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ADC药物的小分子的DOL值
ADC（Antibody drug conjugate）是将单克隆抗体通过偶联臂（linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC药物分子包含抗体、linker、小分子药物三个结构模块。
20世纪初德国诺贝尔奖得主Paul Ehrlich最早提出ADC药物的构思。1958年Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，拉开了抗体偶联药物的研究序幕。受限于当时的抗体制备技术，鼠来源的抗体偶联药物并没有在临床上取得成功，1975年杂交瘤技术的诞生才催生出第一个为人所熟知的ADC分子。之后，靶标抗原的选择、抗体人源化技术、超高细胞毒性小分子药物、抗体药物荷载等问题随着彼时的技术进步被一个个解决。
2000年FDA批准了第一个ADC药物Gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg），但上市后监测发现Mylotarg疗效不佳，副作用明显，患者用药风险大于获益。因为市场表现惨淡，Mylotarg在2010年黯然撤市。2013年Kadcyla成为第二个获批的ADC药物。Kadcyla是Genentech在明星产品Herceptin基础上开发出来的一款ADC，伴随着Kadcyla的开发，国内也成立了一批ADC创业公司，包括荣昌生物（2008），东曜药业（2009），特瑞思（2010），杭州多禧（2012）等，这些早期创业公司目前已经成为了国内ADC药物研发的
中坚力量。Wyeth在2017年将调整剂量后的Mylotarg再次推向市场，同年又成功推出了Besponsa。ADC药物在2019年真正迎来爆发，2019年至今已经批准了5款ADC。
ADC药物批准的3个阶段也真实地反应了ADC药物研发的3个历程。ADC药物的技术平台也在这3个历程中逐步进步。根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。以Mylotarg为代表的第一代ADC，以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，以Besponsa、Padcev、Enhertu等为代表的第三代ADC。
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colier>summit表1不同时期ADC药物技术特点
目前已经有9款ADC药物获FDA批准上市，中国NMPA也已经批准了2款ADC药物（Kadcyla和Adcetris）。2020年8月，荣昌生物的纬迪西妥单抗（RC48）提交上市申请并被纳入优先评审，如获批将成为第一个上市的国产ADC药物。
表2已经获批的ADC药物
ADC药物开发的关键要素
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靶点、抗体、效应分子（payload）、linker、DAR值（DAR，drug-to-antibody ratio，抗体上所结合药物分子的个数即药物-抗体比），这5个方面是ADC药物开发需要关注的重点，也是ADC药物开发的关键要素。其中DAR值主要由linker及标记技术决定。工商管理硕士分数线
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1.靶点
已经获批上市的9个ADC药物共涉及8个靶点，其中CD22，CD30，CD33，CD79b，BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤：HER2，Nectin-4，Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤，其中HER2靶点已有两个获批上市的产品。2019年以前获批的4个ADC药物仅Kadcyla为实体瘤适应症，而2019年以后获批的5个ADC药物中有3个为实体瘤适应症。子母弹
不难发现，ADC药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤。寻找能够合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。由于ADC药物的药效作用主要依靠小分子药物，而靶点只作为标志物，只要能招募ADC分子即可，至于靶点是否有生物学效应并不十分重要，因此相对于单克隆抗体而言，ADC药物的靶点选择更多。潜在的靶点或是在肿瘤表面过表达，或是在肿瘤微环境中广泛分布。
2.抗体
由于抗体靶点特异性高、半衰期长等使其被作为理想的细胞毒药物运送载体，理想的抗体需满足与靶点具有较高的亲和力，通常Kd 0.1~1 nM，血中稳定性好，免疫原性低以及较低的交叉反应。IgG更易被肿瘤细胞摄取，常被用作ADC的抗体部分。作为ADC药物的导航系统，抗体主要负责将小分子药物带到靶细胞发挥作用，抗体本身的药效作用并不十分重要。ADC的抗体部分虽然在介导内吞和抗体本身的治疗作用等方面与单纯的抗体药物有所区别，但整体上抗体选择及开发策略与单纯的抗体药物没有太大差别。
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3.效应分子（Payload，同负载/细胞毒药物/小分子药物）
效应分子的作用机制决定ADC的药效的发挥和毒性的产生。目前，常用的细胞毒性药物效应分子为微管抑制剂（如：auristatins、maytansinoids）、DNA损伤剂（如calicheamicin、duocarmycins、anthracyclines、pyrrolobenzodiazepine dimers）和DNA转录抑制剂（Amatoxin和Quinoline alkaloid(SN-38)）。已经获批上市的9个ADC药物共使用了6个不同的小分子药物，其中有3个ADC药物使用MMAE作为偶联药物，2个药物使用Calicheamicin作为偶联药物，另外成功应用的还有MMAF，DM1，SN-38，Dxd。应用较多的小分子药物结果如表4所示。
目前获批的ADC大都采用利用异质化连接技术，即基于胺的赖氨酸结合（amine-bad lysine conjugation）和基于巯基的半胱氨酸结合（thiol-bad cysteine conjugation）。每个抗体具有多个Lys/Cys位点，所以将小分子药物与抗体结合得到的ADCs是含有不同DAR值（0-8）的多种成分的混合物。体外的药效是随着DAR的增加而增加，但在体内ADC药效不随DAR值增高而增加，可能由于疏水性的小分子药物或/和linker的增加到一定程度后，会导致ADC在水相环境中非特异的疏水相互作用和清除率的增加，实际可能是DAR值越高毒性越高，TI越低。目前，利用位点特异性（site-specific,homogeneous conjugation chemistries）的结合方法可以有效地控制DAR值，获得ADC稳定性和聚集性均较佳，如同质（homogeneous）DAR值为2的ADC比随机结合方法得到平均DAR值为3.4-4的ADC的疏水性和聚集效应均低，但TI可能有限（如PBD和Aur0101）。
