• 140 •毒理学杂志2021 年4 月第35 卷第2 期J Toxicol April 2021 Vol. 35 No. 2中图分类号：R965. 1 ;R99;R114文献标识码：A文章编号：1002-3127( 2021 )02-0丨40-06•实验研究•
姜黄素联合黄芩苷对乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤的
保护作用研究
王晓霞\占海兵'，高青\张琼\杨蒙蒙\李盛2，常旭红\孙应彪1
如何开化妆品店(1.兰州大学公共卫生学院，甘肃兰州730030; 2.兰州市第一人民医院，甘肃兰州730050)
【摘要】目的探讨姜黄素和黄芩苷对乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤的保护作用及其潜在机制。方法将50只Wistai■雄性大鼠随机分为正常对照组、乙醇模型组（50%v/v)、姜黄素干预组（50m g/k g)、黄芩苷干预组（50m g/k g)及姜黄素（50 m g/k g)和黄芩苷（50 m g/k g)联合干预组。酶比色法检测大鼠血清和肝总胆汁酸（T B A)水平，蛋白免疫印迹法检测大鼠肝C Y P7A1、C Y P8B1、B S E P、M R P2、M R P3、M R P4、C Y P3A4和S U L T2A1的蛋白表达水平。结果与对照组比
较，大鼠血清和肝组织中T B A水平均增加（P<0. 05)，肝组织中胆汁酸合成酶C Y P7A1和C Y P8B1及胆汁酸转运蛋白
M R P4的蛋白表达水平均上调，而胆汁酸转运蛋白B S E P和M R P2及胆汁酸解毒酶C Y P3A4和S U L T2A1的蛋白表达水平均下调（尸<0.05)。与乙醇模型组比较，联合干预组大鼠血清和肝T B A水平均降低（P<0.05)；肝组织中C Y P7A1、C Y P8B1和M R P4的蛋f t表达水平均下调（P<0.05)，而B S E P、M R P2、C Y P3A4和S U L T2A1蛋白表达水平均上调（P<0.05)。此外，姜黄素和黄芩苷联用对B S E P、M R P2和C Y P3A4的蛋白表达存在协同交互作用（P<0.05)。结论在本实验条件下，姜 黄素联合黄芩苷可能通过调节胆汁酸的合成、转运和解毒过程来改善乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤。
【关键词】姜黄素；黄芩苷；乙醇；胆汁酸；肝
Protective effect of curcumin combined with baicalin on ethanol-induced
cholestatic liver injury in rats
WANG Xiao-xia*,ZHAN Hai-bing1,GAO Qing' ,ZHANG Qiong,YANG Meng-meng1 ,
LI Sheng2,CHANG Xu-hong1 ,SUN Ying-biao1
(1. School of Public Health of Lanzhou University,Lanzhou Gansu 730030, China；
2. Lanzhou First Peopled Hospital^Lanzhou Gansu 730050, China)
【Abstract】Objective T o explore the protective effect of curcumin and baicalin on ethanol-induced cholestatic liver injury in rats and its potential m e c h a n i s m.Methods Fifty Wistar m ale rats were randomly divided into control g r o u p,ethanol group (50%v/v)，c u r c u m i n group (50 m g/k g) ,baicalin group ( 50m g/k g)and curcumin c o m b i n e d with baicalin group. E n z y m e colorimetry was ud to detect s e r u m a n d liver total bile acid (T B A)levels in rat. Western blot was ud to m e a s u r e the protein levels of C Y P7A1,C Y P8B1, B S E P,M R P2,M R P3,M R P4,C Y P3A4 a n d S U L T2A1in liver. Results C o m p a r e d with the control g r o u p, r u m and liver T B A levels as well as the expression of bile acid syntha ( C Y P7A1and C Y P8B1)and bile acid transporter ( M R P4)up-regulated, while the expression of l)ile acid transporter (B S E P and M R P2)a n d bile acid detoxification e n z y m e s( C Y P3A4 a n d S U L T2A1)down-regulated in the ethanol-fed rats (P<0. 05).C o m p a r e d with the ethanol group, s e r u m and liver T B A levels as well as the expression of C Y P7A1,C Y P8B1and M R P4 reduced, while the levels of B S E P,M R P2,C Y P3A4and S U L T2A1incread in the c u r cumin c o m b i n e d with baicalin group (P<0. 05). Moreover, the combination therapy had a synergistic interaction on the protein expression of B S E P,M R P2and C Y P3A4(P<0. 05). Conclusion C u r c u m i n c o m b i n e d with baicalin m a y improve the ethanol-induced cholestatic liver injury in rats by regulating the process of bile acid synthesis, transport a n d detoxification.
【Key words】C u r c u m i n;Baicalin ；Ethanol; Bile acid ；Liver
基金项目：甘肃省兰州市人才创新创业项目（2017-RC-79)
作者简介：王晓霞，硕士，研究生在读，研究方向：药物干预
通讯作者：孙应彪，教授，研究方向：细胞与分子毒理学。
常旭红，副教授，研究方向：分子毒理学。
ndo毒理学杂志2021 年4 月第35 卷第 2 期J Toxicol April 2021 Vol. 35 No. 2• 141•
乙醇是酒精的主要成分，长期过度饮酒与肝胆汁
酸代谢稳态失衡有关。乙醇对肝胆汁酸代谢的影响主
要表现为肝细胞内胆汁酸合成增加，外排受阻和解毒
减少[1_2]。酒精性肝炎患者血浆疏水性和毒性胆汁酸
水平增加，其肝组织病变程度和预后状况与血浆胆汁
酸浓度密切相关m。因此，肝细胞胆汁酸代谢紊乱，可能是乙醇引起肝损伤发生的关键机制之一，开发靶
向胆汁酸代谢相关蛋白表达的药物可能为乙醇诱导的
胆汁淤积性肝损伤提供新的治疗方法。
姜黄素是从姜黄根茎中提取的天然植物化学物，对胆管结扎（BDL)诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤具有
保护作用[4]。黄芩苷是黄芩的主要活性成分之一，可 改善BD L诱导的小鼠胆汁淤积性肝纤维化[5]。姜黄
素和黄芩苷可分别通过调节胆汁酸代谢过程来改善不
同化学物诱导的胆汁淤积性肝损伤，但其联合治疗乙
醇诱导的胆汁淤积性肝损伤的研究尚未见报道。因此，本研究通过建立乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损
伤模型，探讨姜黄素和黄芩苷联合干预对乙醇诱导的
大鼠胆汁淤积性肝损伤的保护效果，并从胆汁酸合成
酶（CYP7A1和 CYP8B1)、转运蛋白（BSEP、MRP2、MRP3 和 MRP4)和解毒酶（CYP3A4 和 SULT2A1 )的 变化来探究其潜在机制。
1材料和方法
1.1 材料
1.1.1实验动物：50只8~10周龄健康雄性Wistar大 鼠（清洁级，190~230 g)，由兰州大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号为SCXK2016-0002。动物 词养于兰州大学公共卫生学院IV C动物词养系统，室温 (20±2)丈，相对湿度为40%~60%，12 h昼夜交替循环
光照，自由饮水。本实验通过兰州大学实验动物伦理委
员会审查，实验动物使用许可证号为No.2018-08。
1. 1.2 试剂和仪器：姜黄素（纯度i 98%，批号：S31628)、黄芩苷（纯度為98%，批号：B9520)、蛋白酶
抑制剂（P0100)和R IP A购于北京索莱宝科技有限公司。无水乙醇（分析纯）购于天津汇杭化工科技有限
公司，BC A蛋白定量试剂盒购于美国Thermo Scientific 公司。一抗P-actin、MRP4、SULT2Al和二抗购于Signalway Antibody 公司；CYP7A1、CYP8B1、BSEP和 MRP2 购于 Abeam 公司；MRP3 和 CYP3A4 购于 CST 公司。隣酸酶抑制（K1015)购于上海Apexbio公司。
E C L发光液购于中国天地仁和公司，PV D F膜购于美国Millipor公司。全波段多功能酶标仪购于美国BioTek公司，低温高速离心机购于美国Beckm an公 司，蛋白电泳转印系统和凝胶成像系统购于美国Bio-Rad 公司。
1.2 方法
1.2.1实验动物模型构建：适应性词养1周后将大鼠按体重大小随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组、乙醇模型组、姜黄素干预组、黄芩苷干预组和姜黄素联合黄芩苷干预组。乙醇致大鼠肝损伤模型的建立依据参考文献[M1，用50%乙醇梯度灌胃，即2 g/k g.b w d 灌胃 3 d，4 g/kg.bw.d 灌胃5 d，6 g/kg.bw•d 灌胃 6 d，8g/k g*b w d灌胃28 d,f g胃2次/d，灌胃体积为
1ml/lO O g体重。正常对照组给予等体积的灭菌双蒸水。姜黄素和黄芩苷的给药剂量依据参考文献[8'9]
，从 实验第3周开始，姜黄素干预组灌胃50 mg/k g*b w d姜 黄素，黄芩苷干预组灌胃50 mg/k g*b w d黄芩苷，联合干预组灌胃50 mg/kg.b w.d姜黄素和50 mg/kg.bw.cJ 黄芩苷，连续4周。6周实验结束后，处死各组大鼠，采集样本检测相关指标。
1.2.2血清和肝T B A水平检测：大鼠麻醉后固定，采 用真空采血管心脏穿刺采血，将血样室温静置2 h后，1 000x g离心15 min，取上清分装备用。取肝组织称重后，按1(g):9(ml)的质量体积比加人生理盐水，在冰浴条件下机械匀浆。将匀浆液置于超低温离心机在4丈条件下3 000x g离心15 min，取上清液备用。根 据中国南京建成生物工程研究所总胆汁酸（TBA)试剂 盒操作说明书，采用全波段多功能酶标仪检测大鼠肝组织勻浆上清和血清中T B A水平。肝组织勻桨上清中的T B A水平用B C A总蛋白定量试剂盒测定的肝组织总蛋白质浓度进行标准化。
1.2.3 蛋白免疫印迹（Western blot)检测：将约100 m g大鼠肝组织置于1m l含有10 (x l蛋白酶抑制剂和10 |x l磷酸酶抑制剂的R IP A缓冲液中裂解30 min，裂解产物在4 X：下14 000x g离心15 min，取上 清液用B C A蛋白定量试剂盒测定蛋白浓度。采用SDS-P A G E电泳技术分离蛋白质，电泳后用电转移法将蛋白质转印至P V D F膜。用5%的脱脂牛奶室温封闭PV D F膜 4 h后，加一抗在4 t孵育过夜。0.5% TBST缓冲液漂洗30 m in后置于相应二抗稀释液中室温孵育2 h。用E C L发光液显色后在凝胶成像系统上米集图像。用Image Pro-Plus 6. 0软件进行半定量分析，米用P-actin作为内参照。
1.3统计学方法所有统计分析均由SPSS 2
通关单英文
2. 0 统计软件包完成，计量资料以均数±标准差
，命命
58K D a [
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I CYP7A1 []CYP8B143K D a I ^U B T ，
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注：与正常对照组比较._7><0.05：与乙醉模型组比较，V <0.05: 与姜黄素干预组比较，屮<0.05：与黄芩苷干预组比较，V CO .OS : «=5»
图2姜黄素和黄芩苷联合干预对乙醇暴露大鼠
肝胆汁酸合成酶的影响
醇模型组比较，联合干预组B S E P 和MRP 2蛋白表达 水平增加，而MRP 4蛋内表达水平降低，差异均有统计 学意义（P <0.05)。与姜黄素或黄芩苷干预组比较，联 合干预组B S E P 和MRP 2蛋白表达水平增力n ，而MRP 4 蛋白表达水平降低，差异均有统计学意义（P
人教版七年级英语上册
<〇. 05)。
174 KDa 1 MRP2220 KDa 麵
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注：与正常对照组比较.•PCO .OS ：与乙醇摸型组比较.V <0.05：与姜黄素千预组比较.屮<0 05：与黄芩苷干預组比较，V <0.05: «=5-
图3姜黄素和黄芩苷联合干预对乙醇暴露大鼠_
肝胆汁酸转运蛋白表达的影响
注：A 为血淸TBA 水平：B 为肝TBA 水平。与正常对照组相比，•/><0.05：与乙醉模型组比较，^CO .OS ：与姜黄素干预组比较，屮<0.05：与黄芩苷干预 组比较.■7><0.05i «=10。
图1姜黄素和黄芩苷联合干预对乙醇暴露大鼠血清
和肝T B A 水平的影响
2.2 姜黄素联合黄芩苷对乙醇暴露大鼠肝胆汁酸合 成酶的影响如图2所示，与正常对照组比较，乙醇模 型组、姜黄素干预组和黄芩苷干预组CYP 7A 1和
CYP 8B 1蛋白表达水平增加，差异均有统计学意义（P <
0.05)。与乙醇模型组比较，黄芩苷干预组CYP 8B 1蛋 白表达水平降低，联合干预组CYP 7A 1和CYP 8B 1蛋 白表达水平均降低，差异有统计学意义（P <〇. 05)。与 姜黄素干预组比较，联合干预组CYP 8B 1蛋白表达水 平降低，差异有统计学意义（P <〇. 05)。
2.3 姜黄素联合黄芩苷对乙醇暴露大鼠肝胆汁酸转 运蛋白表达的影响如图3所示，各组间MRP 3蛋白 表达水平比较差异无统计学意义（P >0.05)。与正常 对照组比较，乙醇模型组、姜黄素干预组和黄芩苷干预 组B S E P 和MRP 2蛋白表达水平降低，而MRP 4蛋白 表达水平增加，差异均有统计学意义（P <0.05)。与乙
表示。采用单因素方差分析（ANVOA )进行多组间 比较，组间两两比较采用L S D 法。采用析因方差分 析进行交互效应分析。P <0.05为差异有统计学 意义。
2结果
2. 1 姜黄素联合黄芩苷对乙醇暴露大鼠血清和肝
T B A 水平的影响如图1所示，与正常对照组比较，乙
醇模型组、姜黄素干预组和黄芩苷干预组血清和肝
T B A 水平均增加，联合干预组肝T B A 水平亦增加，差
polyethylene terephthalate异有统计学意义（P
<〇. 05)。与乙醇模型组比较，联合
干预组血清和肝T B A 水平降低，差异有统计学意义 (P <0. 05)。与姜黄素干预组比较，联合干预组血清和 肝T B A 水平降低，差异有统计学意义（P <0.05)。与 黄芩苷干预组比较，联合干预组血清和肝T B A 水平降 低，差异有统计学意义（P
<〇. 05)。
A
B
142毒理学杂志202丨年4月第35卷第2
innocent歌词
期
毒理学杂志 2021 年 4 月第 35 卷第 2 期 J Toxicol April 2021 Vol. 35 No. 2
• 143 •
2.4 姜黄素联合黄芩苷对乙醇暴露大鼠肝胆汁酸解 毒酶的影响如图4所示，与正常对照组比较，乙醇模 型组、姜黄素干预组和黄芩苷干预组SULT 2A 1和
CYP 3A 4蛋白表达水平降低，差异均有统计学意义
(P <0. 05)。与乙醇模型组比较，联合干预组
SULT 2A 1和CYP 3A 4蛋白表达水平增加，差异均有统
计学意义（/><0. 05)。与姜黄素或黄芩苷干预组比较， 联合干预组CYP 3A 4蛋白表达水平增加，差异有统计 学意义（P <0. 05)。
43 KDa | 丨丨丨丨 P-Actin
statuette饮酒常伴随着肝内胆固醇水平升高。乙醇引起的肝脂 肪变性与胆汁酸谱的变化密切相关[1 °]。因此，胆汁酸
代谢异常可能是乙醇诱导肝损伤发生的重要机制之
一
。
X ia 等[2]发现乙醇喂养小鼠肝中T B A 水平增加^
前期研究发现，乙醇模型组大鼠出现明显的肝组织病 理学改变和肝功能异常[u ]。本研究结果显示，乙醇暴 露大鼠血清和肝T B A 水平均升高，表明乙醇可诱导大 鼠胆汁淤积性肝损伤发生。Y ang 等h2]发现姜黄素可 降低a -萘基异硫氰酸酯（ANIT )诱导的胆汁淤积小鼠 的血清胆汁酸水平。Zhang 等[13]报道黄芩苷可以减轻 17a -乙炔基雌二醇诱导的胆汁淤积大鼠的血清TBA 水平。本研究结果显示，单独使用姜黄素或黄芩苷干 预不能明显改善乙醇暴露大鼠血清和肝的T B A 水平，
而联合干预则有效降低其T B A 水平，表明姜黄素与黄 等苷联用可有效改善乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损 伤，且其联合干预效果优于两药物单独干预。
胆汁酸负责促进膳食脂质和脂溶性维生素在肠道 内的吸收。胆汁酸的合成与肝细胞色素P 450酶的活 性有关，其中CYP 7A 1是胆汁酸合成过程中的限速 酶[14]。X ie 等⑴发现乙醇暴露大鼠肝中CYP 7A 1的 表达水平增加。CYP 8B 1是将鹅去氧胆酸（CDCA )羟
基化为胆酸（CA )的关键酶，可影响整个胆汁酸池的疏 水性U 5]。本文的研究结果发现乙醇模型组CYP 7A 1 和CYP 8B 1的蛋白表达水平升高，这与X ia 等[2]的研 究结果相一致，表明乙醇可能通过诱导胆汁酸合成蛋 白表达增加使大鼠血清和肝胆汁酸水平增加。研究发 现，姜黄素干预可降低Huh 7细胞中CYP 7A 1和
CYP 8B l m R N A 的表达水平[15]。本研究发现，姜黄素
和黄芩苷单独干预不能有效改善乙醇暴露大鼠肝内
CYP 7A 1和CYP 8B 1的表达水平，而联合干预则明显
降低其表达水平，表明姜黄素联合黄芩苷可能通过抑 制胆汁酸合成过程而改善乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性 肝损伤。
长期乙醇暴露会引起胆汁酸肠肝循环发生改变。 胆汁酸在肝中的转运是通过位于肝细胞基底外侧膜和 小管膜上的一系列转运蛋白（如BSEP , MRP 2，MRP 3 和MRP 4)完成的[16]。B S E P 和MRP 2是
胆汁酸外排 转运蛋白，可将胆汁盐从肝细胞转运进人胆小管以输 出到胃肠道。B S E P 的抑制可导致肝中有毒胆汁酸积 累[17]。乙醇暴露可引起大鼠肝中MRP 2m RNA 表达 水平降低[18]。MRP 3和MRP 4负责将肝细胞中的单
阴离子胆汁酸盐转运至血浆并将其从体循环中清除， 这是胆汁酸排泄的另一种替代方式[16]。B D L 对
注：与正常对照组比较，与乙醉模型组比较，V C 0.05:
与姜黄素干预组比较，■尸<0,05：与黄零苷千预组比较，屮<0.05: «=5。
图4姜黄素和黄芩苷联合干预对乙醇暴露大鼠
肝胆汁酸解毒酶表达的影响
2.5 姜黄素联合黄芩苷改善乙醇诱导大鼠肝胆汁淤 积性损伤的交互效应分析如表1所示，姜黄素与黄 芩苷单独作用时均可影响乙醇暴露大鼠肝组织中
2013年12月英语四级真题及答案
MRP 2、B S E P 和CYP 3A 4的表达水平（尸<0. 05)，且姜
黄素与黄芩苷对MRP 2、B S E P 和CYP 3A 4的影响存在 交互作用（P <0. 05)，表明两药联合使用具有协同交互 作用，可靶向改善乙醇暴露大鼠肝组织中MRP 2、
B S E P 和CYP 3A 4的表达水平。
表1姜黄素联合黄芩苷改善乙醇诱导大鼠肝胆汁淤积性
损伤的析因方差分析结果
因素
P 值
MRP 2BSEP CYP 3A 4姜黄素单独作用0. 001 *<0. 001*0. 008 *黄芩苷单独作用
<0.001 *<0. 〇〇r 0. 001 *姜黄素和黄芩苷交互作用
0.011 •
<〇.〇〇r
0. 034 *
注：•/><0• 05〇
3讨论
胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化生成，长期过
量
• 144.毒理学杂志2021 年4 月第35 卷第 2 期J Toxicol April 2021 Vol. 35 No. 2
基因敲除小鼠的肝损害比野生型小鼠严重，且 其胆汁盐转运至血浆的能力降低，而其他胆汁酸转运蛋白（MRP3)产生的适应性反应不能完全弥补MRP4 的功能缺乏[19]。据报道，阻塞性胆汁淤积大鼠肝中MRP4蛋白表达水平增加[2°]。X ie等[1]发现乙醇喂养大鼠肝中MRP4 m RNA表达水平增加。在本研究中，乙醇暴露使大鼠肝中B S E P和MRP2蛋白表达水平降低，而MRP4蛋白表达水平增力表明B SE P、MRP2和 MRP4可能参与了乙醇诱导的胆汁淤积性肝损伤的发生发展。¥3叫等[12]发现姜黄素可以增加ANIT诱导的胆汁淤积小鼠肝中BSEP mRNA表达水平，并降低MRP4 mRNA表达水平。本研究结果显示，姜黄素和黄芩苷单独干预不能有效改善乙醇暴露大鼠肝中
B SE P、MRP2和MRP4的异常表达水平，但联合干预组大鼠肝内B S E P和MRP2蛋白表达水平升高，且 MRP4蛋白表达水平降低。结果表明，姜黄素联合黄芩苷可能通过改善大鼠肝胆汁酸转运蛋白
的表达而减轻乙醇诱导的胆汁淤积性肝损伤。
CYP3A4是肝中最丰富的细胞色素亚家族，通过降低胆汁酸疏水性来降低胆汁酸的细胞毒性。S U LT 催化硫酸化胆汁酸形成是代谢解毒胆汁酸的另一关键途径[21]。SU LT的硫酸根（S03_)与胆汁酸羟基结合可提高胆汁酸的亲水性，从而促进胆汁酸的尿液和粪便排泄[22]。SULT2A1是SU LT家族的成员，介导包括胆汁酸在内的多种内源性分子的磺基结合[21]。研究发现，重度饮酒者肝细胞微粒体中CYP3A4的蛋白表达水平降低，而B D L诱导的胆汁淤积小鼠肝中St/L r2/17 基因和蛋白质表达水平降低[23'24]。在本研究中，乙醇 暴露大鼠肝中CYP3A4和SULT2A1的蛋白表达水平亦降低，表明乙醇可能通过阻碍胆汁酸解毒过程而诱发大鼠胆汁淤积性肝损伤。据报道姜黄素可激活CYP3A4的活性，也可改善胆汁淤积小鼠肝中SULT2A1m RNA的低表达水平[25_26]。黄芩苷可增加LS174T细胞中CYP3A4的活性，并增加雌激素诱导的胆汁淤积大鼠肝内SULT2A1的表达水平U7 28]。本文 结果显示，姜黄素和黄芩苷单独干预不能有效改善乙醇诱导的大鼠肝内CYP3A4和SULT2A1的低表达水平，而联合干预组2种酶蛋白表达水平均明显升高，表 明姜黄素联合黄芩苷可能通过增加胆汁酸解毒酶的表达改善乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤。
综上所述，姜黄素联合黄芩苷可能通过抑制胆汁酸合成，增强肝细胞对胆汁酸的外排和解毒作用改善乙醇诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤，且2种药物的联合干预效果优于单一药物。此外，2种药物可通过协同交互作用靶向改善乙醇暴露大鼠肝BSEP、MRP2和 CYP3A4的蛋白表达而发挥肝保护作用，但
其保护机制还有待于深人研究。
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