广东药科大学学报
Journal of Guangdong Pharmaceutical University Jan.2021,37(1)
艾拉莫德的合成工艺改进
王栋1，2，陆俊2，钟健2，龙玺国2，徐琳寓2，王崇益2，马玉恒1，马文静1
（1.滁州学院材料与化学工程学院，安徽滁州239000；2.江苏润安制药有限公司生产技术部，
英语26个字母表
江苏淮安223001）
摘要：目的改进艾拉莫德合成中的胺基甲酰化反应工艺。方法通过活性酯法，甲酸（2）与N,N‐羰基二
咪唑（CDI）反应得到中间态甲酰基咪唑（3），再与起始原料2‐氨基‐1‐（2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基
苯基）乙酮盐酸盐（4）缩合得到甲酰胺基甲基‐2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基酮（5），收率由67.3%
提高至91.7%；（5）经过甲氧基水解得到甲酰胺基甲基‐2‐羟基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基酮（6）；
（6）经
过环合反应得到艾拉莫德（1）。结果与结论目标产物结构经1H‐NMR、13C‐NMR和MS确证，氨基甲酰化、大学英语四级真题
甲氧基水解和环合3步反应总收率为68.1%。改进后的甲酰化工艺反应进程快，条件温和，反应选择性
高，具有较高的商业化价值。
关键词：艾拉莫德；环氧化酶‐2抑制剂；N,N'‐羰基二咪唑；合成
中图分类号：R914.5文献标识码：A文章编号：2096‐3653(2021)01‐0051‐04
DOI:10.16809/j/cnki.2096‐3653.2020091801
Improvement of synthesis process of iguratimod
W ANG Dong1，2,LU Jun2,ZHONG Jian2,LONG Xiguo2,XU Linyu2,WANG Chongyi2,MA Yuheng1*,英译汉
MA Wenjing1
(1.College of Material and Chemical Engineering,Chuzhou University,Chuzhou239000;2.Production
Technology Department,Jiangsu Runan Pharmaceutical CO.,LTD.Huai’an223001,China)
*Corresponding author Email：****************
Abstract Objective:The synthetic process of aminoformylation in the synthesis of iguratimod was improved.Methods Intermediate formyl imidazole(3)was synthesized by the reaction of formic acid(2)
with N,N'‐carbonyldiimidazole(CDI),N‐(2‐(2‐methoxy‐4‐(methylsulfonamido)‐5‐phenoxyphen‐yl)‐2‐oxoe‐
thyl)formamide(5)was synthesized by the reaction of N‐(4‐(2‐aminoacetyl)‐5‐methoxy‐2‐phenoxyphenyl) methanesulfonamide hydrochloride(4)and(3),and the yield incread from67.3％to91.7％.N‐(2‐(2‐
hydroxy‐4‐(methylsulfonamido)‐5‐phenoxyphenyl)‐2‐oxoethyl)formamide(6)was obtained by methoxy hydrolysis reaction of(5),and iguratimod(1)was synthesized from(6)by cyclization.Results and Conclusion The structure of the target product has been verified by1H‐NMR/13C‐NMR and MS and the
total yield of carbamoylation,methoxy hydrolysis and cyclization was68.1%.The improved formylation
process has the advantages of fast reaction process,mild reaction condition and less side reaction and
high commercial value.
哀号的意思Key words iguratimod;COX‐2inhibitors;N,N'‐carbonyldiimidazole;synthesis
收稿日期:2020‐09‐18
基金项目：滁州学院校启动基金（2020qd09，2018qd06）；滁州学院国家级大学生创新创业训练计划项目（2020CXXL119，202010377027）
作者简介：王栋（1986-），男，硕士，高级工程师，从事药物合成研究，电话：*************，Email：****************
通信作者：马玉恒（1983-），男，博士，讲师，主要从事药物化学及药物晶体学研究，Email：****************。
广东药科大学学报第37卷
艾拉莫德化学名为N ‐[3‐(甲酰胺基)‐4‐氧‐6‐苯氧基‐4H ‐1‐苯并吡喃‐7‐基]‐甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶‐2（COX ‐2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用[1‐2]。2012年，先声药业率先于中国批准上市，商品名为艾得辛；同年6月，日本PMDA 批准日本富山与卫材制药公司上市该药品，商品名为Kolbet Tablets 以及Careram [3‐4]。
目前，文献报道的艾拉莫德合成路线主要有3条，路线最短、工艺相对比较成熟的是以4‐氯‐3‐硝基苯甲醚为原料，先后经过醚化、硝基还原、甲磺酰化、盖特曼科赫、甲酰化、甲氧基水解和环合共7步反应制得艾拉莫德[5‐7]。以上合成路线中胺基甲酰化的方法均是以混合酸酐为甲酰化试剂，主要有以下2种：第一种是甲酸乙酸混合酸酐法，Mealy 等[8]采用N ‐（4‐氧代‐6‐苯氧并吡喃‐7‐基）甲磺酰胺经溴代、胺化后，再与甲酸在醋酐条件下进行酰化反应得到艾拉莫德（合成路线见图1），该路线中使用的Br 2活性高，操作难度大，NaN 3易爆炸，危险性大，不利于工业化生产；而且酰化步骤同样有发生副反应的可能性。
第二种是甲酸特戊酸混合酸酐法，Inaba 等[9]采用2‐氨基‐1‐（2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基）乙酮盐酸盐（4）与特戊酰氯和甲酸钠进行酰化反应，再经过甲氧基水解、环合制得艾拉莫德，该路线中酰化步骤使用的HCOONa 不溶于溶剂丙酮，HCOONa 与特戊酰氯只能通过固液反应制备混合酸酐，反应速率慢；另外，反应过程中生成的NaCl 会包裹在甲酸钠表面，阻碍其与特戊酰氯反应，未形成酸酐的特戊酰氯则会与（4）直接反应生成副产物特戊酰胺，严重影响产品质量和收率。针对上述
缺点，廖凯俊等[10]对酰化步骤进行了改进，采用甲酸与新戊酰氯进行均相反应制备酸酐，再与（4）进行酰化反应得到艾拉莫德中间体（5）；该方法虽提升了反应速率，但仍然使用了强卤试剂新戊酰氯，不仅腐蚀性强，而且仍有产生副产物特戊酰胺的风险。
本文参考文献[9]，并对甲酰化步骤进行改进，通过活性酯法，甲酸与N,N'‐羰基二咪唑（CDI ）反应得到中间体甲酰基咪唑（3），再与（4）进行缩合，得到艾拉莫德重要中间体（5），（5）再经过水解脱甲基、环合共3步反应制得艾拉莫德（1），反应式见图2。
图1文献[8]报道的艾拉莫德合成路线如果我在天堂遇见你
Figure 1Iguratimod synthetic route reported in the literature [8]
图2艾拉莫德的优化合成路线
Figure 2Optimized synthetic route of
Iguratimod
52koko爱英语
第1期王栋，等.艾拉莫德的合成工艺改进
1实验部分
1.1仪器与试剂
IKA C‐MAC‐HS7磁力搅拌器（艾卡（广州）仪器设备有限公司）；EYELA N‐1300V‐WB旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）；Waters2695‐2998高效液相色谱仪（美国沃特世）；Bruker AVANCEⅢ400M 核磁共振仪（德国布鲁克）；安捷伦1200 LC‐6120BMSD质谱仪（美国安捷伦科技有限公司）。
followyourheart是什么意思甲酸98%（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；N,N'‐羰基二咪唑（苏州昊帆生物技术有限公司，分析纯）；2‐氨基‐1‐(2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（常州佳德医药科技有限公司，工业级）；二氯甲烷（成都市科隆化学品有限公司，工业级）；异丙醇（成都市科隆化学品有限公司，工业级）；乙腈（淮安瑞美克生物科技有限公司，分析纯）；无水氯化铝（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；NaI（南京聚浩化工有限公司，工业级）；无水氯化铝（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；无水亚硫酸钠（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；无水乙醇（成都市科隆化学品有限公司，分析纯）；N,N‐二甲基甲酰胺二甲基缩醛（南京奇可药业有限公司，工业级）；N,N‐二甲基甲酰胺（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；盐酸（成都市科隆化学品有限公司，分析纯）。
1.2甲酰胺基甲基‐2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基酮（5）的制备
将1.02g甲酸溶于50mL二氯甲烷中，加入至250mL三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入N,N‐羰基二咪唑（CDI）5.28g（1.5mol），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入2‐氨基‐1‐（2‐甲氧基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基）乙酮盐酸盐（4）8.40g（1.0mol），反应1~2h，TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入纯化水50mL 和CH2Cl250mL，搅拌30min，静置分层，取下层有机相，减压浓缩至干，加入50mL异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物5（7.54g，91.7%），纯度99.95% [HPLC峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar‐RP （250mm×4.6mm，5µm），SN：60191202320；流动相A为0.04mol/L磷酸二氢铵溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱（0~22min，75％A；22~32min，75％~55％A；32~55min，55％A；55~56min，55％~75％A；56~ 65min，75％A）；柱温为30℃；流速为1.0mL/min；检测波长为268nm；进样量为20µL]。1H‐NMR（400 MHz，DMSO‐d6）δ：3.14(s，3H)，3.95(s,3H),4.47～4.48 (d,2H),6.98～7.00(m,2H),7.11～7.15(m,1H),7.29～
7.32(d,2H),7.37～7.41(m,2H),8.11～8.12(d,1H),
8.27～8.29(t,1H),8.84(s,1H)；13C‐NMR（100MHz, DMSO‐d6）δ：40.65,48.56,56.27,105.23,117.87,120.12, 120.52,123.31,129.88,135.80,140.35,156.13,156.94, 161.36,193.02。ES‐MS m/z：378.9[M+H]+。
1.3甲酰胺基甲基‐2‐羟基‐4‐甲磺酰胺基‐5‐苯氧基苯基酮（6）的制备
称取12.47g乙腈加入到100mL三口瓶中，开启搅拌，控制温度在（0±20）℃，将无水AlCl33.72g 缓慢加入三口瓶中；搅拌溶解后，依次加入2.71g NaI、5.26g化合物5，控制反应温度在25℃左右，反应3h，TLC监控确认反应完毕，将53.53g1%Na2SO3水溶液加入反应瓶中，搅拌（10±2）min，抽滤，得到滤饼；将滤饼加入反应瓶中，加入10g无水乙醇，打浆30min，抽滤，得到滤饼，即为化合物6（4.54g，89.64%），纯度99.94%[HPLC峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar‐RP（250mm×4.6mm，5µm）, SN：60191202320；流动相A为0.04mol/L磷酸二氢铵溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱（0~22min，75％A；22~32min，75％~55％A；32~55min，55％A；55~ 56min，55％~75％A；56~65min，75％A）；柱温为30℃；流速为1.0mL/min；检测波长为268nm；进样量为20µL]。1H‐NMR（400MHz，DMSO‐d6）δ：3.10 (s,3H),4.55～4.56(d,2H),6.95～6.98(m,2H),7.09～7.13(m,1H),7.26(s,1H),7.35～7.41(m,3H),8.13～8.14 (m,1H),8.28～8.30(m,1H),9.83(s,1H),11.29(s,1H)；13C‐NMR（100MHz，DMSO‐d6）δ：40.34,47.14,108.12, 116.32,117.30,120.83,122.93,129.76,136.87,138.44, 156.70,157.36,161.41,194.85。ESI‐MS m/z：365 [M+H]+。
1.4N‐[3‐(甲酰胺基)‐4‐氧‐6‐苯氧基‐4H‐1‐苯并吡喃‐7‐基]‐甲烷磺酰胺（1）的制备
向100mL三口瓶中依次加入DMF8.60g、4.54g 化合物6和4.45g N,N‐二甲基甲酰胺二甲缩醛，温度控制在（20±5）℃，搅拌反应5h之后，TLC监控确认反应完毕，向反应体系中加入DCM30.07g和22.19g纯化水，搅拌5min后加入6mol/L HCl溶液2.77g调节溶液pH4~5，析出固体，室温下搅拌5min，静置分层，取二氯甲烷层抽滤，得到滤饼；将滤饼加入
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广东药科大学学报第37卷
到15g 纯化水和15g 无水乙醇中，打浆1h ，抽滤，得到滤饼，即为化合物1（3.86g ，82.8%），纯度99.96%[HPLC 峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar‐RP
feta
（250mm×4.6mm ，5µm ），SN ：60191202320；流动相A 为0.04mol/L 磷酸二氢铵溶液，流动相B 为乙腈，梯度洗脱（0~22min ，75％A ；22~32min ，75％~55％A ；32~55min ，55％A ；55~56min ，55％~75％A ；56~65min ，75％A ）；柱温为30℃；流速为1.0mL/min ；检测波长为268nm ；进样量为20µL]。1H‐NMR （400MHz ，DMSO‐d 6）δ：3.24(s,3H),7.16～7.18(m,2H),7.25～7.31(m,2H),7.46～7.51(m,2H),7.71(s,1H),8.32～8.33(d,1H),9.31(s,1H),9.90(s,1H),10.16(s,1H)；13
C‐NMR （100MHz,DMSO‐d 6）δ：40.63,108.81,110.96,117.60,119.64,123.20,124.68,130.26,135.35,145.60,145.72,151.44,155.49,160.46,169.78。ESI‐MS m/z ：
374.9[M+H]+。
学习音标2讨论
艾拉莫德已报道的众多合成路线中，酰化步骤均采用混合酸酐法完成，本文对胺基甲酰化工艺进行了优化，采用活性酯法实现了甲酰胺的合成：首先向甲酸的二氯甲烷溶液中，分批加入N,N'‐羰基二咪唑（CDI ）并搅拌1h，生成活性较高的中间态甲酰基咪唑（3），该过程可明显观察到有气泡产生，所以温度需控制在15～25℃，防止反应剧烈；再向体系中加入起始原料（4）缩合得到（5）。与文献[11]比较，酰化步骤收率由67.3%提高至91.7%。另外，活性酯法未使用特戊酰氯等活泼试剂，从反应机理上避免了副产物特戊酰胺（结构式见图3）产生的可能
性，同时解决了强卤试剂对设备的腐蚀问题。化合物（5）再经过水解脱甲基和环合反应，最终制得艾拉莫德，3步反应总收率为68.1%。各步产物结构均
经1H‐NMR 、13
C‐NMR 和MS 确证，HPLC 检测纯度均
达到99%以上。
本文工艺符合绿色化学理念，具有反应条件温和、反应进程快、选择性高等优点，为艾拉莫德的工业化生产提供了新思路。
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(责任编辑：陈翔
)
图3特戊酰胺的结构式
Figure 3Structure of Trimethylacetamide
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