teenagePeroxiredoxins在肿瘤中的研究进展
Peroxiredoxins（Prdx）是细胞内存在一类抗氧化酶，它们能催化氧化还原反应而维持细胞内过氧化氢水平的平衡，并作为氧化还原信号通路中的一个重要调节因子，这对于细胞信号转导和代谢十分重要。Prdx家族在肿瘤中发挥着不同的作用。由于肿瘤基因组学的改变，它们的表达发生变化，随之而来是细胞内氧化还原信号通路的改变。这些变化对肿瘤的生物学行为产生重要影响，也为肿瘤的治疗提供了契机。因此，我们对目前Prdx在肿瘤中的研究进展进行简要概括，从而为肿瘤的治疗提供新的方向。
[Abstract] Peroxiredoxins （Prdx） is one kind of antioxidant enzymes in cells which can catalysis oxidation-reduction reactions to balance the level of hydrogen peroxide. They can also act as an important regulator in oxidation-reduction signal pathway， which is important for signal transduction and metabolism in cells. Many studies have showed that Prdx family plays different roles in tumors. Becau of the change oftumor gene groups， their expressions changed， with the change of oxidation-reduction signal pathway. The changes lead to the influence of biological actions of tumors， offering new ideas of treatm
ent of tumors. Therefore， we make a short conclusion of study about Prdx in tumors， in order to find a new way to treat tumors.
[Key words] Peroxiredoxins； Tumors； Reactive oxygen species； Oxidation-reduction reaction； Treatment
生命在有氧环境中生存时，其不断的代谢反应可以产生过多的活性氧簇（ROS），包括过氧化物、超氧化物和羟自由基等[1]。ROS是细胞代谢时产生的一种自然的副产物，并在细胞信号转导和生理平衡中发挥着重要的作用[2]，而哺乳动物的Peroxiredoxins（Prdx）家族包含6种蛋白，即Prx-1、2、3、4、5和6[3]，是一种在体内广泛分布的抗氧化酶，能催化清除细胞内的过氧化物从而使细胞内的过氧化氢水平保持平衡，这对调节细胞内信号转导和细胞代谢具有重要作用[4]，因此，Prdx家族蛋白也涉及调节细胞增殖、凋亡和免疫反应等[5]。肿瘤作为体内自发的一种新生物，有着复杂的免疫炎性反应和很高的代谢率，肿瘤细胞内产生的氧化应激产物也比正常细胞多，因此Prdx在肿瘤中的作用也得到广泛的研究[6]。但是由于肿瘤的生物学行为复杂，不同肿瘤间的生理生化反应不一，同一肿瘤中不同部位也存在異质性，导致不同的Prdx蛋白在肿瘤中的作用存在显著差异，同一Prdx蛋白
在不同肿瘤中也有显著不同的作用[7]。因此，本文就目前Prdx在肿瘤中的研究现状进行简要概括，从而为肿瘤的靶向治疗提供思路。
1 Prdx在肿瘤中的异常表达patience是什么意思
肿瘤的转化和发生涉及基因的累积突变，从而导致肿瘤细胞获得生存优势。这个过程涉及许多基因（包括癌基因和抑癌基因）的变化，是一个多步骤的复杂过程。目前已证实，自由基导致的氧化应激和损伤与肿瘤的发生有关，而Prdx最为显著的生物学功能就是清除过氧化物。细胞内的过氧化氢也许能作为一种新的信使，同时氧化应激可以诱导Prdx的表达，这意味着Prdx也许与ROS的生成相关，并可能是一个重要的与肿瘤发生相关的因子。研究发现，Prdx在肿瘤中的表达异常，有些Prdx甚至被认为是某些肿瘤的标志物[8]。
1.1 Prx-1在肿瘤中的异常表达
Prx-1在肿瘤中的表达情况研究最为广泛。多个研究团队在不同规模的标本中都发现Prx-1在肺癌中的表达也上调[9]，这些研究提示，Prx-1可能促进肺癌的进展。近年来Prx-1在膀胱癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、间皮瘤和舌癌中的表达情况都得到证实，并发现这些肿瘤都高表达Prx-1，且Prx-1高表达与肿瘤局部复发和进展的临床病理特征相关[10]。
1.2 其他Prx蛋白在肿瘤中的异常表达
除了Prx-1，Prdx其他家族成员在肿瘤中的表达情况也进行了相当多的研究。Prx-2在某些肿瘤中的表达发生上调，比如乳腺癌和肝癌[11]。然而有趣的是，另外两项研究显示，Prx-2在膀胱癌和恶性间皮瘤中表达下调[12]。对于Prx-3，在乳腺癌、肺癌、间皮瘤和肝癌中发现其表达上调[13]。Prx-4在乳腺癌中表达上调。但是另外的研究发现，MCF-7细胞在发生顺铂耐药后，Prx-4的表达发生下调[14]。这可能是体内和体外实验模型存在差异导致的。Prx-5的高表达主要见于乳腺癌和恶性间皮瘤[15]。在其他肿瘤中，Prx-5的表达水平不高。最后，Prx-6在恶性间皮瘤、乳腺癌、食管癌和少突神经胶质瘤中表达上调。此外，Prx-6的表达与乳腺癌细胞系的高转移能力相关[16]。2 Prdx家族的抑癌功能
抗氧化剂诱导的肿瘤抑制功能通常是通过清除肿瘤内对肿瘤起到促进作用的ROS。因此，保护肿瘤基因组稳定性可以视为是Prdx蛋白肿瘤预防功能的重要特征。
2.1 Prdx-1的抑癌机制
Prx-1在乳腺癌中发挥抑癌功能已得到广泛研究。Prx-1在乳腺癌中可能作为一个抑癌基因。
Prx-1与c-Myc癌基因的Box Ⅱ相互作用，并能抑制其转录活性。Prx-1缺陷的小鼠由于容易发生溶血性贫血和多发性肿瘤，如淋巴瘤、肉瘤和癌，其生存时间也显著缩短[17]。这些结果提示Prx-1的抑癌作用可能是通过影响c-Myc或PTNE信号通路的活性而实现。
北京二级建造师报名时间2.2 Prdx家族的其他抑癌机制
teoPrdx蛋白另外一个重要的肿瘤预防机制是通过抑制细胞衰老，最近也发现抑制细胞生长能抑制肿瘤的进展[18]。Prx-2的下调能在体外促进小鼠胚胎纤维母细胞的细胞衰老，而其中的机制是通过上调了细胞周期负性调节因子，包括p16、p21和p53。此外，研究发现Prx-5在乳腺癌中可能发挥抑癌作用，因为Prx-5在乳腺癌组织中表达下调[19]。当然，这些结论在将来还需要更多的相关实验进行验证。
3 Prdx家族中各成员的促癌功能
相比Prdx家族的抑癌功能，更多的研究发现Prdx家族蛋白有促癌的作用，并涉及肿瘤发生和进展的方方面面，包括增殖、凋亡、侵袭、转移等。
3.1 Prx-1在肿瘤中的促癌作用
Prx-1在诸多肿瘤中都发挥着促进作用，包括乳腺癌、口腔鳞状上皮癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、食管鳞状上皮癌和胰腺癌。乳腺癌组织中Prx-1信使RNA表达上调，并与肿瘤进展相关。在肺癌的研究中发现下调Prx-1的表达能显著抑制肺癌的生长和自发性肺转移的概率。此外在A549肺癌细胞移植瘤中，Prx-1能通过抑制FOXO1诱导的凋亡而导致多西他赛耐药的产生。Prx-1也与前列腺癌相关，Prx-1能与雄激素受体相互作用，从而促进其激活。在肝癌中，Prx-1的免疫反应性与肝癌血管内皮细胞生长因子表达和微血管密度相关；Prx-1的表达与肝癌的肿瘤大小、微血管浸润、Edmondson分级、包膜形成、血清AFP水平和TNM分期显著相关。在食管癌中，Prx-1能通过调节mTOR/p70S6K通路促进其发生和进展[20]。总之，这些结果充分显示，Prx-1在肿瘤中发挥着促癌作用，这也意味着Prx-1在这些肿瘤中可能是潜在的治疗靶点。
prospectus3.2 Prx-2在肿瘤中的促癌作用
Prx-2在直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌中发挥着促癌作用。Prx-2能調节直肠癌氧化应激诱导的凋亡，并与直肠癌转移和TNM分期相关，下调Prx-2后能抑制直肠癌细胞的生长、刺激凋亡、增加内源性ROS的产生，从而导致Wnt信号通路相关蛋白的表达改变。在
nonetheless前列腺癌中，胞核和胞浆中的Prx-2蛋白能对雄激素受体活性产生不同影响，并与雄激素受体阳性的前列腺癌细胞的增殖有关。这些结果提示，Prx-2是前列腺癌发生和去势治疗耐受的前列腺癌中的关键因子。乳腺癌细胞放射和药物治疗能显著诱导Prx-2的表达，许多治疗耐受的乳腺癌中Prx-2表达上调。Prx-2能调节肺转移细胞的氧化和代谢应激而特异性地控制这些细胞在肺部的定植克隆。在宫颈癌的发生、发展中，Prx-2的表达随着病变的加重而表达升高[21]。这些研究数据提示，Prx-2与肿瘤的增殖和转移相关，并涉及肿瘤的放疗和药物耐受，因此以Prx-2为靶点可能为肿瘤的治疗提供新的策略。
3.3 Prx-3在肿瘤中的促癌作用
2011陕西中考数学Prx-3有促进乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌和卵巢癌进展的作用。乳腺癌细胞中敲除Prx-3的表达能抑制细胞的增殖，诱导细胞周期停滞。在前列腺癌中，细胞系高表达Prx-3，并能导致前列腺癌细胞对氧化应激的耐受增加，凋亡受到抑制。宫颈癌中Prx-3表达升高，并且Prx-3的表达模式和细胞增殖标志物Ki67一致，提示Prx-3可能促进宫颈癌细胞的增殖。此外，下调Prx-3能使肝癌细胞Hep3B增殖减慢，凋亡增加，Caspa-3活性增强。在卵巢癌中，下调Prx-3能促进凋亡蛋白Bax、Caspa-3和Caspa-9的表达，并且敲除P
rx-3能通过抑制NF-κB信号通路而激活顺铂介导的卵巢癌细胞凋亡[22]。总之，这些研究确定了Prx-3能清除肿瘤细胞中的ROS，并能抑制凋亡，从而为细胞的增殖提供良好的微环境。
3.4 Prx-4在肿瘤中的促癌作用
Prx-4在肺癌的进展和转移中有着重要的作用。Srx能结合Prx-4且这种信号分子间的结合能在体外显著维持肺癌的表型，并在体内能促进转移的形成。另外通过非黏附克隆形成实验和细胞迁移与侵袭实验发现Prx-4能促进肺癌的进展和转移。Prx-4的异常表达与不同亚型的白血病相关，在急性髓细胞性白血病的Prx-4的基因组序列和表达水平改变较少见，而急性早幼粒细胞性白血病的肿瘤细胞Prx-4表达明显减少。Prx-4在侵袭性脑部肿瘤中发挥着一定的作用，体外敲除Prx-4的表达能减慢胶质母细胞瘤细胞的生长并降低放疗耐受，而分子水平上可以导致肿瘤细胞内ROS含量升高、DNA损伤和凋亡增加，这意味着Prx-4在多形性胶质母细胞瘤中发挥着重要的促癌作用。另外，Prx-4在结直肠癌中的表达上调，并与结直肠癌的侵袭深度和淋巴结转移相关。高表达Prx-4的结直肠癌患者的生存期明显缩短[23]。综上所述，Prx-4的促癌作用主要是通过Srx-Prx-4复合体而影响下游的AP-1/MMP9acca课程费用
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和MAPK信号通路，此外Prx-4还能清除细胞内的ROS，从而为肿瘤细胞生长提供优越条件[24]。
