 提高血浆蛋白质水平 De Cicco M等[4]报告了完 全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)对 肿瘤化疗患者毒副反应的前瞻性交叉研究,43例 肿瘤患者,其中19例营养正常(A组),24例营养 不良(B组),两组患者在化疗时分别先后进行 13天的TPN(35kcal/(kg?d),1.4g/(kg?d)AA)或标 准口服饮食,A组第一疗程化疗的同时接受TPN, 21~28天后进行第二疗程化疗,口服饮食,无PN; B组相反,第一疗程化疗时无PN,21~28天后进行 第二疗程化疗的同时进行PN,作者发现,营养正 常的患者即使接受TPN,患者的营养参数也没有 变化;营养不良的患者,化疗时实施TPN显著提 高了前白蛋白、视黄素结合蛋白及氮平衡水平, P<0.02;没有接受tpn的患者,其前白蛋白及氮平 衡水平显著下降。实验结果说明,营养支持及蛋="">0.02;没有接受tpn的患者,其前白蛋白及氮平>
1.4 提高抗肿瘤治疗耐受性 Sikora SS等[5]观察了营 养支持对食管癌患者化疗毒副反应的影响,45例 连续入院食管癌患者,手术前接受放化疗,随机 分为PN组(n=30,1.5g/(kg?d)AA)及无PN组(n=15),发现:与无PN患者相比,PN组患者实际接受化疗剂量更大,更加接近目标化疗剂量, 化疗完成率更高(5-FU 86.4%vs68.8%, P=0.02;顺铂90.8% vs 78.2%, P=0.05;干扰素α95.4% vs79.8%, P=0.05)。尽管PN组患者化疗剂量更大,但是其化疗毒副反应、手术后并发症及死亡率却 没有明显增加。PN组与无PN组比较:血液系统严 重毒副(III/IV级)反应为93.3% vs 86.6%,P=0.59;胃肠道III/IV级毒副反应为56.67% vs 33.3%,P=0.2;手术后并发症51.8% vs 61.5%,P=0.73;手术后死亡率7.4% vs 7.6%, P=1.00。
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1.5 延长生存时间 Lundholm K等[6]报道了营养支持 及蛋白质补充对肿瘤恶液质患者生存率的影响, 309例恶液质患者,体重平均下降9%~10%,随机 分为口服饮食+家庭肠外营养(home parenteral nutrition,HPN,总蛋白质1.4~1.7 g/(kg?d),0.8g口 服,0.6~0.9g静脉输注)及单纯口服饮食两组, HPN平均治疗46天。意向治疗分析(intention-to- treat anal量平衡改善(P<><><>
2 如何补充蛋白质?
2.1 提高蛋白质(供给量)比例 由于肿瘤恶液质 的特征是蛋白质减少,所以直接提高饮食的蛋白 质比例是自然而然的想法。Ho VW等[7]报告了高蛋 白喂养对荷瘤小鼠的影响,5~8周龄C3H/HeN小 鼠 、 R a g 2 M 小 鼠 分 别 接 种 鼠 鳞 状 细 胞 癌 细 胞(SCCVII)、 人结肠癌细胞株细胞( HCT- 116 ), 分别用三种配方高蛋白(I:碳水化合物
15.6%,蛋白质58.2%,脂肪26.2%;II:碳水化合物8.0%,蛋白质69.4%,脂肪22.6%;III:碳水化合物10.6%,蛋白63.5%,脂肪25.9%)及普通饮食(碳水化合物 55.2%,蛋白质23.2%,脂肪 21.6%)喂养,他们发现:与普通饮食喂养小鼠相 比,高蛋白饮食喂养小鼠肿瘤(鼠肿瘤及人肿瘤)生长缓慢,血糖、胰岛素及乳酸水平均降低,mTOR抑制剂CCI-779及COX-2抑制剂塞来昔布试验提示低糖高蛋白喂养具有协同抗肿瘤效应。遗传基因改造的HER-2/neu诱导乳腺癌小鼠喂养试验有惊人的发现:普通饮食喂养组50%小鼠发生乳腺癌,而高蛋白喂养组无一只小鼠发生乳腺 癌;普通饮食喂养小鼠只有一只小鼠活到正常的寿命年龄,而高蛋白喂养组50%小鼠超过正常寿命年龄。
hiidindies2.2补充性肠外营养(supplemental parenteral nutrition,SPN) 1968年Dudrick SJ等[8]报告用PN成功喂养 犬 , 并获得正常生长发育后不久,1974年他们的小组又第一次将PN应
用于肿瘤患者[ 9 ]。早期的PN多数为高热卡的TPN,目前多数为SPN ,以静脉输注的方式补充口服不足 。 Hanberg T等[10]2010年报告82例无法根治的晚期结直肠癌患者,随机分为口服饮食+SPN及单纯口服饮食两组,两组患者总热卡及蛋白质摄入量相同,作者发现:6周后SPN组体细胞块(body cell mass,BCM)显著高于对照组,18周后SPN组患 者生活质量显著改善,36周后SPN组患者BMI、白蛋白水平显著高于对照组。SPN组患者化疗相关毒 副反应显著少于对照组,而生存时间显著延长。北京电脑
2.3口服营养补充(oral nutritional supplements, ONS)恶液质的一个重要特征是肌肉减少,ONS是最为简便的能量及蛋白质补充方法。研究发现,直接口服复方AA,可以明显提高患者的瘦 肉组织重量,提高胰岛素敏感性。Solerte SB等[11]将41例年龄66~84岁的老年人随机分为安慰剂及复方AA治疗组,复方AA治疗组补充8gEAA(70.6 kcal)/d,每天分两次于10am及5pm口服,持续 6~18个月,发现:复方AA治疗组大腿、上臂及躯 干组织的瘦肉组织重量明显增加,空腹血糖、血 浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数、血浆TNFα水平 明显下降,血浆胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)及IGF-1/TNFα比值显著升 高。作者认为口服补充蛋白质可以显著提高患者 的瘦肉组织重量,其机制与提高胰岛素敏感性及 IGF~1促进合成代谢有关。(图1)产地证英文